Физиология иммунной системы Профессор Т И Гришина

Физиология иммунной системы Профессор Т. И. Гришина

ЭТО ИММУНИТЕТ ? ? ? ? ИЛИ ТАКОЙ ИММУНИТЕТ?

ИЛЬЯ ИЛЬИЧ МЕЧНИКОВ (1845 – 1916) Россия PAUL EHRLICH (1854 – 1915) Германия Нобелевская премия 1908 г. за вклад в развитие теории иммунитета (1880 – 1890 -е годы)

Выдающийся российский иммунолог Ярилин Александрович 21. 08. 1941 год-27. 08. 2013 год

Зав. кафедрой клинической аллергологии и иммунологии Хаитов Рахим Мусаевич – академик Российской Академии наук, Российской Академии медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, лауреат Государственной премии РФ, дважды лауреат премии Правительства РФ, премий им. И. И. Мечникова РАН и им. А. А. Богомольца РАМН, награжден Орденом Трудового Красного знамени, Орденом Почета, Орденами «За заслуги перед Отечеством» III и IV степени.

ИММУНИТЕТ ü 1955 г- «защита организма от инфекционного заболевания» . ü 1987 г – «защита организма от генетически чужеродной информации» . ü XXI век – «иммунитет это – диссеминированный подвижный головной мозг, а главное действующие лицо – лимфоцит является разобщенной циркулирующей железой. Иммунная система – регуляторный орган» .

В мозге нашли лимфатическую систему Прежнее и новое представление о лимфатической системе Фото: University of Virginia Health System 4 июня 2015 года

Согласно данным, представленным в журнале Nature, в синусах твердой оболочки головного мозга ученые обнаружили тяжи Т-клеток, а также молекулярные маркеры лимфатических сосудов. По данным ученых, сосудистая сеть «начинается от каждого глаза, проходит в области обонятельной луковицы и соединяется в синусах» .

Иммунология 1. Общая иммунология. 2. Клиническая иммунология - Аллергология - Аутоиммунная патология - Онкоиммунология - Вакцинология - Иммунология репродукции - Нейроиммунология - Кардиоиммунология - Иммунофармакология - Трансплантационная иммунология

Развитие клеток иммунной системы

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года. Награждены трое учёных: Брюс Бётлер (1/4), Жюль Хоффман (1/4) и Ральф Штейнман (1/2, посмертно). Брюс Бётлер и Жюль Хоффман: “за исследование активации врожденного иммунитета” (рецепторы врожденного иммунитета – Toll-подобные рецепторы: TLR) Ральф Штейнман: “за открытие дендритных клеток и изучение их значения для приобретенного имунитета”

Инструменты и механизмы врожденного и адаптивного иммунитета Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет

Врожденный иммунитет (Innate Immunity) • Первая линия защиты от генетически чужеродной информации, прежде всего от патогенов • Инициация адаптивного иммунитета (АИ)

Рецепторы врожденного иммунитета - Ключевой компонент ВИ - Расположены на клетках иммунной системы и на соматических клетках - Консервативны (с ними организм рождается и они не меняются в течение жизни) - Вариабельность силы ответа ВИ зависит от набора рецепторов, а не только от клеток

Лиганды для рецепторов Врожденного иммунитета - Патогенассоциированные молекулярные микроорганизмов структуры – ПАМС. Присущи только микроорганизмам, общие для разных патогенов, необходимы для их выживания. Пептидогликан, ЛПС, флагелин, липотейхоевые кислоты, липопротеины, Cp. G* - Эндогенные молекулы, сигнализирующие об опастности (DAMP – damage assoshiated mollecular patterns) Выделяются при некрозе и апоптозе клеток хозяина белок теплового шока, фибронектин, мочевая ------------------------------------*Un-metilated cytosine-posphate-guanine dinucleotide

Использование знаний о ВИ для Совершенствования вакцинопрофилактики 1. Расширение сферы примененния существующих вакцин (изучение входящихв них агонистов рецепторов ВИ) 2. Создание вакцин нового поколения для быстрой защиты от широкого Спектра патогенов – активаторов одного или нескольких TLRs 3. Повышение эффективности, традиционных вакцин (включение молекулярных адъювантов)

ИММУНОВАК –ВП-4 Вакцина Иммуновак ВП-4, несущая лиганды для TLR 1, 2, 4, 6, 9 демонстрирует профилактический или лечебный эффект при - Полиэтиологических инфекционных заболеваниях (ОРЗ) - Аллергии (бронхиальная астма, латексная аллергия)

СОЗДАНИЕ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВИ - Иммунологическая защита от инфекций, возбудителями которых являются неизвестные патогены или патогены, против которых не созданы вакцины Риновирусы > 100 Аденовирусы 32 Реовирусы 3 Коронавирусы 3 Парагрипп 4 РС-вирус

Роль TLR в развитии иммунного ответа на комменсалы и патогены комменсалы патогены эпителиальные клетки TGFβ IL-1 IL-6 IL-8 ДК 2 ДК 1 PGE 2 макрофаг IL-10 IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 CD 4 Tr 1 IL-10 толерантность CD 4 Th 3 TGFβ синтез Ig. A Th 1 IFNγ клеточный иммунный ответ Th 2 IL-4, IL-5 синтез Ig. A

Основные свойства врожденного и адаптивного иммунитета характеристика Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет Условия формирования В онтогенезе вне зависимости от «запроса» В ответ на «запрос» (поступление чужеродных антигенов Объект распознавания Группы чужеродных Индивидуальные молекулымолекул , связанные с антигены патогенностью Эффекторные клетки Миелоидные, реже лимфоидные Лимфоидные клетки Тип реагирования Популяция клеток реагирует как целое Реакция на антиген клональная

Распознающие рецепторы Патогенраспознающие рецепторы Антигенраспознающие рецепторы Угроза аутоагрессии минимальная реальная Наличие памяти отсутствует Формируется Объект распознавания Консервативные молекулярные структурыобразы патогенности Антигенные эпитопы(свободные молекулы или встроенные в МНС) Дискриминация «своечужое» Совершенная, сложилась в филогенезе Несовершенная , формируется в онтогенезе Потребность в костимуляции нет есть Время реализации эффекта немедленно Требует времени Связь с различными формами иммунитета Связано с врожденным иммунитетом Связано с адаптивным иммунитетом

Распознаваемые молекулы Образы патогенности; стрессорные молекулы антигены Формирование генов рецепторов Детерминированы генетически Формируются в процессе дифференцировки клеток Распределение на клетках Все клетки в популяции экспрессируют одинаковые рецепторы клональное рецепторы TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, BCR ( на В клетках), TCR-γδ ( scavenger-рецепторы, на γδT-клетках), TCR-αβ( на αβТ растворимые рецепторы -клетках)

Роль СРБ 1. СРБ (пентраксины)синтезируются в печени -вариант растворимых РАМР. 2. Запускает активацию системы комплемента. 3. Опсонирующий эффект. 4. акт ивирует нейтрофилы и макрофаги (синтез цитокинов, хемотаксис). 5. Контроль апоптоза и элиминации апоптотических клеток. Ярилин. А. А. Иммунология, 2010.

Иммунная система и воспаление Иммунный ответ: АГспецифичные антитела и Тэффекторы Иммунная система Система адаптивного иммунитета А Г Очаг воспаления А Г Система врожденного иммунитета Фагоциты, нормальные киллеры, комплемент, СРБ, ЛПС-связывающие белки, лизоцим, фибронектин, муцины и др. Покровные ткани Барьер очага воспаления Барьерная функция лимфоидных органов и РЭС Биологические барьеры

$IVIg Conclusions v Gamma-globulins from an IVIg preparation contain a sub-fraction of anti-VEGF Abs$ IVIg Conclusions v Gamma-globulins from an IVIg preparation contain a sub-fraction of anti-VEGF Abs with a possible anti-angiogenic activity v VEGF specific activity of IVIg may suggest a new action mechanism by which anti -id IVIg Abs may suppress cancer and some autoimmune diseases

Treg and AIRDs CD 4 T reg FOXP 3+ CD 25 TCR CTLA 4 Prof E Toubi IL-10 TGFb Th 1 Th 2 Kessel A, Ammuri H, Peri R, Proliferation Pavlotzky ER, Blank M, Shoenfeld Y, Cytokines Toubi E. Intravenous immunoglobulin Therapy affects T regulatory cells by increasing their suppressive function. J Immunol 179: 5571 – 5575, 2007.

Регуляторные системы организма M. Ackenheil, N. Müller, M. Schwarz, 2000

БЕЛОК S 100 b Ø Ca 2+ и Zn 2+ - связывающий нейроспеци-фически кислый белок массой 21 к. Да; Ø В различных концентрациях обладает нейротрофической, ростовой, апоптотической и антиапоптотической активностью; Ø Модулирует процессы обучения и памяти ; Ø Является одним из молекулярных патогенетических факторов при синдроме Ø Дауна, болезней Паркинсона, Альцгеймера, и других нейродегенеративных заболеваниях с выявленными когнитивными дефицитами.

Титры антител к белку S 100 b снижаются : при пониженном настроении и тревоге *

Титры антител к белку S 100 b снижаются: -при увеличении степени стенозирования артерий -при выраженном снижении памяти * * p<0. 05

Титры антител к белку S 100 b положительно взаимосвязаны: 1) с количеством баллов по шкале двигательной активности у пожилых (r = 0, 214; p = 0, 007; n = 157) 2)с оценкой мобильности (r = 0, 195; p = 0, 014; n = 157) 3)с оценкой умственного состояния (r = 0, 182; p = 0, 022; n = 157) Титр антител к белку S 100 b отрицательно коррелирует с числом баллов по шкале Рэнкина шкала функциональных исходов) (r = - 0, 241; p = 0, 002; n = 157)

Взаимосвязь между титром аи-АТ к белку S 100 b и характеристиками состояния пациентов Титры аи-АТ к белку S 100 b: Положительно коррелируют: с количеством баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (r = 0, 346; p = 0, 000; n = 153) с количеством баллов по шкале депрессии Гамельтона (r = 0, 230; p = 0, 004; n = 153) с уровнем фибриногена (r = 0, 240; p = 0, 003; n = 153) * Возрастают по мере увеличения длительности заболевания при увеличении выраженности головной боли при увеличении выраженности шума в голове при пониженном настроении и тревоге * * p<0. 05 *

Изменения иммунитета при остром стрессе Гиперактивность структур лимбикоретикулярного комплекса (миндалина) приводит к увеличению секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРГ) в гипоталамусе и активации адренокортикотропной оси. На определенной фазе своего развития эмоциональный стресс приводит к угнетению иммунологической защиты, возникает преимущественный дефицит Тклеточного звена на фоне общего угнетения иммунного ответа. Панефельд Т. Н. , 1981; Moynian J. et al. , 1990

Примерные взаимодействия при остром стрессе (тревожность) Амигдала ИЛ-4 Префронтальная кора ИЛ-10 Гиппокамп Ядра шва Th 2 -активность ( «противовоспалительная» ) 5 -НТ NA Гипоталамус ГК Кора надпочечников Голубое ядро Кортикотропин Гипофиз Кортиколиберин

Примерные взаимодействия при хроническом стрессе (депрессия, астения) Амигдала ИЛ-1 b Префронтальная кора ИЛ-2 Гиппокамп Ядра шва Th 1 -активность ( «провоспалительная» ) 5 -НТ ГК Кора надпочечников Голубое ядро NA Гипоталамус Кортикотропин Гипофиз Кортиколиберин

«Психологические» эффекты провоспалительных цитокинов (1) Интерлейкин-1 -альфа – снижение двигательной активности, сонливость, анорексия (Anisman et al. , 1999; Krueger et al. , 1998), увеличение длительности non-REM сна (Kubota et al. , 2000) Интерлейкин-1 -бета - депрессия (Frommberger et al. , 1997), увеличение длительности non. REM сна (Kushikata et al. , 1998, 1999) Интерлейкин-2 – агнедония, снижение внимания и памяти (Anisman et al. , 1999), депрессия (Maes et al. , 1995)

«Психологические» эффекты провоспалительных цитокинов (2) Интерлейкин-6 – усталость, депрессия (Frommberger et al. , 1997; Maes et al. , 1995; Song et al. , 1998) ФНО-альфа – анорексия (Wilson et al. , 2002) увеличение длительности non-REM сна (Spath-Schwalbe et al. , 1998) Интерферон-гамма – усталость, суицидальное поведение (Wilson et al. , 2002), депрессия (Frommberger et al. , 1997; Maes et al. , 1995; Song et al. , 1998)

Изменения иммунитета при хроническом стрессе Длительно существующее напряжение стрессреализующей системы приводит к истощению норадренергических и серотонинергических систем мозга, а также желез адренокортикотропной оси. Снижение концентрации глюкокортикоидов в крови ведет к уменьшению числа Th 2 и преимущественному растормаживанию Th 1 пути иммунитета, лежащего в основе наиболее значимого механизма повреждения глиальных клеток и миелина, и обострению аутоиммунных заболеваний. Marazitti et al. , 1992; Geracioti et al. , 2001

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения T-cell receptor (TCR) Melatonine receptor Catecholamine receptor T-helper Cortisole receptor Serotonine receptor

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу. DC T-helper

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения Презентация антигена дендритной клеткой Тхелперу «не предусмотрена» в состоянии стессорного ответа на опасность. DC T-helper Catecholamine + Cortisole

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения Презентация антигена дендритной клеткой Тхелперу «не предусмотрена» в состоянии стессорного ответа на опасность. Melatonine Serotonine DC T-helper

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения Эти воспалительные процессы требуют иммунного ответа в обход блокированного звена «дендритная клетка-Т-хелпер» . Отсюда компенсаторное повышение продукции и активности «специализированных» В-лимфоцитов CD 19+CD 5+. B 1 -CELL CD 19+ CD 5+ Antimicrobial antibodies DC T-helper Catecholamine + Cortisole

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения На фоне активации клеток CD 19+CD 5+ и инфекционных процессов развивается картина, напоминающая реактивный артрит, протекающий без поражения собственно суставов, но с воспалением энтезисов. Отсюда боль и мышечная скованность в «ревматическом ритме» . Antimicrobial antibodies B 1 -CELL CD 19+ CD 5+ DC Autoantibodies T-helper Catecholamine + Cortisole

К. А. Шляпников, Клиника "Эхинацея", г. Москва, www. ehinaceya. ru Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения CD 19+CD 5+ клетки ассоциируют с аутоиммунными процессами. В частности, рядом исследователей отмечалась способность CD 19+CD 5+ к продукции антител к нейромедиаторам, гормонам и их рецепторам. По-видимому, при активации клеток CD 19+CD 5+ нарастает продукция аутоантител к рецепторам серотонина, мелатонина и, возможно, других нейромедиаторов. Autoantibodies B 1 -CELL CD 19+ CD 5+ Antimicrobial antibodies

СХУ и вирус Эпштейна-Барра(EBV) Гомолог ИЛ 10 EBV иммуносупрессия • Аутоиммунные • процессы усиление пролиферации В-л ФНО Дезоксиуридин-3 усиление фосфат-нуклеотидгидролаза продукции • PCR + ИЛ-8 ИЛ-10 • Ig. G + ИЛ-1 ИЛ-6

ЦИТОКИНЫ И СХУ и ИД П. доля гипофиза мозг Длительная персистенция вирусных и бактериальных АГ Л 6 • И Л • И 1 Н • Ф О ИЛ-6 Мононуклеары п. крови ИЛ-10 иммуносупрессия Гиперпродукция провоспалительных ЦТ Апоптоз клеток имунной системы ИДС • гипоталамус ИФНg ИДС • Анорексия • Пирогенные эффекты • Поведенческие эффекты • Вазодилятация • Потеря массы тела

Строение молекулы иммуноглобулина G (Ig. G) Примечание: АГ – антиген; Ig – иммуноглобулин; идиотоп – АГ-связывающий участок молекулы АТ; H и L – тяжелая и легкая цепи молекулы Ig, соответственно; V и C – вариабельный и константный домены (области) молекулы Ig, соответственно; Fc- и Fab фрагменты Ig, ответственные за выполнение эффекторных функций и специфическое связывание с АГ, соответственно

Интерфероны Инфицированные вирусом клетки способны синтезировать ИФН, одни – ИФН-альфа, другие – ИФН-бета. Некоторые субпопуляции Т-лимфоцитов после активации антигеном образуют ИФН-гамма. Воздействуя на другие клетки организма, ИФН формируют у них устойчивость к вирусной инфекции. ИФН-гамма оказывает также много других эффектов.

ИНТЕРФЕРОНЫ III ТИПА (ИФНλ) ИФН λ (III типа) ИФН λ 1 (ИЛ-29) ИФН λ 2 (ИЛ-28 А) Функциональная принадлежность к семейству интерферонов, включающему, помимо ИФН III, ИФН I типа (13 подтипов ИФНα, ИФНβ, ИФНκ, ИФНω, ИФНε) и ИФН II типа (ИФНγ – Th 1 цитокин) ИФН λ 3 (ИЛ-28 В) Структурная принадлежность к семейству интерлейкинов-10, включающему 6 Th 2 цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24, ИЛ-26

РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТОВ: проценты отклонения от контроля 350% CD 3+/CD 25 high/Fo x. P 3+ 300% 250% CD 3+/CD 4+ 200% CD 3+/CD 25 high* 150% CD 3+/CD 8+ 100% 50% 0% CD 3+/CD 25+ CD 56+/CD 16+/ Ki 67+* CD 3+/CD 8+/ Ki 67+* CD 56+/CD 16+ СD 3+/Ki-67+* CD 3+/CD 4+/ Ki 67+ Здоровые лица (n = 17) Группа 1 (n = 30) – больные ХГС, инфицированные генотипом ВГС 1 b, носители «благоприятной» аллели СС-ТТ Группа 2 (n = 48) – больные ХГС, инфицированные генотипом ВГС 1 b, носители «неблагоприятных» аллелей СТ-ТТ, СТ-TG, TT-TG

Примеры болезней первичного иммунодефицита у взрослых. Начало в детстве, Отстроченное продолжение в зрелом проявление болезни, возрасте типичной для детского возраста Начало обычно в зрелом возрасте • Общая вариабельная иммунная недостаточность • Дефицит Ig. A • Дефицит субкласса Ig. G • Дефициты комплемента • Сцепленная с Х-хромосмой агаммаглобулинемия • Хроническая гранулематозная болезнь • Синдром Вискотта-Олдрича • Атаксия-телеангиоэктазия • Недостаточность адгезии лейкоцитов • Общая вариабельная иммунная недостаточность • Дефицит Ig. A • Дефицит субкласса Ig. G • Дефициты комплемента • Дефицит аденозиндезаминазы • Синдром Вискотта-Олдрича • Сцепленная с Х-хромосмой агаммаглобулинемия • Хроническая гранулематозная болезнь

1. Иммунитет раннего постнатального периода –физиологический ИД 2. к моменту рождения адаптивный иммунитет не сформирован, 3. у Т-клеток пока ограничена способность к распознаванию АГ, 4. ограничение Т-клеточного контроля за гуморальным звеном и фагоцитозом, ↓ ИНФ-гамма. Изменение концентрации иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови человека на ранних этапах онтогенеза. За 100 % принят средний уровень соответствующих иммуноглобулинов у взрослых Таким образом, у детей 1 -го года жизни (отчасти и позже) в связи с незавершенностью становления ИМ развиваются разнообразные признаки ИД

Аутоиммунитет – физиология и патофизиология c Иммунный ответ c c на нативный тканевый антиген Производство аутоантител (Ig. M, Ig. G) Активация иммунокомпетент ных клеток Элиминация аутоантигенов Поддержание иммунного баланса Контроль через иммунологическое взаимодействие c Неконтролируемый c c Регуляторные аутологичные Ig. M антитела Комплиментарные антиидиотипические антитела c c иммунный ответ на нативный тканевый антиген Патологически повышенное производство аутоантител Усиленная активация комплемента Нарушение функционирования органов в результате отложения иммунных комплексов, блокады рецепторов, воспаления Нарушение нормальной гуморальной/ клеточной защиты 76

В 30% случаев нарушения фертильности неизвестной этиологии вызываются антиспермальными антителами, антителами к zona pellucida и антиовариальными антителами. Антиовариальные антитела (АОА) – антитела к тканям яичника. В 35 -70% АОА встречаются у женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью и необъяснимым бесплодием. Рекомендуется определять АОА у женщин: 1. с преждевременной яичниковой недостаточностью, 2. с необъяснимым бесплодием; 3. с повышенным ФСГ на 3 -й день цикла; 4. с низким ответом на стимуляцию гонадотропинами Антитела к Zona pellucida (антизоновые антитела) Антиспермальные антитела (АСА) – антитела, направленные против антигенов мембраны сперматозоидов, которые могут нарушать ее функциональную целостность. Диагностика аутоиммунного бесплодия

Неконтролируемая астма l Преждевременные роды l Малый вес при рождении l Гипоксия новорожденных l Неукротимая рвота беременных (статистически достоверно)

Бронхиальная астма и ожирение: o У детей с избыточной массой тела риск развития астмы выше, чем у детей с нормальным весом; o Ожирение предшествует астме и почти в 2 раза увеличивает риск развития астмы у мужчин и женщин (OR, 1, 92; 95% ДИ 1, 43– 2, 59; p < 0, 0001 в общем тренде); o Ожирение не только увеличивает риск развития астмы, но и является фактором риска персистенции и тяжести симптомов астмы у детей и взрослых; o Ожирение ухудшает контроль астмы, ухудшая результаты тестов по контролю астмы, показатели качества жизни, повседневную активность, выраженность удушья и свистящего дыхания, повышая потребность в КДБА, увеличивая количество внеплановых визитов к врачу, обращений в отделения скорой помощи и госпитализаций по поводу обострения бронхиальной астмы. o Выделяют отдельный клинический фенотип больных с тяжелой астмой и ожирением; o Влияние лишнего веса и контроля астмы характеризуется переходом от неприемлемого к приемлемому контролю при изменении веса от избыточного к нормальному. Астафьева Н. Г. , Гамова И. В. , Удовиченко Е. Н. Ожирение и бронхиальная астма. – Лечащий врач. – 2014.

Достижим ли контроль над астмой? Посмотрим правде в глаза!!!

Достижение идеального контроля астмы Идеальный препарат Идеальный специалист Идеальная система доставки Идеальный контроль астмы Идеальная среда обитания Идеальный пациент Идеальное лекарственное обеспечение

Реальные пациенты: приверженность лечению? Стеснение Трудности с ингалятором Побочные эффекты Неудобный режим приема ЛС Удаленность аптек Непонимание или отсутствие инструкций Стоимость терапии Примерно 50% пациентов с БА при длительной терапии не принимают препараты согласно назначениям !!! Недовольство врачом Необсужденные страхи Неоправданные ожидания Неприязнь к терапии Недооценка тяжести заболевания Культурные и религиозные аспекты Halterman J. S. , Fisher S. , Conn K. M. et al. Improved preventive care for asthma: a randomized trial of clinician prompting in pediatric offices. Arch Pediatr Adolesk Med 2006. , www. ginasthma. com (last updated 2010).

• За последние 30 лет наши знания о механизмах развития аллергии значительно расширились, и постепенно становится правомочной постановка вопроса о психосоматической природе аллергических заболеваний. • Продолжаются исследования механизмов развития аллергических реакций на клеточном и молекулярном уровнях. • Активно ведутся разработки технологий по созданию ДНК-микрочипов – матриц генов, отвечающих за развитие аллергии. Это даст в руки исследователей новый инструмент для изучения «выведенных из строя» иммунных реакций с позиций теории функциональных систем.

Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной системы в очаге воспаления (Гаин с соавт, 2001) Сенсорная афферентация Субстанция Р, опиоиды Гнойновоспалительный очаг брюшной полости Периферич. ноцирецепторы талямус Лимбическая система ИЛ-4, 6, 8, 12; АКТГ; ФНО; СТГ; ТТГ; ВИП; ИФН Т, В, ЕК-клетки, макрофаги, нейтрофилы Гипоталямус (статины, либерины, релизинг-гормоны, простагландины, ИЛ-1, ФНОИЛ-1, аргинин-вазопрессин альфа, ФНО-альфа, аргининвазопрессин гипофиз надпочечники

Из монографии «Дисбиоз кишечника» под ред. А. Н. Суворова с соавт. Спб, 2013 год Нейромедиаторы и гормоны микроорганизмы серотонин E. Coli, Bac. cereus, Bac. subtilis, Ente roccus faecalis, Streptococcus faecalis и др. норадрепналин Bac. subtilis, proteus vulgaris дофамин Bac. cereus, Bac. subtilis, proteus vulgaris, E. Coli, Staphilococcus aureus амфетамин Cимбиотическая флора кишечника инсулин E. Coli β-эндорфин Amoeba proteus соматостатин E. Coli, Bac. subtilis эстрадиол Cимбиотическая флора кишечника прогестерон Candida albicans

феномен «ускользания» ( «escape» ) - постоянные мутации опухолевых антигенов, когда в результате отбора сохраняются только те опухолевые клетки, которые способны меняться постоянно и с большой скоростью, - маскировку опухолевых антигенов избытком антител или иммунных комплексов, - индукция апоптоза активированных Т-клеток при контакте с опухолевой клеткой через Fas/APO 1/CD 95 лиганд. - снижение или полную блокаду рецепторов Т киллеров антителами к противоопухолевым антигенам, - снижение или блокаду рецепторов для ИЛ-2 и НК клеток через аденозиновые рецепторы или внутриопухолевый синтез гликозидов, снижение «уровня презентации» опухолевых антигенов макрофагами, приводящее к угнетению продукции противоопухолевых цитокинов (ФНО, интерфероны и т. д. ) макрофагами.

Феномены ускользания от иммунитета

Индукция апоптоза активированных Т-клеток при контакте с опухолевой клеткой через Fas/APO 1/CD 95 лиганд.

CONCLUSIONS: IVIg- the myth and reality IVIG is effective in autoimmune conditions – multiple mechanisms IVIG IVIg anti -cancer effects in; melanoma, carcinoma, sarcoma and lymphoma IVIG representing the innate immune system affect tumors by diverse mechanisms Gallileo Einstein

Mechanisms for IVIg as Antimetastatic Agent Increased secretion of Il-12 Increased activity of NK Induction of apoptosis in tumor cells Direct binding - cytostatic (cytotoxic)? - c’ dependent? Anti-MMP-9, Cathepsin D Anti –VEGF Anti –Blyss ( BAFF)

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ Галавит относится к синтетическим низкомолекулярным лекарственным средствам. Препарат представляет собой натриевую соль 5 -амино-1, 4 – диоксо-1, 2, 3, 4 -тетрагидрофталазина. Разрешен к клиническому применению с 1997 года в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства

Специфическое действие препарата ГАЛАВИТ, направленное на разрушение механизма «ускользания» опухоли от иммунологического контроля нормализация репрезентативной функции макрофагов; регуляция продукции антител (нормализация); регуляция продукции цитокинов; нормализация пролиферативной и функциональной активности лимфоцитов; усиление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами и наработку лимфокинактивированных киллеров повышение цитотоксической активности NK-клеток; повышение биодоступности опухоли для противоопухолевых препаратов

Доклинические исследования (Киселёв С. М. , Лабурдова Е. В. , Козлов А. М. ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина) Галавит при концентрациях, не оказывающих цитотоксического действия на опухолевые клетки, ингибирует инвазивную активность опухолевых клеток разного гистогенеза Данный эффект проявляется как в отношении клеток экспериментальных опухолей мыши (меланома и карцинома Льюиса), так и опухолей человека (меланома, фибросаркома) Полученные данные характеризуют Галавит как потенциальный ингибитор метастазирования опухоли с патогенетической направленностью

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ГАЛАВИТ (n – 65) ПЛАЦЕБО (n-61)

Чужеродный антиген Гиперчувствительность (аллергия) Аутоагрессия Аутоиммунная патология Иммунный ответ Трансплантационный антиген Иммунодефицит Отторжение трансплантата Патогенный возбудитель Инфекция Злокачественные опухоли

Five Jews change the way we see the world: Moses: ‘’the Law is everything. ’’ Jesus: Marx: ‘’Love is everything. ’’ ‘’Money is everything. ’’ Freud: ‘’Sex is everything. ’’ Einstein: ‘’Everything is relative. ’’

Спасибо за внимание