Физиология иммунной системы мозга и спинномозговой жидкости Подготовили

Физиология иммунной системы мозга и спинномозговой жидкости Подготовили: Джафарова Камила, Турлубаева Кымбат, Эркинова Азиза

Введение • Нервная и иммунная системы имеют некоторые общие черты в прин ципах функционирования, только эти системы способны рас познавать и запоминать объект, то есть мозг и иммунная система две организменные структуры, обладающие памятью. Взаимодействие между нервной и иммунной системами осуществляется с помощью растворимых медиаторов. Лимфоциты имеют рецепторы для ряда нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, дофамин, энкефалины и эндорфины. В то же время мозг изолирован от иммунной системы и относится к так называемым «забаръерным» органам, в которых в нормальных условиях развитие иммунного ответа практически невозможно. Это связано с отсутствием обычного лимфатического дренирования мозга, низким уровнем экспрессии молекул МНС на клетках мозга, наличием гемато энцефалического барьера

Все эти факторы и особенно наличие четкого анатомического разграничения между иммунной системой и нервной тканью, дают основание рассматривать ЦНС как иммунологически привилегированный орган. Тем не менее, несмотря на отсутствие или почти отсутствие в ЦНС дендритных клеток, Т и В лимфоцитов, различные формы иммунного ответа могут возникать и развиваться при соответствующих условиях, как в центральной, так и в периферической нервной системе. Для этого имеются следующие предпосылки: • ЦНС имеет развитую фагоцитарную систему, представленную • глиальными клетками, способными при активации продуцировать • различные цитокины; • активированные Т лимфоциты могут преодолевать гемато энцефалический барьер и проникая в ЦНС обеспечивать иммунологический надзор. Вместе с тем, формирование любого типа иммунного ответа в ЦНС является нежелательным явлением и всегда ведет к возникновению того или иного патологического процесса.

• Антигены ЦНС • Наиболее выраженными иммуногенными свойствами в ЦНС обладают белки белково липидной мембраны миелина, покрывающего нервные клетки и нервные волокна. К ним относятся гидрофобный протеолипидный белок, гидрофильный основной белок миелина (ОБМ) и др. • Протеины и гликопротеины являются аутоантигенами для собственного организма, причем из этих веществ ОБМ обладает наибольшими иммуногенными свой ствами. Механизм, с помощью которого белки и гликопро теины мозга становятся иммуногенными, неясен.

• • Антиген представляющие клетки ЦНС Мозг сравнительно беден АПК. Однако при соответству ющих условиях такие клетки, интенсивно экспрессирующие молеку лы МНС, могут появляться в ЦНС в повышенных количествах. АПК в ЦНС характеризуются экзогенным и эндогенным происхождением. К первым относятся дендритные клетки, ко вторым олигодендроциты, клетки микроглии и астроглии, а также клетки эндотелия сосудов. Дендритные клетки, играя ведущую роль в представлении антигена лимфоцитам, делятся на три подтипа: миелоидные, лимфоидные ден дритные клетки. Для всех подтипов этих клеток характерен высокий уро вень экспрессии молекул МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса I, МНС класса. IIи костимулирующих молекул (вспомогательные молекулы на дендритных клетках). Клетки астроглии происходят из нейроэктодермы и имеют общие черты в развитии с клетками олигодендроглии. Экспрессия этого белка резко увеличивается при активации астрог лии характерного развития поражений ЦНС воспалительной, ишемической или травматической природы.

• Клетки астроглии астроциты, находятся в тесном контакте с клетками эндотелия, являются частью гематоэнцефалического барьера, обладают способностью реагировать на ряд стимулирующих воздей ствий, но более медленно по сравнению с микроглией. Астроциты об ладают способностью представлять антиген, секретируют invitroцитокины, а также ряд биологически активных молекул, обладающих нейротропными свойствами. К ним относятся фактор роста нервов (NGF), фактор роста фибробластов (FGF), глиальный фактор роста (GDGF) и др. Эти молекулы стабилизируют и под держивают гомеостаз внутри мозга, участвуют в процессах зажив ления мозговой ткани, удаляют клеточный детрит из пораженных участков, контролируют образование нейротоксинов и регулируют внутриклеточные сигналы, осуществляемые кальцием. Астроциты про являют также способность понижать функциональную активность Т клеток и тем самым уменьшать цитотоксический эффект этих кле ток в участках воспаления мозговой ткани. Cреди эндогенных компонентов иммунной системы ЦНС астро циты играют ведущую роль в восстановлении нервной ткани при раз витии заболевания или при действии на нее каких либо повреждаю щих факторов.

• Клетки микроглии принадлежат к линии мононуклеарных фаго цитов костномозгового происхождения. Для покоящейся микроглии характерна ветвистая форма, но при активации они прини мают биполярную амебоидную форму. По локализации клетки микроглии можно подразделить на периваскулярные и паренхима тозные. В отличие от периваскулярной, паренхиматозная микроглия имеет более продолжительный период жизни и она не заменяется моноцитами периферической крови. • В отличие от астроцитов, клетки микроглии характеризуются быстрой активацией при действии даже слабых раздражающих воздействий. Поэтому эти клетки играют важную роль в защите паренхимы мозга от инфекционных агентов, от развития опухолей и нейродегенерации, ишемии, травмы и воспаления. Как и другие клетки фагоци тарного ряда, клетки микроглии выполняют в ЦНС функции «мусор щиков и восстановителей» поврежденной мозговой ткани.

• Следует отметить, что такие иммунологически инертные клетки, как нейроны при активации иммунной системы (ротационный стресс, внутривенное введение антигена столбнячного анатоксина) сущест венно усиливают экспрессию генов. Нейроны могут проявлять и некоторые другие функции, значимые в функционировании иммун ной системы ЦНС. В частности, при совместном культивировании нейроны подавляют экспрессию молекул МНС класса IIна поверх ности астроцитов, тогда как экспрессия этих молекул на поверхно сти микроглиальных клеток остается не измененной. • Главным показателем антигенпредставляющей функции является способность изучаемых клеток после контакта со специфическим антигеном стимулировать пролиферацию Т лимфоцитов. Таким образом, динамическое состояние микроокружения из глиальных клеток является важнейшей переменной, определяющей возмож ность и состояние иммунного ответа в ЦНС.

• Механизмы проникновения лимфоцитов в ЦНС • Гемато энцефалический барьер является сложным мультиклеточным комплексом, защищающим мозг от проникновения лейкоцитов и создающим в нем относительное постоянство внутренней среды. Ба рьер состоит из эндотелия сосудов мозга, базальной мембраны, пери цитов, клеток периваскулярной микроглии и астроцитов, прилегающих основанием к эндотелию. Эндотелий в мозгу, в отличие от других органов и тканей, характеризуется наличием плотных соединений между клетками, что создает механическую преграду для проникнове ния лимфоцитов. • Лимфоциты периферической крови имеют исходно пониженный авидитет (т. е. скорость, полноту и прочность соединения антитела с антигеном) к эндотелию сосудов мозга: они прикрепляются к клеткам эндотелия сосудов мозга, культивируемым invitro, значительно сла бее, чем к эндотелию сосудов из других органов. Иными словами, имеется и механический, и функциональный барьер для миграции лимфоцитов в мозг.

• • • Миграция лейкоцитов из кровяного русла в ЦНС осуществляется на уровне капилляров. Для этого, помимо активации лимфоцитов, важным является повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что проявляется в активации его эндотелия. Повышение проницаемости их барьера индуцируется провоспалительными цитокинами, синтезируемы ми активированными моноцитами макрофагами и Т клетками. По мимо цитокинов в повышении проницаемости гемато энцефалического барьера принимает участие ряд других биологически активных веществ, например, металлопротеазы, синтезируемые эндотелиальными клетками капилляров, клетками астрогии и микроглии. Эти ферменты могут также разрушать межклеточный матрикс, способствуя продвижению антигенспецифических Т клеток к своим мишеням. В повышении проницаемости гемато энцефалического барьера принимает участие гистамин. Как правило, Т клетки, мигрировавшие в воспалительный очаг мозга, продолжают оставаться в периваскулярной области и не двига ются дальше в паренхиму мозга. Эти Т клетки, а также моноциты макрофаги являются главным источником цитокинов, повышающих проницаемость гемато энцефалического барьера. Эти же клетки, на ходящиеся в периваскулярной области, синтезируют хемокины хемоаттрактанты, способствующие привлечению большого числа лейкоцитов в воспалительный очаг. Активированный эндотелий сам начинает продуцировать ряд провоспалительных цитокинов и хемо кинов, усиливая дальнейшую активацию клеток эндотелия и лейкоци тов и дальнейший приток клеток в ЦНС. Создание лекарственных средств, подавляющих синтез цитокинов, является одним из совре менных актуальных направлений в лечении воспалительных забо леваний ЦНС.

• • • Регуляция иммунных процессов в ЦНС Главными регуляторами иммунных процессов, развивающихся в любом органе или в любой ткани организма человека и млекопитающих, являются цитокины. Их действие может носить отрицательный и положительный характер; они могут быть и активными участниками терминации этих патогенных процессов. Основные эндогенные продуценты цитокинов и хемокинов в ЦНС, влияющих на развитие иммунного ответа в этой системе – глиальные клетки. При анализе взаимодействия различных цитокинов было установлено, что клетки микроглии продуцируют большие количества супрессивных (ИЛ 10), чем провоспалительных (ИЛ 1 b, ИЛ 6, ИЛ 12) цитокинов. Преимущественный синтез цито кинов, подавляющих развитие иммунного ответа и воспаления, созда ет в ЦНС здоровое физиологическое микроокружение, что имеет ис ключительно важное значение для нормального функционирования этой системы и, вероятно, является одной из ведущих причин, ограничивающих развитие иммунного ответа в ЦНС. Развитие воспа лительного процесса или его подавление зависит от соотношения синтеза провоспалительных и ингибирующих цитокинов, а это в свою очередь зависит от функционального состояния микроглии, степени ее активации, экспрессии рецепторов для цитокинов и ряда факторов, которые еще предстоит изучить. Цитокины, синтезируемые в нервной ткани глиальными клетками, участвуют не только в регуляции иммунных процессов, но и влияют па функции мозга. Они могут регулировать нейро эндокринную активность, сон, температуру тела, поведение животного и др. ИЛ 1 и ИЛ 6 могут индуцировать пролиферацию астроглии.

• Действие гуморальных факторов иммунной системы на нервные клетки • Основными клетками мишенями в ЦНС для иммунных факторов являются нейроны и олигодендроциты. Иммунный лизис нервных клеток осуществляется антителами, поступающими из кровяного рус ла и связывающимися с поверхностными детерминантами клетки с последующей фиксацией компонентов комплемента. Источником компонентов комплемента в мозгу могут быть клетки микроглии и макрофаги. Показано, что комплемент зависимому лизису могут подвергаться клетки олигодендроглии мозга кроликов. • Доказано также существование комплемент независимых механизмов действия антител на нервные клетки. Этот механизм заключаемся в проникновении из кровяного русла в нервную ткань антител против поверхностных функциональных рецепторов нервных клеток, во взаимодействии этих антител с клетками и нарушении их функций.

• Действие клеточных факторов иммунной системы на нервные клетки • Основное действие на клетки нервной системы оказывают антиген специфические Т лимфоциты. • Цитотоксическое действие на нервную ткань могут оказывать и глиальные клетки. Микроглиальные клетки являются типичными фагоцитами, способными поглощать бактерии и клеточный детрит, но не живые клетки. При повышении прони цаемости гемато энцефалического барьера в ЦНС могут проникать специфические антитела. Следствие этой реакции развитие опосредованной антителами клеточной цитотоксичности, ведущей к гибели клеток мишеней.

• Ограничение иммунных процессов в ЦНС • Развитие иммунного ответа в ЦНС инициируется клетками эндогенного происхождения микроглией, астроцитами, клетками эндоте лия и клетками экзогенного происхождения дендридными клетками, макрофагами, Т и В лимфоцитами. Каждый из этих участников вносит свой вклад в развитие этого ответа, но главным инициатором и элонгатором этого процесса являются Т клетки. Поэтому для ограни чения иммунного процесса в ЦНС и развивающегося аутоиммунного воспаления прежде всего, необходима элиминация из этой системы Т лимфоцитов, комментированных к антигенам мозга. • Одним из путей элиминации Т клеток из воспалительных очагов в ЦНС является апоптоз. Обнаружено, что спонтанное выздоровление от ЭАЭ связано с гибелью Т клеток в результате алоптоза, инду цируемого различными цитокинами. • Роль микроглии в регуляции иммунного ответа в ЦНС противоре чива: она участвует и в индукции, и в его терминации.

• • В заключение необходимо подчеркнуть, что, как показано вы ше, ЦНС располагает комплексом мощных средств, препятству ющих формированию в этой системе иммунного ответа, всегда ве дущего к развитию заболевания труднопреодолимым гемато энцефалическим барьером, рядом факторов, угнетающих развитие в моз гу иммунного ответа и комплексом средств для ограничения и по давления иммунного ответа в случае его инициации. Более того, в мозгу отсутствуют главные инициаторы иммунного ответа Т лимфоциты. В то же время, в процессе эволюции даже такой иммунологически привилегированный орган, как мозг, полностью не оставлен без «внимания» иммунной системы. Самый древний механизм защиты организма от чужеродного фагоцитоз, представлен клетками глиальной системы. Однако удаление проникших в ЦНС микробов далеко не единственная функция клеток этой системы. Глия продуцирует ряд биологически активных ве ществ, необходимых для функционирования нервных клеток. В то же время, глиальные клетки являются потенциальными антигеплредставляющими элементами, необходимыми для инициации иммунно го ответа. Кроме того, мозг имеет элементы лимфатического дрениро вания и некоторую возможность для проникновения в него активиро ванных Т клеток для иммунологического надзора. Эта двойственность оказалась опасной для организма животного, так как в конечном итоге исходно содержит элементы, имеющие возможности развивать в ЦНС иммунный процесс. Белки мозга являются чужерод ными для собственного организма. Поэтому при нарушении проница емости гемато энцефалического барьера и при активации Т клеток создаются условия для проникновения этих клеток в мозг, распозна вания ими аутоантигенов и развития иммунного процесса. Поэтому несмотря на наличие мощных, на первый взгляд, препятствий для развития иммунного ответа в ЦНС, человек болеет рядом аутоиммун ных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера различными демиелинизирующими состояниями как центральной так периферической нервной системы. Провоспалительным цитокинам принадлежит ведущая роль в инициации и элонгации этих процессов а противовоспалительным цитокинам их терминации. Дальнейшая разработка проблемы функционирования иммунной системы мозга, понимание молекулярных механизмов действия цитокинов и хемокинов на клетки мишени, их конкурентных и симбиотических взаимоотношений между собой и между нервными клетками важны не только для выявления фундаментальных закономерностей физиологических основ функционирования иммунной системы, но и для прикладных целей. Имеются в виду изучение развития воспале ния и аутоиммунных процессов в ЦНС, создание современных подхо дов к лечению и профилактике развивающихся в ней патологических процессов. К числу практически «открытых» проблем физиологии иммунной системы мозга, по видимому, можно отнести и проблему происхождения и функций элементов иммунной системы спинномоз говой жидкости (СМЖ). По имеющимся данным в СМЖ выявляют ся Т и В лимфоциты, иммуноглобулины, характерные для мозговой ткани белки, например ОБМ, и другие элементы. По пред ставлениям ряда авторов иммуноциты СМЖ имеют гематогенное происхождение, по другим иммунокомпетентные клетки СМЖ представляют собой изолированную самоподдерживающуюся систе му, осуществляющую функции иммунологического надзора и обеспе чивающую иммунологически охраняемое функционирование мозга. Однако вне зависимости от решения этой проблемы является очевидным тесное физиологически значимое взаимодействие иммун ной и нервной систем, реализация которого оказывает существенное влияние как на нервную, так и на иммунную системы.