ФУНКЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ Кишечная микробиота осуществляет многочисленные метаболические функции, которые не закодированы в человеческом геноме, но которые необходимы человеку для его здоровья
ФУНКЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ Ø Морфокинетическое действие (рост, развитие и апоптоз энтероцитов, ангиогенез) Ø Регуляция газового состава кишечника и других полостей организма Ø Участие в водно-солевом обмене Ø Участие в формировании иммунологической толерантности к пищевым и микробным антигенам Ø Участие в метаболизме белков, жиров и углеводов (ежегодно метаболизируют 50 -100 кг эндогенно образующихся субстратов) Ø Участие в обеспечении энтероцитов энергией Ø Участие в кишечной-печеночной рециркуляции различных макромолекул Ø Продукция широкого спектра биологически активных соединений Ø Участие в колонизационной резистентности кишечника Ø Модуляция функций цитохромов р450 в печени и продукция р450 -схожих цитохромов Ø Детоксикация экзогенных и эндогенных токсических соединений (токсины, соли тяжелых металлов, хлорсодержащие соединения, нитраты, др. ) Ø Мутагенная / антимутагенная активность Ø Иммуногенная функция Ø Регуляция поведенческих реакций (аппетита, сна, настроения, циркадных ритмов) Ø Хранилище генетического материала Ø Регуляция репликации и фенотипической экспрессии генов прокариотических и эукариотических клеток Ø Участие в этиопатогенезе заболеваний
ФУНКЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ Организм хозяина и микробиота кишечника, метаболизируя пищу и ксенобиотики, продуцируют ряд низкомолекулярных соединений, играющих важную роль во взаимодействии микробиота-хозяин АМП—антимикробные пептиды, ЛПС—липополисахариды, ПГН — пептидогликаны, ПСА — полисахарид А, ЖККЦ — короткоцепочечные жирные кислоты, ТМА — триметиламиноксид
ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОТЫ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА Вредное действие Диарея Запоры Инфекции Продукция потенциальных канцерогенов Продукция H 2 S Гнилостные процессы 102 Pseudomonas aeruginosa, сем. Vibrionaceae, рр. Staphylococcus, Clostridium, Veillonella Полезное действие Подавление роста экзогенных бактерий 106 Сем. Enterobacteriaceae Escherichia coli 108 Сульфатредукторы Род Lactobacillus Род Methanogenium Род Eubacterium Стимуляция иммунной системы Антиканцерогенное действие Снижение уровня холестерина в крови Снижение продукции газа Участие в процессах пищеварения Участие в метаболизме Синтез витаминов Род Bifidobacterium Род Bacteroides 1011 КОЕ/г Двойственность кишечной микробиоты: как положительное, так и отрицательное влияние на организм
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ Метаболит Короткоцепочечные жирные кислоты: ацетат, пропионат, бутират, изобутират, 2 -метилпропионат, валериановая кислота, изовалериановая кислотагексаноат Микроорганизмпродуцент Clostridium (группы IV и XIV), Eubacterium, Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus Продукты Faecalibacterium метаболизма холина: prausnitzii, метиламин, Bifidobacterium spp. диметиламин, триметиламин-N-оксид, диметилглицин, бетаин Биологическая функция - снижение р. Н в кишечнике; - ингибирование развития патогенных микроорганизмов; - участие в водно-солевом обмене; - участие в синтезе холестерола; - обеспечение энергией энтероцитов; Нарушения: ожирение, инсулинорезистентность, диабет 2 типа, рак кишечника -участие в метаболизме липидов; -поддержание уровня глюкозы в крови; Нарушения: стеатогепатоз, ожирение, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ Метаболит Микроорганиз м-продуцент Биологическая функция Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterobacter, Bacteroides, Clostridium - абсорбция поступающих с пищей жиров и жирорастворимых витаминов; - усилинение абсорбции липидов; - поддержание барьерной функции кишечника; - поддержание энергетического гомеостаза, уровня триглицеридов, холестерола, глюкозы в крови Производные Clostridium индола: индолацетат, sporogenes, N-ацетилтриптофан, Escherichia coli индолацетилглицин, индол, индоксил сульфат, индол-3 пропионат, мелатонин-6 сульфат, серотонин, 5 гидроксииндол -защита ЖКТ от язвенных поражений; -модуляция экспрессии генов провоспалительных цитокинов; -индукция экспрессии генов противовоспалительных цитокинов; -усиление защитной барьерной функции энтероцитов; Нарушения: патологии желудочнокишечного тракта, неврологические нарушения Желчные кислоты: холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая, литохолевая, таурохолевая, гликохолевая, урсодезоксихолевая, гликодезоксихолевая
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ Метаболит Микроорганиз м-продуцент Биологическая функция Производные фенола и бензола: бензойная, гиппуровая, 2 гидроксигиппуровая, 3 гидроксибензойная кислоты, 4 метилфенол, тирозин, фенилаланин, 4 крезол, 4 гидроксифенил ацетат Clostridium difficile, Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillus, Bifidobacterium, Subdoligranulum - детоксикация ксенобиотиков, - утилизация полифенолов; - индикаторы дисбиоза – нарушения качественного и количественного состава кишечной микробиоты Биомаркеры (в моче) заболеваний: гиппуровая кислота - гипертония, ожирение; 4 -гидроксифенилацетат, 4 -крезол, фенилацетат – колоректальный рак; 4 -крезил сульфат – детский аутизм Витамины: К, В 12, биотин, фолиевая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин Lactobacillus, Bifidobacterium -эндогенный источник витаминов; -стимуляция иммунной системы; -регуляция пролиферации клеток (эпигенетическое действие)
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ Метаболит Микроорганиз м-продуцент Биологическая функция Полиамины: путресцин, кадаверин, спермидин Campylobacter jejuni, Clostridium saccharolyticum, Escherichia coli - оказывает генотоксический эффект на организм хозяина; - противовоспалительное и противоопухолевое действие. Биомаркеры заболеваний: злокачественные опухоли Липиды: конъюгированные жирные кислоты, липополисахариды, пептидогликан, ацилглицерол, сфингомиелин, холестерол, фосфатидилхолин, фосфоэтаноламин, триглицериды Lactobacillus, Bifidobacterium, Roseburia, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Clostridium -влияет на избирательную проницаемость кишечника; -участвует в поддержании гомеостаза глюкозы; -липополисахариды – индукторы хронических системных воспалительных процессов; -конъюгированные жирные кислоты ослабляют гиперинсуленемию, стимулируют иммунную систему, -холестерол используется для синтеза стероидных гормонов и продукции жирных кислот
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ Метаболит Микроорганизмпродуцент Биологическая функция Другие метаболиты: молочная кислота, метанол, этанол, сукцинат, лизин, глюкоза, мочевина, креатинин, ɑкетоизовалериановая кислота Bacteroides, Pseudobutyrivibrio, Ruminococcus, Faecalibacterium, Subdoligranulum, Bifidobacterium, Atopobium, Lactobacillus - прямое или опосредованное участие в утилизации компонентов пищи Оксид азота (NO) Lactobacillus -регуляция моторной активности кишечника; -антиапоптотический эффект; -регуляция тонуса сосудов; -антиоксидантное действие
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В ПИЩЕВАРЕНИИ И ОБМЕНЕ ВЕЩЕСТВ обычные мыши гнотобионты содержание подкожного жира на 45% ниже Трансплантация кала от мышей с недостаточным весом и ожирением Увеличение массы тела и содержания подкожного жира более существенное при трансплантации кала от мышей с ожирением
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В ПИЩЕВАРЕНИИ И ОБМЕНЕ ВЕЩЕСТВ Введение стандартного набора кишечных бактерий Молочные жиры гнотобионты Калорийность идентичная Диета с высоким (38 %) содержанием жиров Свиной жир Диета с низким (5 %) содержанием жиров Растительные жиры • Высокожировые диеты снижают биоразнообразие микробиоты; • Изменение структуры микробиоты зависит от типа потребляемых жиров; • Диета, богатая молочными жирами, приводит к увеличению содержания Bilophila wadsworthia
Здоровый кишечник Мышь дикого типа Организм хозяина (печень, продукция желчи) H 2 S насыщенные молочные жиры рост Bilophila wadsworthis таурохолевая кислота у 25 -30 % через 6 мес Воспаленный кишечник Не синтезирует IL-10
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИПИДОВ • У гнотобионтов ТМАО не образуется и атеросклероз не развивается даже при наличии генетической предрасположенности к этому заболеванию и диете с высоким содержанием фосфолипидов (фосфатидилхолина); • У нормальных животных, кишечная микробиота которых угнетена антибиотикотерапией, наблюдется аналогичная картина
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИПИДОВ Дефицит холина и бетаина вызывает накопление липидов в печени, сердце и стенках кровеносных сосудов – употреблять в пищу животные жиры необходимо Пирокатеховая кислота, продуцируемая микробиотой, хорошо всасывается и стимулирует обратный транспорт холестерола макрофагами (доставляют холестерол в печень, где он переходит в желчь и выводится с калом), препятствуя развитию атеросклероза
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В ФОРМИРОВАНИИ АППЕТИТА И ПИЩЕВЫХ ПРИВЫЫЧЕК Допамин чувство удовольствия и бодрствования Серотонин спокойствие, сонливость Индол Гематоэнцефалический барьер структурно схож с мелатонином, помогает регулировать циклы сон-бодрствование Триптофан, тирозин Серотонин Индол пептид YY Регулирует содержание в плазме крови пептида, который сокращает потребление пищи и увеличивает интервал между ее приемами
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В МЕТАБОЛИЗМЕ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ Ежедневно с мочой из организма человека экскретируется 50 -100 мг летучих фенолов преимущественно в форме 4 -крезола, фенола, в меньшей степени – 4 -этилфенола Основные продуценты фенола из тирозина – Clostridium, Bifidobacterium, Bacteroides fragilis, Escherichia coli 4 -крезол Биомаркер патологических процессов: ü резкое снижение веса – изменение соотношения групп Firmicutes / Bacteroidetes; ü воспалительные заболевания кишечника (колит) – уменьшение микробного разнообразие, снижение количества представителей родов Lactobacillus и Bacteroides
СУБСТРАТЫ, МЕТАБОЛИЗИРУЕМЫЕ МИКРОБИОТОЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА ЧЕЛОВЕКА Субстраты Количество, г/сут Пищевые волокна 27 -85 Растительные крахмалы 8 -40 Целлюлоза, гемицеллюлоза 8 -18 Перевариваемые сахара и алкоголи 2 -10 Хитины, аминосахара 1 -2 Олиго- и полисахариды (галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды, соевые олигосахариды, инулин, пектины, βглюканы, др. ) 8 -15 Азотсодержащие соединения 7 -20 Пищевые белки 3 -12 Ферменты слюны, пищеварительных соков 4 -6 Мочевина, нитраты и ксенобиотики 7 -10 Липиды Другие субстраты Мукополисахариды 3, 5 25 -30 2 -3
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В МЕТАБОЛИЗМЕ СЛОЖНЫХ УГЛЕВОДОВ (ПИЩЕВЫХ ВОЛОКОН) Clostridium, Eubacterium, Roseburia, Bifidobacterium, Lactobacillus КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ БУТИРАТ ü обеспечение энтероцитов энергией; регуляция пролиферации и дифференцировки кишечного эпителия; ü поддержание ионного обмена; ü поддержание гомеостаза энергии (стимуляция продукции лептинов адипоцитами, индукция секреции глюкогон подобного пептида GLP-1); ü регуляция миграции и активности нейтрофилов; ü ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов ü антибактериальное действие; ü блокирование адгезии патогенов к АЦЕТАТ, эпителию; ПРОПИОНАТ ü субстрат глюконеогенеза; ü субстрат липогенеза ü Регуляция гистон диацетилазы (HDAC) – стимулятора симпатической нервной системы; ü Стимуляции моторики кишечника; ü Индукция высвобождения серотонина
МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
УЧАСТИЕ МИКРОБИОТЫ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ üЖелчные кислоты образуются в печени из холестерола, секретируются с желчью; üОблегчают расщепление жиров и абсорбцию жирорастворимых витаминов ü 90 -95% желчных кислот повторно абсорбируется в кишечнике и возвращается в печень, 5 -10 % - подвергается трансформации (деградации) кишечной микробиотой üТрансформация желчных кислот осуществляется анаэробными бактериями родов Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Escherichia Фермент: гидролаза желчных кислот Механизм: деконъюгация первичных желчных кислот (конъюгаты таурина и глицина) и 7ɑβгидроксилирование Продукт: вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая, аллохолевая, урсодезоксихолевая) Биологическая роль метаболитов желчных кислот üЛиганды рецепторов стероидных гормонов; üАктивация фарнезол-Х-рецепторов (FXR) – регуляция синтеза и транспорта желчных кислот, метаболизме липидов и углеводов, местного иммунитета кишечника üБиомаркеры патологических процессов, в частности, колоректального рака
Скачать презентацию ФУНКЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ Кишечная микробиота осуществляет многочисленные метаболические
Lecture 6 Сидоренко.pptx