ФКУЗ Главный клинический госпиталь МВД России ГОУ ВПО

ФКУЗ Главный клинический госпиталь МВД России ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Теоретические и клинические аспекты инфекции H. pylori Андреев Д. Н.

Хеликобактериоз - широко распространенное инфекционное Хеликобактериоз заболевание, вызываемое возбудителем рода Helicobacter. характеризующееся преимущественным поражением антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки и проявляющееся синдромом гастрита, гастродуоденита, а также образованием язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Источником является больной человек и бактерионоситель. Инкубационный период около 7 дней. Возможные механизмы и пути передачи инфекции: Орально-оральный, фекально-оральный Контактный через предметы, которые контактировали со слюной, рвотными массами; через эндоскопическую технику Алиментарный

Джон Робин Уоррен Барри Джеймс Маршалл 2005

Исторические вехи представлений о патогенезе язвенной болезни «БЕЗ КИСЛОТЫ НЕ БЫВАЕТ ЯЗВЫ» K. SCHWARTZ (1910) «НЕТ H. pylori – НЕТ ЯЗВЫ» D. Y. GRAHAM (1989) «НЕТ H. pylori – НЕТ Hp-АССОЦИИРОВАННОЙ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ» G. N. J. TYTGAT (1995)

Резистентность к желудочному соку Helicobacter pylori — спиралевидная микроаэрофильная pylori грамотрицательная бактерия, около 3 мкм в длину, диаметром около 0, 5 мкм. Обладает 4 -6 жгутиками и Прямое цитодеструктивное способностью чрезвычайно быстро двигаться даже в густой действие слизи или агаре.

Распространенность инфекции h. pylori в мире © Helicobacter Foundation 2006

Заболевания ассоциированные с H. pylori q. H. pylori – ведущий патогенетический фактор: v. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки v. Хронический гастродуоденит v. MALT-лимфома v. Аденокарцинома желудка q. H. pylori оказывает дополнительное патогенное влияние: v. ГЭРБ (? ) v. Функциональная диспепсия (? ) v. НПВП-гастропатии q. H. pylori – предположительный патогенетический фактор: v. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура v. Железодефицитная анемия

Helicobacter pylori - ведущий этиопатогенетичсекий фактор язвенной болезни желудка и ДПК Язва ДПК 5 1% 5% Язва желудка 2% 92% H. pylori НПВС Синдром Золлингера-Эллисона Другие 25% 70% 3% 2%

Частота выявления H. pylori при различных заболеваниях гастродуоденальной зоны С инфекцией H. pylori связаны: - 92% случаев ЯБ ДПК - 70% случаев ЯБЖ - более 50% случаев рака желудка Российская группа по изучению H. pylori, 2001

Основные факторы вирулентности Helicobacter pylori Bab. A Аргиназа Уреаза Жгутики Cag-PAI Cag. A Vac. A Ice. A

Cag-PAI – Островок патогенности Кодирует систему секреции IV типа, необходимую для транслокации Cag. A непосредственно в эпителиоциты слизистой оболочки желудка Cag. A – Цитотоксин-ассоциированный белок Cag. A • Инициирует ремоделирование актиновых филаментов цитоскелета эпителиоцитов, дезорганизацию плотных контактов клеток • Индуцирует выработку IL-8 и других провоспалительных цитокинов

Vac. A – Вакуолизирующий цитотоксин • Индуцирует вакуолизацию и апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка • Дестабилизирует крепление клетки к базальной мембране, путем агонистического действия на Ptprζ рецептор • Нарушает сигнальные пути Т-хелперов, ингибируя гены ответственные за кодирование IL-2 и его рецептора IL-2 R

Аргиназа Ингибирует функцию синтеза оксида азота (NO) у макрофагов, путем процессинга Lаргинина до L-орнитина

Уреаза (NH 2 )2 CO + H 2 O → CO 2 + 2 NH 3 Нейтрализует соляную кислоту в желудке, путем разложения мочевины до углекислого газа и аммиака. Аммиак нейтрализует соляную кислоту желудка и обеспечивает бактерии локальное поддержание комфортного для неё p. H (около 6 -7)

Bab. A – Адгезивный белок (blood group associated binding gene) Bab. A является посредником сцепления между Lewis b антигенами группы крови человека на клетках желудочного эпителия и Helicobacter pylori. In vitro было показано, что Helicobacter pylori специфически связывается с поверхностью клеток слизистой оболочки желудка и регулируется фукосилированными антигенами этой группы. Lewis В эпитоп в эпителиальных клетках желудка функционирует как рецептор для Helicobacter pylori адгезина и запускает процесс прикрепления бактерии к поверхности слизистых клеток желудка и вызывает развитие хронических гастритов и атрофий (R. Falk, 1995; J. Guruge, 1998). Адгезия Helicobacter pylori, как полагают служит для защиты бактерии от ее возможного смещения (перемещения) вследствие его перистальтики (J. Guruge, 1998). Идентифицировано три аллеля гена bab: bab. A 1, bab. A 2 и bab. B.

Ice. A – induced by contact with epithelium Ген активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки и существует в двух аллельных формах - ice. A 1 и ice. A 2. Предполагается, что ice. A 1 является маркером язвенной болезни желудка. У больных, инфицированных Helicobacter pylori c генотипом ice. A 1, инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки желудка полиморфноядерными нейтрофилами выше, чем у инфицированных другим генотипом. Имеются данные, указывающие на то, что аллель ice. A 1 чаще встречается при язвенной болезни, Ice. A 2 – при гастритах.

HCl Париетальная клетка CCK-B Гастрин G-клетка Постоянная стимуляция: ↑Гастрина ↑Кол. париетальных клеток

Диагностика Helicobacter pylori Первичная Оценка эффективности эрадикации

Методы диагностики Helicobacter pylori Инвазивные Неинвазивные Требуют проведения ЭГДС и выполнения биопсии Не требуют проведения ЭГДС А) бактериологический метод Б) гистологический метод В) быстрый уреазный тест Г) молекулярно-генетический метод (ПЦР) — исследование биоптатов А) серологический метод (скрининг) Б) молекулярно-генетический метод (ПЦР) — исследование кала В) уреазный дыхательный тест (13 С, 14 С мочевина) Г) дыхательный тест (Хелик-тест) с кинетической оценкой концентрации аммиака в воздухе полости рта после приема пациентом порции карбамида

Методы диагностики Helicobacter pylori Прямые Косвенные Непосредственное определение H. pylori Определение продуктов жизнедеятельности H. pylori А) бактериологический метод Б) гистологический метод В) молекулярно-генетический метод (ПЦР) — исследование биоптатов Г) молекулярно-генетический метод (ПЦР) — исследование кала А) быстрый уреазный тест Б) уреазный дыхательный тест (13 С, 14 С мочевина) В) дыхательный тест (Хелик-тест) с кинетической оценкой концентрации аммиака в воздухе полости рта после приема пациентом порции карбамида Г) серологический метод (скрининг)

Основные серотипы штаммов H. pylori qтип I (Cag. A+, Vac. A+) qтип Iа (Cag. A+, Vac. A-) qтип Ib (Cag. A-, Vac. A+) qтип II (Cag. A-, Vac. A-)

Маастрих – 3 Информационный блок Диспепсия ØПодтверждена целесообразность определения H. Pylori у пациентов с диспепсией при обследовании ØСтратегия «test and treat» применима для популяции с высоким уровнем распространенности H. Pylori ØВ популяции с низким уровнем распространенности H. Pylori для пациентов с диспепсией может быть приемлема эмпирическая кислотосупрессивная терапия

Маастрих – 4 Информационный блок Диспепсия ØЭрадикация НР вызывает полное и длительное устранение симптомов у 1 из 12 пациентов с НР и ФД.

Маастрих 3 Информационный блок НПВП ØПациенты, нуждающиеся в длительном приеме НПВП, сначала должны быть протестированы на наличие H. Pylori и при положительном результате – пройти курс эрадикационной терапии ØПроведение курса эрадикации H. Pylori не достаточно для предупреждения развития НПВП ассоциированных язв ЖКТ (имеется ввиду необходимости поддерживающей терапии) ØПациенты с развившимся кровотечением из верхних отделов ЖКТ на фоне приема аспирина, должны быть протестированы на наличие H. Pylori

Маастрих 4 Информационный блок НПВП ØНР повышает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у принимающих НПВП. Эрадикация НР редуцирует этот риск. ØЭрадикация НР особенно показана пациентам с отягощенным анамнезом по ЯБ. ØЭрадикация НР сама по себе не устраняет риск язвообразования.

Маастрих 3 Информационный блок – профилактика рака ØH. Pylori является наиболее распространенным фактором риска развития некардиального рака желудка ØЭрадикация H. Pylori снижает риск развития рака желудка ØЭрадикация для предупреждения развития рака желудка экономически оправдана. ØЭрадикация останавливает развитие пренеопластических изменений в слизистой желудка

Маастрих 4 Информационный блок – ГЭРБ ØH. pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ. ØЭпидемиологические исследования демонстрируют негативную ассоциацию между распространенностью НР и ГЭРБ и аденокарциномой пищевода.

Маастрих 4 Информационный блок – экстрагастродуоденальные заболевания ØСуществуют доказательства связи НР и ЖДА, ИТП и вит. В 12 -ДА. ØДоказано, что НР не оказывает протективного действия в отношении БА и атопии, ожирения и связанных с ним заболеваний. Ø У НР (+) пациента эрадикация НР улучшает биодоступность тироксина.

Эрадикация Helicobacter pylori — название стандартных лечебных режимов, направленных на элиминацию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка с целью обеспечить благоприятные условия для заживления язв и других повреждений слизистой. Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующим требованиям: • Постоянно высокий уровень эрадикации H. рylori • Простой режим приема (удобство) • Низкая частота побочных эффектов • Экономичность • Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации • Эффективное воздействие на язвенный процесс.

Исторические этапы лечения инфекции H. pylori Эрадикационная терапия 1994 г. – Национальным институтом здоровья США впервые приняты рекомендации по лечению Н. pylori-ассоциированной ЯБ 1996 г. - I Маастрихтское соглашение принятие рекомендаций по диагностике и лечению Н. pylori 2000 г. - II Маастрихтское соглашение 2005 г. - III Маастрихтское соглашение 2010 г. – IV Маастрихтское соглашение

Направления препаратов эрадикационной терапии ИПП Снижение продукции HCl париетальными клетками АБ Элиминация H. pylori

Рекомендации по схемам эрадикационной терапии "Маастрихт-3" Терапия первой линии: • ИПП 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день Терапия второй линии: • ИПП 2 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день Резервные схемы • ИПП 2 раза в день + амоксициллин 3000 мг/сут + рифабутин 300 мг/сут • ИПП 2 раза в день + амоксициллин 3000 мг/сут + левофлоксацин 500 мг/сут

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90. 6 80. 2 23. 5 76 74. 8 34. 5 26. 7 Эрадикация % CLA-R % 8. 7 1995 -2000 2001 -2003 2004 -2006 2007 -2008 Показатель 1995 -2000 Эрадикация, % 90, 6% CLA-R, % 8, 7% 2001 -2003 80, 2% 23, 5% 2004 -2006 76, 0% 26, 7% 2007 -2008 74, 8% 34, 5%

Рекомендации по схемам эрадикационной терапии "Маастрихт-4" Терапия первой линии: Популяция с низкой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину Популяция с высокой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину ИПП + кларитромицин + амоксициллин/метронидазол/левоф локсацин ИПП + Висмута трикалия дицитрат + кларитромицин + амоксициллин/метронидазол/левоф локсацин 10 – 14 дней Последовательная терапия ИПП+Амоксициллин (5 дн) – ИПП+Кларитромицин+Метронидазол (5 дн)

Рекомендации по схемам эрадикационной терапии "Маастрихт-4" Терапия второй линии: Популяция с низкой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину Популяция с высокой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину ИПП + Висмута трикалия дицитрат + кларитромицин + амоксициллин/метронидазол/левоф локсацин ИПП + амоксициллин + левофлоксацин 10 – 14 дней

Рекомендации по схемам эрадикационной терапии "Маастрихт-4" Схемы для лиц с аллергией на производные пенициллина Популяция с низкой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину Популяция с высокой распространенностью резистентных штаммов в кларитромицину ИПП + кларитромицин + метронидазол ИПП + метронидазол + левофлоксацин 10 – 14 дней

Динамика 2007 резистентности у H. pylori, выделенных от взрослых в Москве в 1996 - 2001 гг Антибиотикорезистентность в мире Метронидазол 15% - Италия 70% - Бразилия Кларитромицин 0% - Норвегия 27, 2% - Италия Динамика резистентности у H. pylori, выделенных от детей в Москве в 1996 - 2001 гг Амоксициллин <8% - Европа

КОНТРОЛЬ ЭРАДИКАЦИИ Для определения успешной эрадикации H. pylori интервал после завершения эрадикационной терапии должен составлять как минимум 4 недели.

Необходимо ли при неосложненной ЯБ назначать ИПП после курса эрадикационной терапии? При неосложненной язве в луковице двенадцатиперстной кишки пролонгация приема ИПП после курса эрадикационной терапии не рекомендуется При язве желудка и осложненной язве луковицы двенадцатиперстной кишки пролонгация приема ИПП после курса эрадикационной терапии необходима

LOAD схема эрадикационной терапии Препараты До завтрака Омепразол 40 мг Во время завтрака Левофлоксацин 250 мг + Нитазоксанид 500 мг Во время обеда Нитазоксанид 500 мг + Доксициклин 100 мг Данные по эффективности (% эрадикации) 88. 9% (40 of 45) 10 дней LOAD 91. 1% (41 of 45) 7 дней LOAD 75. 6% (34 of 45) 7 дней терапия первой линии Basu PP, et al "A randomized, open-label clinical trial with levofloxacin, omeprazole, Alinia (nitazoxanide), and doxycycline (LOAD) versus lansoprazole, amoxicillin, and clarithromycin (LAC) in the treatment naive Helicobacter pylori population" Am J Gastroenterol 2009; 104: Abstract 2.

Предупреждение инфекции H. pylori Побеги капусты брокколи (70 г в день – 2 месяца) * сульфорофан Диета Кимчхи ** Lactobacillus plantarum NO 1 – ингибирует уреазу Зеленый чай*** Катехины (? ) Внутримышечная вакцина (Фаза 1) Вакцинация Пероральная – клеточный лизат (Фаза 0) *Yanaka et al. ; Fahey, JW; Fukumoto, A; Nakayama, M; Inoue, S; Zhang, S; Tauchi, M; Suzuki, H et al. (April 2009). "Dietary Sulforaphane-Rich Broccoli Sprouts Reduce Colonization and Attenuate Gastritis in Helicobacter pylori-Infected Mice and Humans". Cancer Prevention Research 2 (4): 353– 360 **Youl Lee and Hae Choon Chang (2008). "Isolation and Characterization of Kimchi Lactic Acid Bacteria Showing Anti-Helicobacter pylori Activity". Korean Journal of Microbiology and Biotechnology ***Stoicov, C. ; Saffari, R. ; Houghton, J. (2009). "Green tea inhibits Helicobacter growth in vivo and in vitro". International journal of antimicrobial agents 33 (5): 473– 478

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!