Fragment-guided design of subnanomolar β-lactamase inhibitors active in vivo Авторы: Oliv Eidama, Chiara Romagnolib, Guillaume Dalmassoc, Sarah Bareliera, Emilia Casellib, Richard Bonnetc, Brian K. Shoicheta and Fabio Prati
Схема действия серии ингибиторов 1. 2. Пенициллины Цефалоспорины
Предварительные этапы модификации 1. Аналоги уже известных антибиотиков Проявили хорошее сродство к ферменту, однако, “in vivo” малоактивны 2. Изостерическая замена карбоксиамидной группировки на сульфоамидную Для полученных аналогов уменьшение сродства в 10 -100 раз относительно карбоксиамидных. Наименьшее значение константы связывания для соединения представленного на слайде (25 нм)
Fragment-Guided Design Для «кармана» в ферменте, который занимала группа 1 методом Fragment-Guided Design были предложены следующие структуры Группа 1
Fragment-Guided Design Структура Ki
Активность и структура первых производных Ki
Дальнейшая оптимизация Ki
Микробиологические исследования Сами по себе антибиотики, которые также являются ингибиторами бета-лактамазы, показывают высокие значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), но в сочетании с ингибиторами значение МИК ниже эмпирического уровня резистентности (2 мкг/мл). Для ингибиторов 3 и 5 в для 75% бактерий , для ингибиторов 7 и 8 для 50%, для ингибиторов 4 и 6
Исследования “in vivo” проводились на мышах. Мышей инфицировали штаммом кишечной палочки , производящим Amp. C и обладающим высокой устойчивостью к цефотаксиму ( MIC : 32 мкг / мл). Мышей обрабатывали цефотаксимом , цефотаксимом в сочетании с соединением 5 , стерильным изотоническом солевом растворе , и с имипенемом в качестве основного лечения системных инфекций путем цефалоспорин устойчивых энтеробактерий (рис. 4) ; 20 мышей использовали в каждом опыте Животные стали серьезно больными через 5 ч после заражения и все необработанные животные (стерильный изотонический солевой раствор ) умерли в течение 12 -24 ч. При использовании клинической дозы (50 мг / кг) имипенема - 90 % выживаемости через 120 ч. Только 15% мышей , получавших только цефотаксим, остались живыми через 120 ч после заражения. Смесь цефотаксима и 5 ингибитора спасла 65% животных на 120 -х постинфекционной временной точке.
Скачать презентацию Fragment-guided design of subnanomolar β-lactamase inhibitors active in
Статья на коллоквиум.pptx