Форум им Р Коха и И И Мечникова

Форум им. Р. Коха и И. И. Мечникова Берлин 18 мая 2015 Кастрационно-резистентный РПЖ – современные подходы к терапии профессор доктор Й. Ройгас Клиника урологии Вивантес ам Урбан и во Фридрихсхайне Берлин

Урологические онкологические заболевания[%] Простата Урологические НО 35, 6 % (Quelle RKI 2013)

Смертность – РПЖ Простата (Quelle RKI 2013)

РПЖ – метастазирование Локализация метастазирования 1 5– 10% лимф узлы ~20% костные ± висцеральные <5% висцеральные Костные метастазы – влияние на качество жизни: • 80% боли в костях2 • ~10% патологические переломы2 • 5 -15% компрессия спинного мозга / ~70 % кости лимф узлы сдавление нервов 2, 3 • 4 -12% хирургические вмешательства 4, 5 10. 2 -кратное увеличение риска смерти, если заболевание ассоциировано с костными событиями) 1. EA interviews and analysis; 2. Goh et al. Curr Onc 2007; 14: 9 -12; 3. Droz et al. Ann Onc 2002; 13: 89 -94; 4. Saad et al. Eur Urol. 2006; 49: 429; 5. Cereceda et al. Clin Pros Can 2003; 2: 34 -40

Пример пациента

м. ПСА КРРПЖ (EAU Guidelines 2012)

Кр. РПЖ – варианты терапии? абиратерон альфарадин ДОЦЕТАКСЕЛ? альфарадин кабазитаксел энзулатамид

Кр. РПЖ Одобрены на настоящий момент: l l кабазитаксел после ХТ первой линии абиратерон после ХТ l абиратерон перед ХТ энзалутамид после ХТ альфарадин при костных метастазах l энзалутамид перед ХТ (обсуждается) l l

Рекомендации EAU 2014 – определение CRPC

Пять новых субстанций с лучшей ОВ, подтвержденной в ходе клин. испытаний EU approvals Abiraterone acetatea (Post-chemo-301) 2005 2006 Docetaxel US approvals Sipuleucel-T Radium-223 Cabazitaxel Docetaxel 2004 Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) 2007 2008 2009 2010 2011 Sipuleucel-T Cabazitaxel Abiraterone acetate (Post-chemo-301) 2012 2013 2014 2015 Enzalutamide (Chemo-naive) Radium-223 Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo)

Кабазитаксел OS: 12, 7 vs. 15, 1 Mo. (de Bono et al. , Lancet, 2010)

Абиратерон-ацетат • Средний период наблюдения 49. 2 мес • Эффект от лечения абиратероном более выражен для 44% пациентов на преднизолоне, которые затем получали абиратерон (HR = 0. 74) Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

Энзалутамид

Радий-223 100 HR = 0, 695; 95% CI, 0, 581 -0, 832 P = 0, 00007 90 80 % пациентов 70 60 50 Радий-223, N = 614 Медианна ОВ: 14, 9 мес 40 30 20 Плацебо, N = 307 Медианна ОВ: 11, 3 мес 10 0 Monate 0 Radium-223 614 Placebo 307 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 578 288 504 228 369 157 274 103 178 67 105 39 60 24 41 14 18 7 7 4 1 2 0 1 0 0 Parker C, et al. ASCO 2012 LBA 4512.

Рекомендации S 3 по ПСА (S-3 Leitlinie PCA, Vs. 3. 1, 2. Aktualisierung 2014)

КРРПЖ Проблема предикативных маркеров?

Изменение модуляции андрогенных рецепторов, AR-V 7, и устойчивость к энзалутамиду и абиратерону • экспрессия AR-V 7 повышается (ок. 20 раз) при КРРПЖ • Варианты модуляции постоянно активных андрогенных рецепторов могут представлять собой потенциальный механизм устойчивости к этим трем веществам – определение AR-V 7 в циркулирующих клетках опухоли (CTCs) пациента с м. КРРПЖ могут говорить об устойчивости к энзалутамиду и абиратерону • Почему эти данные важны? – Разработка новых стратегий лечения – Разработка предикативных биомаркеров Antonarakis et al. , J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

Обобщение результатов Энзалутамид • AR-V 7+ 12/31: • AR-V 7 - 19/31: PSA 50% отклик 0/12 PSA 50% отклик 10/19 (52%) Абиратерон • AR-V 7+ 6/31: • AR-V 7 - 25/31: PSA 50% отклик 0/6 PSA 50% отклик 17/25 (68%) Antonarakis et al. , J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

Выживаемость без прогрессирования Энзалутамид Число пациентов PFS у AR-V 7 положительных vs ARV 7 негативных пациентах Энзалутамид Абиратерон 31 31 медиана 2. 1 vs 6. 1 мес, P<0. 001 медиана 2. 3 мес vs не достигнута, P<0. 001 Абиратерон Antonarakis et al. , J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

Кр. РПЖ Проблема мониторинга терапии?

Программный документ Метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы Стандарт структурированного мониторинга лечения

После 3 месяцев: контроль отклика на терапию по лабораторным параметрам И визуализации (modif. nach Miller et al. Urologe 2014; 53: 710 -4)

Другие проблемы при КРРПЖ l Более пожилые пациенты (демографические изменения) l Пациенты как в хорошем, так и в плохом состоянии l Отсутствие стандартизованной гериатрической оценки пациентов l Много новых веществ для применения в клиниках l Когда какую терапию назначить? химиотерапия (DOC, CABA) vs. гормонотерапия (AA/P, ENZA) l Какая последовательность схем?

Когда какую терапию назначить? Следующие критерии, которые используются для назначения химиотерапии первой линии, могут применяться и для второй линии: ●Висцеральные метастазы, высокая опухолевая нагрузка 1 ●Болевая симптоматика 2 ●Низкодифференцированная карцинома (изначально высокий индекс Глиссона)3 ●Быстрое прогрессирование: например, короткое время удвоения ПСА 4 1. Oudard, S. , et al. , Ann Oncol 2012; 23(Suppl 9): Abstr. 933 P/ESMO 2012 Poster 933 P. 2. Interdisziplinäre S 3 Leitlinie Prostatakarzinom 2014; www. awmf. org. 3. van Soest, R. , et al. , Eur Urol 2014; 66: 330– 336.

Пациент H. K. , 80 лет с НД м. ПСА Пациент H. K. , 1930 г. р. : ● 10/2008 m. PCA, тогда пациенту было 78 лет ●Госпитализация по поводу болей в спине ●ПСА: 68 нг/мл ●GKZS: костное метастазирование ●тогда c. T 3 N 1 M 1 b, Глиссон 4+4 в 5/6 пункционной биопсии ●Диагноз подтвержден повторной биопсией, КТ и GKSZ ●клиника: симптоматическое метастазирование в кости ●Общее состояние по Карнофски > 80

Пациент H. K. , 80 лет с НД м. ПСА Терапия первой линии начиная с 11/2008: ●МАБ (LH-RH и p. AA) ●Облучение в области ТГП 12 и ТПП 2 ●Остеопротекция бисфосфонатом ●Надир ПСА 2, 8 нг/мл (09/2009) ●Начиная с 07/2010 рост PSA: 7, 3 нг/мл с MAБ, без клинических симптомов ● 10/2010: ПСА 23 нг/мл с MAB Протекание при MAB: ● боли в спине 01/2011 ●визуализация: - M 1 -ТПП 1 с патол. переломом (стабильность НЕ страдает) - M 1 -ТПП 4 с сужением спинальных каналов ●ПСА от 01/2011: 76 нг/мл

Пациент H. K. , 80 лет с НД м. ПСА

Пациент H. K. , 80 лет с НД м. ПСА 01/2011 CRPC, потом доцетаксел: CRPC доцетаксел ●Хорошая переносимость ●после 8 курса доцетаксела PSA 6, 2 нг/мл (11/2011) ●После 12 -го курса доцетаксела перерыв в лечении ●PSA 8, 3 нг/мл (03/2012) 05/2012: ●визуализация: PD M 1 oss mit Weichteiltumor ● паллиативное облучение BWK 8 – BWK 10 Начиная с 10/2012: ●кабазитаксел, 8 курсов, потом PD кабазитаксел ●затем AA/P, плохая переносимость AA/P ●затем ENZA, хорошая переносимость, лечение еще продолжается(!) ENZA

Пациент H. K. , 80 лет с НД ПСА ВБП с доцетакселом: ● 10 мес ВБП с кабазитакселом: ● 8 мес ВБП с абиратероном: ● 4 мес ВБП с энзалутамидом: ●ок. 9 мес

Заключение l Системная терапия Кр. РПЖ полностью изменилась как для урологов, так и онкологов l В клиниках появились новые субстанции (актуальны CABA, AA/P, ENZA, Radium-223). l Пациенты сегодня часто получают различные виды последовательной терапии. l Остается много открытых вопросов по выбору терапии, предикативным факторам, последовательности и устойчивости!