Фолатзависимые пороки развития Профессор Меншутина Мария Алексеевна

Фолатзависимые пороки развития Профессор Меншутина Мария Алексеевна

ЭРИТРОПОЭЗ ИЛ-3 ИЛ-11 Эритропоэтин Фактор стволовых клеток СТИМУЛЯЦИЯ полихромный нормобласт пронормобласт базофильный нормобласт ретикулоцит оксифильный нормобласт УГНЕТЕНИЕ ИЛ-1 ИЛ-8 ФНО ИФ- , , γ эритроцит

ПАТОГЕНЕЗ В 12 - И ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ дефицит витамина В 12 нарушение образования и использования тетрагидрофолиевой кислоты нарушение синтеза ДНК в ядрах эритробластов десинхронизация между созреванием ядра и цитоплазмы преждевременная гибель эритроцитов в системе циркуляции увеличенная гибель эритроцитов в костном мозге мегалобластическое кроветворение Гиперхромная, макроцитарная анемия (мегалобластная)

Фолиевая кислота § Общее содержание фолиевой кислоты в организме человека – 12 -15 мг § Содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови – 3 -25 нг/мл § Суточная потребность в фолиевой кислоте • Мужчины – 0, 20 мг • Женщины – 0, 18 мг • При беременности и лактации – 0, 400, 60 мг Если в печени есть депо витамина В 12, запасов которого хватает на 3 -5 лет, то запасов фолиевой кислоты в организме нет и сразу, когда появляется ее дефицит, он характеризуется клиническими признаками

Причины дефицита фолиевой кислоты • Беременность • Алкоголизм • Прием противосудорожных препаратов • • • (дифенина, допакин, фенобарбитала) Недоношенные новорожденные Вскармливание козьим молоком Нарушение всасывания при резекции части тонкой кишки, тропической спру, целиакии Хронический гемолиз Редко наследственное нарушение транспорта фолиевой кислоты через кишечную стенку

Бледно-желтушные кожные покровы

Иктеричность склер

В 12 – и фолиеводефицитная анемия Мегалобластический тип кроветворения

В 12– и фолиеводефицитная анемия

Нарушение усвоения пищевого витамина В 12 ВФ КЛЕТКА ЖЕЛУДОК ТК II КРОВЬ В 12 -ВФ В 12+ТКII ЭНТЕРОЦИТ ПОДВЗДОШНАЯ КИШКА В 12 + ТКII В 12 -ВФ ВФ V. PORTAE ПЕЧЕНЬ (депонирование) ТКII-В 12 ВФ – внутренний фактор париетальные клетки ТК – транскобаломин II рецептор к комплексу В 12 -ВФ

Витамин В 12 • Содержание витамина В 12 в организме составляет 2 -5 мг • За сутки всасывается 6 – 9 мкг • Содержание витамина В 12 в сыворотке крови – 200 – 1000 пг/мл

Причины В 12 дефицитной анемии • Отсутствие секреции внутреннего фактора париетальными клетками желудка • Поражение тонкой кишки • Конкурентное поглощение большого количества витамина В 12 в кишечнике • Алиментарная недостаточность витамина В 12

Изменения в эритроцитах при В 12– и фолиеводефицитной анемиях Кольца Кабо Тельца Жолли

Гиперсегментация ядер нейтрофилов при В 12 - фолиеводефицитных анемиях

Клиническое отличие • Анемии по целому ряду позиций похожи • Но при В 12 - дефицитной анемии может иметь место токсическое повреждение периферических нервов (поражение токсичным метилмалоновым альдегидом, вначале страдает тактильная и болевая чувствительность, затем – вибрационная и глубокая – фуникулярный миелоз)

Социальные аспекты и эпидемиология • Ежегодно в России появляется на свет около 1, 5 млн детей • Ежегодная частота выявления ДНТ – 0, 45% • Актуальны профилактические мероприятия

Развитие невральной трубки Развитие

Дефекты развития нервной трубки

Определение • Spina Bifida - порок развития позвоночника (спинальный дизрафизм или рахишиз) часто сочетающийся с грыжей оболочек (менингоцеле или менингомиелоцеле), выбухающих через дефект кости • Также часто сочетается с дисплазией спинного мозга, когда нервная трубка формируется не из собственно нервной пластинки спинной мозг остается в примитивной форме (миелошизис)

Нервная трубка • Нервная система развивается из нейроэктодермы • Специальное вещество - фактор роста - определяет появление нервной пластинки и формирование нервной трубки, нервного гребня и нервных складок • Нейрорегуляция начинается в течение 3 -ей недели беременности и продолжается до конца 4 -ой недели

Нервная трубка • Нервные складки - формирование головного мозга • Нервный гребень - периферическая и автономная НС • Нервная трубка имеет 2 отверстия – нейропоры: ростральная на краниальном конце трубки, каудальная в каудальном отделе • Нейропоры закрываются: на 25 -й день беременности с краниального конца и на 27 -ой – с каудального

Нервная трубка • Инвагинация нервной пластинки • Образование нервного желобка • Образование нервной трубки • Формирование головного и спинного мозга

Роль фолиевой кислоты и витамина В 12 • Фолиевая кислота отвечает за нормальный синтез ДНК в клетке, готовящейся к делению • Фолиевая кислота, как ко-фермент, участвует в построении пуринов и пиримидинов, то есть участвует в формировании ЦНС • В процессе деления клеток ФК участвует в виде тетрагидрофолата

Фолиевая кислота • Фолиевая кислота (птероулполиглютамат) - является компонентом для соединений, имеющих общую структуру и определенные свойства • Состоит из трех, связанных между собой компонентов со своей витаминной активностью – Птеридин – Парааминобензойная кислота (РАВА) – Глутаминовая кислота

Фолиевая кислота • Птеридин связывается с PABA формируя птероическую кислоту (у млекопитающих отсутствует фермент для связи птеридина к PABA) • Глутаминовая кислота связывается с РАВА пептидной связью в птероилглютаматной форме или птероилмоноглютаминовой кислотой • В организме имеется несколько остатков глутаминовой кислоты, которая находится в виде птероилглютамата (птероилполиглютамата)

Фолиевая кислота • Фолиевая кислота (полиглютаматы )в продуктах питания гидролизованы в моноглютаматные формы • Гидролиз осуществляется ферментом гамма глутамилкарбоксипептидазой (конъюгазой) • Конъюгаза является Zn-зависимым ферментом и дефицит Zn может ухудшать поглощения фолата

Фолиевая кислота • Хроническое потребление алкоголя может снизить активность конъюгазы, что приведет к нарушению поглощения фолата • Ингибиторы конъюгазы в пищевых продуктах, такие как бобовые, чечевица, капуста, апельсины уменьшают переваривание фолиевой кислоты

Фолиевая кислота • Фолатсвязывающие протеины (ФСП) в клетках кишечного эпителия проникают внутрь клеток слизистой оболочки • В клетках кишечника, фолиевая кислота редуцируется до тетрагидрофолата виде (ТГФ) • В этом процессе четыре дополнительные водорода добавляются в позиции 5, 6, 7 и 8

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции – ДНТ • ДНТ НА УРОВНЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА НОРМАЛЬНЫЙ ЧЕРЕП ПЛОДА

Ранние этапы формирования нервной трубки Слои Невральное место Ectoderm Mesoderm (содержащий нотокoрд) Endoderm Невральный желобок Невральная трубка

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции – ДНТ Акрания Паракраниальное образование

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции – ДНТ Признак «лимона» «Клеверный» череп

УЗИ диагностика

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции - ДНТ • Большинство из этих аномалий являются результатом нарушения закрытия концов нервной трубки ДНТ НА УРОВНЕ СПИННОГО МОЗГА • Это нарушение закрытия каудальной нейропоры, хотя они встречаются и на других уровнях нервной трубки, что впоследствии отражается на спинном мозге

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции - ДНТ • Аномалии, затрагивающие вертебральные дуги, носят название РАСЩЕПЛЕНИЕ ПОЗВОНОЧНИКА (SPINA BIFIDA) - неполное слияние половинок вертебральных дуг и, в наиболее тяжелых случаях, неполное слияние половинок нервных дуг

Врожденные нарушения процесса нейрорегуляции • Степени нарушений по возрастанию тяжести – I – Позвоночный дермальный синус – II - Скрытое незаращение дужки позвонка – III – Пузырное незаращение дужки – IV – Расщепление позвоночника в сочетании с миелоскизисом

Причины ДНТ • ДНТ – имеет мультифакторное происхождение – Генетическая предрасположенность – Авитаминоз – Злоупотребление алкоголем – Повышение температуры • Закономерность встречаемости этих нарушений в семье подтверждает значимость генетического фактора

Причины ДНТ • Но исследования выявили связь этих нарушений с дефицитом определенных витаминов группы В – В 9– фолиевой кислоты – В 12 – витамина В 12 – Более того считают, что ДНТ связаны с повышенным уровнем гомоцистеина

Spina Bifida

Формы дефектов невральной трубки Anencephaly Spina bifida Encephalocele

Anencephaly

Варианты Spina bifida

Lipomeningocele

Spina bifida (meningomyelocele)

Meningoencephalocele

Фолибер для профилактики ДНТ • Нормализует процессы деления и • • миграции клеток эмбриона В 1 таб 400 мкг фолиевой кислоты и 2 мкг вит B 12 Для первичной профилактики прием, как минимум, в течение 1 месяца по 1 таб/сут до зачатия и на протяжении первого триместра беременности Для профилактики повторных ДНТ – 4000 мкг (4 мг) Эффективность доказана многоцентровыми исследованиями

Ферлатум фол железо-протеиновый комплекс, обогащенный фолиновой кислотой * * Фолиновая кислота является активным метаболитом фолиевой кислоты, что ускоряет процесс ее включения в эритропоэз

ФОЛИБЕР СТАТУС НОВОГО ПРЕПАРАТА ITF • РЕГИСТРАЦИОННЫЙ СТАТУС – Торговое наименование: Фолибер – Форма выпуска – таблетки • СОСТАВ: – Фолиевая кислота - 400 мкг – Цианкобаламин (витамин В 12) - 2 мкг • УПАКОВКА: – 28 таблеток • ПОКАЗАНИЯ: – Профилактика развития дефектов нервной трубки плода беременных, либо планирующих беременность женщин

Барьеры для абсорбции фолиевой кислоты • Некоторые • Алкоголь противосудорожные • Табак препараты • Аспирин, ибупрофен, Некоторые • напроксен и ацетаминофен • Антациды и противоязвенные препараты противоопухолевые препараты • Некоторые антибиотики / антибактериальные средства • Пероральные гипогликемические агенты

Гомоцистеинемия • Гомоцистеин - это продукт переработки в организме незаменимой аминокислоты метионина • Незаменимой ее назвали потому, что в организме она сама не образуется и должна поступать только с продуктами питания

Гомоцистеинемия § В норме гомоцистеин он находится в организме очень короткое время и переходит в другие соединения § Существуют различные нарушения в организме, в результате которых гомоцистеин - не утилизируется § В таком случае он накапливается в организме и становится для него опасным § Поскольку он содержится в крови, то такое состояние называется гомоцистеинемия

Образование метионина • В печени присутствуют • • взаимопревращающиеся формы коэнзимов ТГФ 37% N 5 метил ТГФ 33% фолат ТГФ 23% как N 10 формил ТГФ 7 % как N% формил ТГФ

Роль фолиевой кислоты и витамина В 12 • Достаточное поступление фолиевой кислоты и вит В 12 в организм способствует преодолению метаболической блокады у матерей детей с ДНТ • ФК и вит В 12– ключевые ферменты повторного метилирования гомоцистеина в метионин • Гипергомоцистеинемия опасна развитием множества нежелательных эффектов

Роль фолиевой кислоты и витамина В 12 • 5 -метил-тетрагидрофлат может преобразоваться в тетрагидрофолат только в случае присоединения метильной группы к гомоцистеину (в результате действия метионинсинтетазы) • Витамин В 12 участвует в этом процессе как лимитирующий ко-фактор • Недостаток вит В 12 – нет достаточной активации ФК • Вит В 12 также участвует в захвате фолиевой кислоты клетками

Гомоцистеинемия • Метионин содержится в мясе, и когда организм его переваривает и усваивает, то из метионина образуется – гомоцистеин • Гомоцистеин - под влиянием В 12 рециклируется или витамина В 6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин

Метаболизм метионина БЕЛКОВАЯ ПИЩА ФК МЕТИОНИН ТЕТРАГИДРОФОЛАТ 5 -МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛАТ S-АДЕНОЗИЛМЕТИОНИН СИНТЕЗ МЕТИОНИНА S-АДЕНОЗИЛГОМОЦИСТЕИН 5, 10 -МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛАТ В 12

Обмен гомоцистеина

Гомоцистеин • Гипергомоцистеинемия – тромбоваскулярная патология – Риск развития заболеваний сердца, в том числе о. ИМ – Нарушения маточного и плацентарного кровообращения – Бесплодие и невынашивание беременности – Дефекты нервной трубки – Внутриутробная гипоксия – гипотрофия плода – Генерализованная микроангиопатия плода – Нефропатия, преэклампсия и эклампсия – Преждевременная отслойка плаценты – Сенильный остеопороз

Рекомендации • Более 75% случаев ДНТ можно предотвратить с помощью фолиевой кислоты (по данным многоцентрового исследования, проведенного в 33 клиниках Англии) • По данным, опубликованным в журнале «Lancet» N 8760, vol. 338, July 1991

Рекомендации • Международные организации • March of Dimes CDC -Atlanta-Spina Bifida • • Association Public Health Service, National Academy of Science Dpto. Salud, Reino Unido Junta de Salud Nacional e Invetigacion Medica, Australia Ministcrio de Sanidad у Consumo de Espana (2001)

Позиционирование • Фолибер – препарат выбора для эффективной профилактики ДНТ* у беременных и планирующих беременность женщин • Рекомендованная международными органами здравоохранения доза ФК (400 мкг) и вит В 12 (2 мкг) доказано снижает риск развития ДНТ • Фолибер должен применяться как минимум 1 месяц до зачатия и на протяжении первого триместра беременности * По данным организаций здравоохранения Италии, Испании, США, Англии и Австралии

Вторичные нарушения • • • Контрактуры Ожирение Переломы Пролежни Латексная аллергия • Подвешенная хорда • Припадки • Вывих бедра • Нейромускулярный сколиоз

Осложнения • Гидроцефалия: у 70 – 90 % детей с миеломенингоцеле развивается гидроцефалия накопление жидкости внутри и вокруг мозга. Цереброспинальная жидкость как подушка и защищает головной и спинной мозг • Когда жидкость не может циркулировать нормально, она накапливается в и вокруг мозга, но без лечения гидроцефалии могут привести к повреждению мозга и умственной отсталости • Врачи, как правило, для лечения гидроцефалии хирургическим путем, используют дренажную трубку, которую называют шунтом, для удаления избыточной жидкости

Осложнения Анатомические признаки, ассоциированные с поражением спинномозгового канала: увеличение головы вызванное гидроцефалией (“водянка головного мозга” Гидроцефалия

Осложнения • Chiari II мальформация: • Почти у всех детей с миеломенингоцеле есть • • аномальное изменение в положении мозга Нижняя часть мозга находится более дистально, чем обычно и частично вытесняется в верхнюю часть позвоночного канала Это может блокировать поток спинномозговой жидкости и способствовать прогрессии гидроцефалии В большинстве случаев у пострадавших детей нет других симптомов. Но в небольшом числе могут развиться серьезные проблемы, такие как затруднения дыханиея и глотания, а также слабость верхней слабость тела В этих случаях врач может рекомендовать операцию, чтобы ослабить давление на мозг

Осложнения • Подвешенный спинной мозг: • У большинства детей с миеломенингоцеле, а также у • • небольшого числа с менингоцеле или расщеплением позвоночника Occulta, имеется привязанный спинной мозг Это означает, что спинной мозг не скользит вверх и вниз с движением как надо, потому что он удерживается на месте окружающие ткани Некоторые дети не имеют никаких симптомов, но у других развиваются слабость ног, сколиоз (искривление позвоночника), боли в спине или ногах, и изменения в функции мочевого пузыря Врачи обычно рекомендуют операцию для освобождения спинного мозга от окружающих тканей После операции ребенок должен вернуться на свой обычный уровень функционирования

Осложнения • У 73% больных развивается латексная аллергия - от умеренных проявлений до угрожающих жизни состояний • Наиболее общий подход к разрешению проблемы – не контактировать с латекспроизводными компонентами (перчатки, кондомы, катетеры и многие вещества, используемыми в стоматологии)

Латексная аллергия • Латексная аллергия – встречается у детей с менингомиелоцеле • Симптомы включают слезящиеся глаза, свистящее дыхание, сыпь и даже опасные для жизни проблемы с дыханием • Врачи должны рассмотреть возможность использования нелатексных перчаток и инструментария во время процедур для определенных людей с расщелиной позвоночника • В домашних условиях в семьях – следует также избегать продуктов, в производстве которых используется латекс

Сахарный диабет • Риск возникновения Spina bifida возрастает при диабете, особенно, если глюкоза в крови у матери повышена в ранние сроки ее беременности • Значение этого риска предотвращается тщательным контролем уровня сахара в крови

Ожирение • Существует связь беременности, ожирения и врожденных дефектов нервной трубки, в том числе расщепление позвоночника, а именно Spina bifida • Тучные женщины могут иметь большее детей с расщеплением позвоночника возможно из-за дефицита питательных веществ, от неправильного питания или потому, что у них имеется сахарный диабет

Источники фолатов • От 50% до 90% фолатов, поступающих с пищей утрачиваются в процессе хранения, кулинарной обработки и приготовления еды • В 1998 году фолиевая кислота была добавлена в лист пищевого и лекарственного управления (FDA’s) для обогащенных зерновых продуктов и злаков • Нам необходимы ежедневно 400 мкг фолиевой кислоты, а мы получаем 100 мкг и менее

Источники фолатов • Темно зеленые листовые • • • овощи • римский салат-латук • брокколи • шпинат Авокадо, зерна и высушенные бобы Арахис, семена подсолнечника Апельсиновый сок Говяжья печень, тощее мясо Желтки яиц

Фолиевая кислота • Витаминизированные цельные зерна и обогащенные фолиевой кислотой хлеба • белый или цельный пшеничный хлеба • толокно или зерновые • Мультивитамины Супер обогащенные зерновые

ФОЛИБЕР КТО БУДЕТ – НЕ ВАЖНО - ОН ДОЛЖЕН БЫТЬ ЗДОРОВ!

Фолиевая кислота • ТГФ метилированые или формилированные формы образуются к № 15 метил ТНФ (моноглютамат) • Некоторые дигидрофолаты и формилированные формы также присутствуют в портальной циркуляции

Фолиевая кислота • Деметилирование наряду с образованием полиглютаматов необходимо в клетках периферической активации фолиевой кислоты в его коферментной форме • Преобразование N 5 метил ТГФ внутри клетки форме полиглютамата должна быть B 12 зависимой метионина синтазы ? ? ?

Синтез метионина • Метионин синтетаза витамина B 12 удаляет СН 3 группы из фолиевой кислоты, оставляя ТГФ которой дополнительные остатки глутамата прилагаются (5 -8 остатков) глутамата • Добавки фолиевой кислоты, витаминов В 12 и В 6 здоровым людям с высоким уровнем гомоцистеина в крови Концентрация в течение 6 недель нормализовывалась, что в крови гомоцистеина и, следовательно, снижение фактора риска для сердечной болезни • (c) Метаболизм гистидина, также необходим THF • (fig. 9. 33)

Фолиевая кислота • Хорошими источниками пищи включающими темно-зеленые листовые овощи, брокколи, цитрусовые, мускусная дыня, бобы и печень фолиевой кислоты • В продуктах питания существует прежде всего как птероилполиглютамат содержащие до девяти остатков глутаминовой кислоты вместо одного глутамата • Биодоступность варьирует от 25% до 96% •

Фолиевая кислота • NADPH зависимая редуктаза необходима для этой реакции ТГФ то метилированные или формильные к N 5 метил ТГФ или N 5 формил ТГФ • Некоторые дигидрофолаты также присутствуют в портале обмена

Фолиевая кислота • ФКС (связывающий фолиевую кислоту белок) кишечного транспорта проникает внутрь клеток слизистой кишечника • В клетках кишечника, фолиевая кислота трансформируется до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФ) • НАДФ зависимая редуктаза необходима для этой реакции • ТГФ затем метилируется или формилизируется до N 5 метил ТГФ или N 5 формил ТГФ

Предотвращение рахита • Другим примером фортификации является витамин D, добавляемый в молоко • Это важно в предотвращении рахита и формирования «сильных» костей • Легко понять необходимость хорошего питания, начинающееся в школе!

• The lower part of the brain is located farther down than normal and is partly displaced into the upper part of the spinal canal

Morfogénesis y malformaciones de SNC Procesos normales • 1 mes: Neurulización Cierre neuroporo sup. Cierre neuroporo inf. • Vesiculización par • 2 -3 m: Proliferación celular • 3 -6 m: Migración neuronal Arquitectura cortical Comisuras y grandes vías Brote cerebeloso Anomalías • Defectos del tubo neural • • 6 -24 m: Organización dendrit. • Anencefalia Complejo espina bífida Holoprosencefalia Micro- y megalencefalia Trast. citoarquitectónicos Displasias corticales Agenesia cuerpo calloso Hipoplasia cerebelo Trast. dendritogénesis

Степень тяжести анемии § Легкая: гемоглобин –– 120– 90 г/л § Средняя: гемоглобин – 90– 70 г/л § Тяжелая: гемоглобин – менее 70 г/л

УЗИ диагностика

УЗИ диагностика

Образование метионина • Большинство N 5 метил ТГФ вместе с N 10 формил ТГФ находится в гепатоциркуляции затем секретируется в в желчь и становится веществом, которое реабсорбируется через энтерогепатическую циркуляцию

Синтез Purine and Pyrimidine Synthesis • • • The involvement of the THF derivatives in purine and pyrimidine synthesis makes folate necessary for cell division. with a short life e. g. enterocytes and RBC are Cells dependent on adequate folate levels. Availability of folate is crucial to tissue where rapid cell • division is occurring and is carefully regulated when the • supply of dietary folate is limited.

Образование метионина • В печени присутствуют взаимопревращения форм коэнзимов ТГФ • В крови фолат находится как моноглутамат • Почти 2 / 3 от фолиевой кислоты в крови связан с фолиевой кислотой связывающих белков •

УЗИ диагностика

Фолиевая кислота и витамин В 12 • Роль фолатов и витамина B 12 в преобразовании гомоцистеина в метионин вовлекает в роль повышенных концентраций гомоцистеина и преждевременной сердечно-сосудистых заболеваний, а также преждевременных окклюзионных сосудистых заболеваний