ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского ТУ Актуальные

Скачать презентацию ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского ТУ Актуальные

Внепеченочные-Лопаткина.ppt

Количество слайдов: 72

ФУВ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского ТУ «Актуальные вопросы гепатологии» Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов Лопаткина Т. Н. ММА им. И. М. Сеченова

Этиология хронического гепатита

Структура хронических диффузных заболеваний печени в отделении гепатологии клиники им. Е. М. Тареева (2001 г. )

ВИРУСЫ ГЕПАТИТА

Частота внепеченочных проявлений HBV и HCV инфекции • HCV – 40 – 70% • HBV – 25 – 35% по данным литературы HCV (n=229) – 47% HBV (n=203) – 22% по данным клиники им. Е. М. Тареева

Частота внепеченочных поражений при хронической HCV-инфекции 38 -74% (Cacoub P, 1999, Mazzaro C, 2001, Mayo M, 2002) Факторы риска развития внепеченочных поражений • • Женский пол Возраст Длительность инфекции Выраженность фиброза (стадия цирроза печени) • Генетические факторы • Коинфекция другими гепатотропными и лимфотропными вирусами

Основные внепеченочные проявления при хронической HBV и HCV инфекции

Клиника им. Е. М. Тареева

Редко встречающиеся внепеченочные проявления HBV и HCV инфекции • • • миокардит полимиозит фиброзирующий альвеолит синдром Бехчета синдром Чарга-Стросса роговичные язвы Морена синдром Гийена-Барре миастения сахарный диабет множественная миелома аутоиммунная гемолитическая анемия витилиго, узловатая эритема и др.

Частота внепеченочных поражений при HCV-инфекции 38 -74% В исследованиях клиники им. Е. М. Тареева – 47% ХГС без СКГ ХГС с СКГ Т. М. Игнатова, 2000

Иммунная тромбоцитопения, ассоциированная с HCV-инфекцией • Возможный аутоиммунный механизм (выявление антител к тромбоцитам, эффективность кортикостероидов, обострение в результате лечения ИФН-альфа) • Непосредственный эффект репликации HCV в клеткахпредшественниках гемопоэза, мегакариоцитах на продукцию тромбоцитов в костном мозге • Снижение продукции тромбопоэтина пораженной печенью

Вирус гепатита С – основной этиологический фактор смешанной криоглобулинемии (СКГ) • Частота HCV-инфекции при СКГ - до 80 -95% • Частота смешанной криоглобулинемии у больных ХГ- С - от 36 до 55% (в среднем - 44%) - по данным литературы - 43% (n = 203) - по данным клиники им. Е. М. Тареева • Концентрация HCVRNA в криопреципитатах в 100 -1000 раз выше, чем в супернатантах • Участие HCV в образовании иммунных комплексов- Ig. M RF действует как антитело к комплексу антиген HCVIg. G(anti-HCV) • Обнаружение вирусных белков и HCVRNA (in situ гибридизация) в пораженных тканях (кожа, почки).

Частота внепеченочных проявлений HCV-инфекции (база данных Департамента по делам ветеранов США, 1992 -1999) El-Serag H. B. , Hampel H. , Yeh C. , Radenbeck L. Hepatology 2002; 36: 1439 - 45

Основные клинические проявления смешанной криоглобулинемии • • Слабость триада Мельтцера Артралгии Сосудистая пурпура Другие проявления кожного васкулита Поражение мышц Поражение периферической нервной системы Синдром Рейно Поражение почек – мезангиокапиллярный криоглобулинемический гломерулонефрит • Поражение слюнных желез • Легочный васкулит • Поражение сосудов ЖКТ, коронарных сосудов, сосудов головного мозга и др. 100% 75% 80 -100% 25 -60% 25 -50% 25 -30% 15 -17% редко

Частота криоглобулинемического васкулита у больных хроническим гепатитом С • от 3 до 15% - по данным литературы • 12% - по данным клиники им. Е. М. Тареева (n= 207)

Частота внепеченочных проявлений у больных ХГС с криоглобулинемией и без нее

Частота, % Частота изменений некоторых лабораторных показателей у больных ХГС с криоглобулинемией Schmidt W. N. et al. 2000

ИГА и ГИС у больных ХГС с криоглобулинемией P<0, 001 Число баллов по шкале Metavir НД Schmidt W. N. et al. 2000

Патогенез внепеченочных поражений при хронической HBV- и HCV-инфекции Иммунокомплексная патология (васкулиты) Репликация вне печени: в тканях нелимфоидного и лимфоидного происхождения Иммуноклеточная патология в клетках иммунной системы Криоглобулинемический васкулит, УП, ХГН, полиневропатия Патология системы крови Миокардит, миозит, ТИН, синдром Шегрена

Внепеченочная репликация вирусов гепатита в тканях нелимфоидного происхождения • HBV - в половых железах - в почках - в надпочечниках - в поджелудочной железе - в щитовидной железе и др. • HCV - в эндотелии сосудов - в кератиноцитах - в эпителиальных клетках слизистой полости рта - в эпителии слюнных желез

HBV, HCV И ЛИМФОПРОЛИФЕРАЦИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ В-клеточная лимфопролиферация: • моноклональная иммуноглобулинопатия • смешанная криоглобулинемия ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ В-клеточная лимфопролиферация: • множественная миелома • макроглобулинемия Вальденстрема • хроническая лимфолейкоз • неходжкинская лимфома

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ЛИМФОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ HCV-ИНФЕКЦИИ • Длительное течение HCV-инфекции (ХГ-С); коинфекция вирусом Эпштейна-Барр (EBV) и, возможно, другими вирусами • Инфицирование и/или репликация HCV (обнаружение HCV RNA в лимфоцитах периферической крови) • Увеличение количества В-клеточных инфильтратов в костном мозге и/или печени (размером более 200 мкм 2) на поверхности В-лимфоцитов экспрессируется моноклональный Ig. M • Криоглобулинемия II типа • Сухой синдром

Особенности В-клеточной лимфомы при HCV-инфекции с и без СКГ • В-клеточные неходжкинские лимфомы, ассоциированные с HCV –инфекцией и смешанной криоглобулинемией характеризуются низкой степенью злокачественности, локализацией в костном мозге, сочетанием с аутоиммунными синдромами • В-клеточные лимфомы и моноклональные иммуноглобулинопатии при HCV-инфекции в отсутствие СКГ характеризуются более высокой злокачественностью и частой локализацией вне костного мозга

Значение внепеченочных поражений • Могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни, быть причиной позднего распознавания хронического гепатита • Влияют на прогноз и могут быть причиной смерти: генерализованный криоглобулинемический васкулит, ХГН, узелковый полиартериит, В-лимфома, миокардит и др. • Влияют на тактику и эффективность лечения

До назначения и проведении лечения ХЗП-В и ХЗП-С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут: • подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии • впервые появляться или приобрести более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая нейропатия и др. ) • являться показанием для назначения кортикостероидов (миокардит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, легочной гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит и др.

Особенности лечения хронического вирусного гепатита, протекающего с внепеченочными проявлениями Две цели лечения: 1) Элиминация вируса Этиотропная противовирусная терапия 2) Подавление продукции аутоантител, образования иммунных комплексов, уменьшение воспалительной реакции Патогенетическая терапия: глюкокортикостероиды цитостатические препараты, плазмаферезы

ЛЕЧЕНИЕ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ HBV- И HCVИНФЕКЦИИ Противовирусные препараты • Васкулиты: кожный, легочный, кишечника, церебральный • Синдром Рейно • Полинейропатия • Хронический гломерулонефрит • Лимфопролиферативные заболевания Глюкокортикоиды • • Тиреоидит Красный плоский лишай Аутоиммунные цитопении Легочной гранулематоз Синдром Шегрена Тубулоинтерстициальный нефрит Миокардит Полимиозит в сочетании с плазмаферезом • Узелковый полиартериит • Смешанная криоглобулинемия • Криоглобулинемический синдром с тяжелым поражением почек

Больной В. , 50 лет, строитель. 1975 1999 37, 5 АД Пурпура Артралгии/артриты Отеки Синдром Рейно Полиневропатия Гепатомегалия СОЭ, мм/ч О. белок/альбумин Протеинурия г/сут Эритроцитурия Креатинин, мг/дл РФ, нормы Комплемент, гем ед Криокрит, % Диагноз Лечение Г Е М О Т Р А Н С Ф У З И И V 03 39 X 03 39 210/120 18 25 Клиника им. Е. М. Тареева XII 03 I 04 III 04 2005 биопсия почки 160/90 130/80 49 40 8 5. 4/3. 1 4. 8/2. 6 6. 2/3. 4 7. 5/4. 2 0. 85 8. 6 14 1. 65 1. 5 0. 3 густо 7 -10 2 -5 1, 6 1, 4 1. 2 1. 1 1. 2 HCV-RNA+, АСТ/АЛТ - норма 7 5 4 3 0 0 12, 4 25, 6 15 10 отр ГВ, РА ХГН ХГС с системными проявлениями: криоглобулинемический васкулит НПВП ПЗ 20 мг ПЗ 60 мг 20 мг 10 мг дексаметазон ПЗ+ЦФА ПАФ N 10 козаар Интрон А атенолол

Диагноз: Хронический гепатит С (HCV RNA 1 b), низкой степени активности с системным криоглобулинемическим васкулитом с поражением: - кожи (рецидивирующая сосудистая пурпура) - суставов (артралгии, артриты) - почек (ХГН смешанного типа, морфологически МКГН) - периферической нервной системы (полиневропатия сенсорного типа) - синдромом Рейно

Криоглобулинемический МКГН (гемотоксилин и эозин)

Ig. G Иммунофлюоресценция (Ig. G, Ig. M, C 3)

Внепеченочные проявления хронической HBV и HCV-инфекции • • • Поражение кожи (дерматологи) Поражение суставов (ревматологи) Поражение почек (нефрологи) Поражение нервной системы (неврологи) Эндокринные нарушения (эндокринологи) Патология кроветворной системы (гематологи) • Злокачественные опухоли (онкологи) • Поражение глаз (офтальмологи)

Частота внепеченочных поражений у больных ХГ-С с криоглобулинемией (n=64) и без криоглобулинемии (n=62) Л. В. Козловская, Т. М. Игнатова, С. Ю. Милованова, 2004

Частота клинических проявлений криоглобулинемии в зависимости от ее типа • СКГ II типа 61% • СКГ III типа 21 % Необходима длительная персистенция вируса для возникновения специфической иммунной реакции с избыточной продукцией Ig–криобелков (часто – стадия ЦП)

Патогенез криоглобулинемического ГН, ассоциированного с HCV-инфекцией • HCV инфекция • появление клона, продуцирующего Ig. Mk РФ HCV Ig. G Ат В- лимфоциты Ig. Mk РФ Сыворотка HCV-Ig. G Отложение анти-HCV иммунных комплексов МКГН без криоглобулинемии HCV-Ig. G-Ig. Mk преципитация связывание in situ циркулирующих HCV-Ig. G Ат c КГ II типа Ig. Mk Клубочек криоглобулинемический ГН Giuseppe D'Amico & Franco Ferrario

Клинические варианты криоглобулинемического ГН, ассоциированного с HCV-инфекцией • Умеренный мочевой синдром (50 -55%) • Нефротический синдром (20 -25%) • Остронефритический синдром (25%) (с возможностью развития быстропрогрессирующего ГН; примерно у 5% больных осложняется ОПН) • ХПН

Особенностью всех форм поражения почек в рамках СКГ является: гематурия раннее развитие тяжелой АГ (80 -90%) с сердечно-сосудистыми осложнениями

• • • Клинические критерии неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН, ассоциированного с HCV-инфекцией Возраст старше 40 лет Рецидивирующая пурпура Персистирующая виремия HCV Сочетание HCV- с HBV-инфекцией Криокрит > 5% Снижение гемолитической активности комплемента • Тяжелая артериальная гипертензия • Цирроз печени • Креатинин > 1, 5 мг/дл et al. 1995, клиника им. Е. М. Тареева, 2003 в дебюте заболевания A. Tarantino

Морфологические критерии неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН, ассоциированного с HCV-инфекцией Наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов Острый васкулит почечных артерий с полями фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки

Трудности лечения гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита С I. Иммуносупрессивные препараты – кортикостероиды и цитотоксические агенты (циклофосфан) подавляют активность В–лимфоцитарной пролиферации, ингибируют выработку ими компонентов криоглобулинов (Ig. Mk РФ), уменьшают проявление васкулита и гломерулонефрита, НО могут усиливать репликацию вирусов и усугублять поражение печени (фиброз печени) повышают риск бактериальных осложнений,

Трудности лечения гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита С I. Обмен плазмы способствует удалению циркулирующих криоглобулинов, уменьшению вирусной нагрузки НО Не влияет на продукцию криоглобулинов, может вызывать синдром рикошета.

Трудности лечения гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита С I. Противовирусная терапия воздействует на причину гломерулонефрита НО не всегда способствует подавлению иммунного воспаления в почке даже при эрадикации вируса из циркуляции и уменьшении (исчезновении) криоглобулинов может вызывать обострение существующего гломерулонефрита или вызывать ГН de novo

Выбор тактики лечения больных HCVассоциированным криоглобулинемическим МКГН • Попытка применения этиотропной терапии (изолированно или в сочетании с иммуносупрессивной терапией) должна предприниматься во всех случаях криоглобулинемического васкулита • Для принятия решения об изолированном применении ПВТ необходима тщательная оценка активности почечного процесса • Необходимо выявление и оценка активности других клинических проявлений васкулита, а также не обусловленных криоглобулинемией внепеченочных проявлений HCV (аутоиммунных синдромов), которые по степени тяжести могут выходить на первый план и являться противопоказанием к назначению ПВТ.

Значение клинической оценки проявлений криоглобулинемического васкулита для выбора тактики лечения

Тактика HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита низкой степени активности Сосудистая пурпура, артралгии, слабость, сенсорная полиневропатия Низкие дозы кортикостероидов + Пег. ИФН- и Рибавирин Ответившие Пег-ИФН- и Рибавирин 6 -12 мес Наблюдение

Тактика HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита умеренной степени активности

Тактика HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита быстропрогрессирующего течения Быстропрогрессирующий ГН, сенсорно-моторная полиневропатия, генерализованный васкулит ПЗ + ЦФ + ПАФ + ПЗ Неответившие Ответившие Ритуксимаб Низкие дозы ПЗ ± Пег. ИФН + Рибавирин 6 -12 мес (18 -24 мес)

Принципы ведения больных с быстропрогрессирующим HCV-ассоциированным криоглобулинемическим нефритом • Крио- или плазмаферез с удалением 3 л плазмы через день в течение 2 -х недель • Глюкокортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах – 0, 75 -1, 0 г в/в 3 дня подряд с последующим переходом на прием препаратов внутрь в дозе 1, 5 -0, 5 мг/кг в течение 4 -6 мес) • Циклофосфан (2 -3 мг/кг в течение 2 -4 мес, возможно введение в виде «пульсов» по 0, 8 -1, 0 г 1 раз в 3 -4 недели). • При достижении клинического улучшения назначается противовирусная терапия.

Больные с внепеченочными поражениями – одна из самых трудных для лечения категорий больных ХГ-С • Наличие особых механизмов резистентности к противовирусной терапии – репликация HCV вне печени, особенно в лимфоцитах. • Необходимость применения патогенетической иммуносупрессивной терапии • Иммуностимулирующие эффекты ИФН-α (риск обострений внепеченочных поражений) • Ограниченный опыт применения противовирусных препаратов у таких больных

Результаты противовирусной терапии 20 больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом (n=20) • Стандартная монотерапия ИФН-α 11 больных: обострение – 9 без динамики – 2 • Монотерапия высокими дозами ИФН-α 1 больной – положительный эффект, продолжение лечения • Комбинированная ПВТ 8 больных: нестойкие вирусологический ответ и ремиссия – 2 УВО и ремиссия - 3 продолжение лечения - 3 Клиника им. Е. М. Тареева

Основные выводы исследований эффективности противовирусной терапии криоглобулинемического васкулита Эффективность ниже, чем при ХГ-С в целом – более высокая частота рецидивов после отмены лечения Возможны обострения проявлений васкулита. Особенно резистентны к лечению и подвержены обострениям поражение почек, невропатия, язвенно-некротический ангиит Как правило, требуется более длительная (до 18 -24 месяцев) комбинированная терапия, проведение ее повторных курсов.

Результаты исследования эффективности противовирусной терапии (ПВТ) у больных HCV- ассоциированным криоглобулинемическим гломерулонефритом Alric L et al, 2004

Лечение больных криоглобулинемическим васкулитом, у которых современная ПВТ оказалась неэффективна или имеет противопоказания • Новые патогенетические средства - микофенолата мофетил (Селлсепт) - ритуксимаб (МАБТЕРА)

Ритуксимаб (мабтера) - химерные моноклональные антитела мыши/человека, специфически связывающиеся с трансмембранным антигеном CD 20 на поверхности В-лимфоцитов • Механизм действия связан с комплемент- зависимой и антител-зависимой цитотоксичностью, индукцией апоптоза В-лимфоцитов. Вызывает лимфопению, продолжающуюся около 6 -12 месяцев. • Основное применение – в гематологии для лечения CD 20 -положительных В-клеточных злокачественных лимфопролиферативных заболеваний (обобщен опыт лечения более 300000 человек) • Длительность лечения – 4 недели

Лечение РИТУКСИМАБОМ криоглобулинемического васкулита, резистентного к другим видам терапии • 20 больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом Быстрое достижение полной ремиссии васкулита (пурпура, артралгии, полинейропатия) у 80% больных. Сохранение ремиссии прослежено в течение нескольких месяцев. Sansonno D et al, 2003 • 15 больных криоглобулинемическим васкулитом (у 12 -HCV-обусловленным) Быстрое достижение частичной или полной ремиссии (язвенно-некротический ангиит, пурпура, крапивница, полинейропатия, В-клеточная лимфома, в 1 наблюдении – ХГН) у 100% больных. Сохранение ремиссии прослежено в течение 9 -31 мес. Zaja F et al, 2003

Применение РИТУКСИМАБА (МАБТЕРЫ) у больных HCVассоциированным криоглобулинемическим МКГН • 6 больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом. У 5 больных – криоглобулинемический МКГН. • Ритуксимаб применялся в качестве терапии первого ряда • Быстрое достижение ремиссии (в том числе в отношении поражения почек, язвенно-некротического ангиита и невропатии) достигнуто во всех наблюдениях и прослежено на протяжении 18 мес Roccatello D et al, 2004

Возможности противовирусной терапии при других внепеченочных поражениях

Внепеченочные поражения, отвечающие, как правило, отрицательной динамикой на противовирусную терапию Аутоиммунный тиреоидит Красный плоский лишай Миокардит Полимиозит Фиброзирующий альвеолит Ревматоидный артрит Аутоиммунная гемолитическая анемия Витилиго

Внепеченочные проявления и сочетающиеся заболевания при хронической HBV-инфекции • Эндокринные – Аутоиммунный тиреоидит – Сахарный диабет • Нейромышечные и суставные – Полимиозит, миалгии – Артриты, артралгии, РА Синдром Гийена-Барре – Полинейропатия • Экзокринные – Синдром Шегрена – Острый и хронический панкреатит • Почечные • Гематологические – Аутоиммунная гемолитическая анемия • – Парциальная клеточная аплазия – Моноклональная гаммапатия – Острые и хронические лейкозы – Лимфома, лимфосаркома • – Смешанная криоглобулинемия • Кожные – Пурпура типа Шенлейна-Геноха – Папиллярный акродерматит детей – Витилиго, крапивница – Язвенно-некротический васкулит – Гломерулонефрит – Интерстициальный нефрит Легочные – Фиброзирующий альвеолит – Легочный гранулематоз – Легочный васкулит, плеврит Аутоиммунные и др. – Узелковый полиартериит – Антифосфолипидный синдром – Синдром Рейно, болезнь Такаясу – Миокардит, перикардит

Клинические проявления в дебюте хронического гепатита В (данные клиники им. Е. М. Тареева) Печеночные и внепеченочные 23% Внепеченочные 22% Печеночные 55%

Основные внепеченочные проявления хронической HBV инфекции

Редко встречающиеся внепеченочные проявления HBV инфекции • • • миокардит полимиозит фиброзирующий альвеолит синдром Чарга-Стросса синдром Гийена-Барре лимфопролиферативные заболевания множественная миелома аутоиммунная гемолитическая анемия узловатая эритема и др.

Узелковый полиартериит – системный некротизирующий васкулит – заболевание артерий среднего и мелкого калибра с образованием аневризм и вторичным поражением различных органов и систем. Этиология : HBV - 7%-87% HCV – 5 -12% коинфекция HBV и HCV – 5 -10% другие вирусы (цитомегаловирус, парвовирус 19, Т-лимфотропный вирус 1, ВИЧ, ? ? ) лекарства

HBV-основной этиологический фактор узелкового полиартериита • УП наблюдается у 0, 5 -2% инфицированных HBV • HBV-инфекция выявляется у 7 -87% (в среднем более 50%) больных УП. • Болезнь всегда развивается остро или подостро, наиболее часто в первые 6 месяцев инфицирования HBV (безжелтушные формы ОВГ) • Характеризуется прогрессирующим течением и тяжелым прогнозом

Основные клинические проявления УП

I II IV V VI 38, 0ºС Лихорадка Потеря массы тела 95 кг Холецистэктомия Больной К. , 27 лет, менеджер Клиника им. Е. М. Тареева VIII IX 90 кг 80 кг Боли в икроножных мышцах Боли в эпигастрии Онемение пальцев кисти АД мм рт. ст. 150/100 170/110 190/130 Отеки Одышка СОЭ мм/ч Креатинин АЛТ 25 мг/дл 55 10 117 мкмоль/л 3, 4 14 N 7 N 4 N 1, 5 N N HBs Ag + Диагноз Лечение 4, 2 N 3, 5 N HBV-ДНК + 10*8 5, 3 N 15 6, 1 N 7, 2 N 10*6 Узелковый полиартериит Преднизолон, ПАФ N 14, Циклофосфан Норваск, Атенолол, Кардикет, Фуросемид, Верошпирон

Принципы лечения HBV-ассоциированных узелкового полиартериита, генерализованного васкулита с поражением почек • Комбинированное применение иммуносупрессивной терапии (высокие дозы кортикостероидов), плазмаферезов и противовирусной терапии • Предпочтение отдается энтекавиру, не оказывающему иммуностимулирующего действия на иммунокомпетентные клетки • По возможности быстрое снижение дозы кортикостероидов (до полной отмены), что способствует большей эффективности противовирусной терапии в условиях «иммунного рикошета» • Ранняя диагностика васкулита – основное условие эффективности терапии.

Результаты противовирусной терапии у 21 больного ХГВ и узелковым полиартериитом в клинике им. Е. М. Тареева 12 больных – ИНФ-альфа 3 больных ИФН-альфа ламивудин 6 больных – ламивудин на фоне сниженных доз (у 16) или отмены (у 4) иммуносупрессантов Вирусологический ответ и стойкое клиническое улучшение у 13 больных

Внепеченочные поражения, определяющие прогноз заболевания 1. Генерализованный васкулит 2. Гломерулонефрит (криоглобулинемический мезангиокапиллярный или другие формы) 3. Узелковый полиартериит 4. Миокардит и др.