Физиология гемостаза Синдром ДВС Доц Котомина Г Л

Физиология гемостаза Синдром ДВС Доц. Котомина Г. Л.

Краткий экскурс в физиологию системы гемостаза Лечение без физиологи приготовления пищи, ко плохо выполнить. проф. Netter

Компоненты системы гемостаза 1. Эндотелий сосудов 2. Клетки крови (тромбоциты, лейкоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов – СМФ и др. ) 3. Плазменные ферментные системы üСвертывающая üПротивосвертывающая üФибринолитическая

Выделяют два механизма гемостаза 1. сосудисто-тромбоцитарный (первичный) 2. коагуляционный (вторичный

Ключевые факторы гемостаза • • Тромбоциты Фактор фон Виллебранда(VWF) Тканевой фактор(TF) Коллаген В настоящее время известно более 57 белков и клеточных структур, которые взаимодействуют друг с другом в процессе тромбообразования

Функции эндотелия сосудов ü синтез простациклина-ингибитора агрегации тромбоцитов ü выработка активаторов фибринолиза ü фиксация на своей поверхности ряда естественных антикоагулянов( протеин С) синтез фактора Виллебранда ü активация ф. XII → в ф. XIIа (Хагемана) ü регуляция тонуса сосудов (выработка NO, простагландинов)

Функции тромбоцитов ü ангиотрофическая (стабилизация проницаемости сосудистой стенки) ü выработка тромбоксана – мощного активатора свертывания ü образование тромбоцитарных агрегатов при повреждении сосуда ü активация системы свертывания и фибринолиза ü поддержание сосудистого спазма.

Система гемостаза в покое Кровь в интактном сосуде не свертывается • Факторы свертывания циркулируют в неактивной форме • Эндотелий предотвращает контакт инициаторов с тромбогенным ТФ • Быстрый поток крови удаляет активированные факторы для их инактивации в печени

Тромбоциты в покое и после активации

Этапы первичного гемостаза ü Адгезия тромбоцитов ü Реакция «высвобождения тромбоцитов» - выход БАВ (адреналина, серотонина, тромбоксана) ü Агрегация тромбоцитов Необходимые компоненты: коллаген, тромбоциты, фактор Виллебранда. Цель –формирование тромбоцитарного сгустка.

СХЕМА ПЕРВИЧНОГО ГЕМОСТАЗА ОСТАНОВКА КРОВОТЕЧЕНИЯ (временная) Первичный гемостатический тромб Агрегация тромбоцитов АДФ, Са++, серотонин, адреналин, тромбоксан Реакция высвобождения Адгезия тромбоцитов Повреждение сосуда Вторичный гемостаз Гемостатически полноценный тромб Остановка кровотечения (окончательная) Спазм сосуда Схема первичного гемостаза ф. 4 ф. 5 ф. VIII ф. В фибриноген

Общий вид первичного гемостаза С. Летаген, 2004

Активаторы первичного гемостаза ü повреждение и заболевания эндотелия сосудов ü вазоконстрикция ü ацидоз ü повышение вязкости крови ü замедление кровотока ü гиперадреналинемия ü Триггеры гемостаза в крови: FVW, тромбоциты, фактор VIIа

Ингибиторы первичного гемостаза аспирин, НПВС, курантил, ксантины, нитраты, низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин), гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК), продукты деградации фибрина (ПДФ), антикоагулянты

Вторичный гемостаз • «Классическая теория» – внешний и внутренний путь – 1969 г. • «Современная» клеточная теория – 2002 г. • В настоящее время более актуальна «клеточная теория гемостаза» ( Hoffman M, 2001).

Международная номенклатура плазменных факторов свертывания крови (по З. С. Баркагану, 1988, с изменениями)

Этапы (стадии) вторичного гемостаза Исходя из современной теории, вторичный гемостаз состоит из трех фаз: • Инициация( ст. –образование тромбопластина) • Активация( образование тромбина) • Распространение( образование фибрина)

Схема вторичного гемостаза

Внешний путь свертывания

Внутренний путь свертывания

Общий вид коагуляции

thrombin generation Initiation + activates various factors VIIIa IXa Amplification Propagation Hoffman M & Munroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 958 -965

Современная теория ü Наружный путь(путь ТФ) – на поверхности ТФ клеток. Основные составляющие – комплексы ф. VIIа/ТФ и ф. Xа/Va. ü Внутренний путь – на поверхности тромбоцитов в фазе распространения. (ф. XIa и к – сы : ф. ХIа/VIIIa и ф. Xa/ Va).

Антикоагулянтная система (ингибиторы ферментативной коагуляции) ü Физиологические А/к – образуются независимо от процесса свертывания и фибринолиза (антитромбин –III, гепарин, протеины С и S и др. ). ü А/к, образующиеся в процессе протеолиза, вторично (антитромбин-I, ПДФ и др. ).

Действие антитромбина

Фибринолитическая система фибринокиназы антифибринокиназы профибринолизин (плазминоген) антифибринолизины фибринолизин (плазмин) фибрин

Структура коагуляционного статуса новорожденных 4 уровня состояния системы гемостаза: ü физиологический – суммарное содержание прокоагулянтов = 30 -50% по отношению к N для детей более старшего возраста ü пограничный – уровень прокоагулянтов = 10 - 30% (дети группы риска) ü патологически низкий – уровень прокоагулянтов ниже 10%, приводящий к развитию ГБН ü патологически высокий - уровень прокоагулянтов выше 60%, увеличивающий риск развития тромбозов и синдрома ДВС

Факторы риска нарушений гемостаза у больных в интраоперационном периоде ü стресс ü глубина общей анестезии, анальгезии и защиты от травмы ü нарушение гемодинамики и газообмена ü травматизация тканей ü величина кровопотери ü инфузионная терапия

Лекарственные и токсикогенные влияния на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов (ААФТ) А. Снижают ААФТ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Аспирин и др. НПВС Курантил, папаверин, эуфиллин Блокаторы Са++ Фуросемид Аминазин Антикоагулянты Декстраны Производные крахмала Азота закись Фенобарбитал Алкоголь Цитостатики Фибринолитики Некоторые антибиотики Б. Повышают ААФТ 1. 2. Е-АКК Синтетические контрацептивы 3. АДФ 4. Адроксон 5. Дицинон 6. Катехоламины 7. Тромбоксаны 8. Стероиды 9. Тромбин 10. Эритроциты 11. Серотонин 12. Простагландины F 1 и E 2

Факторы риска нарушений гемостаза у больных в критических состояниях ü стресс ü гиповолемия и дегидратация ü тяжелая гипотония ü гипоксия и гиперкапния ü метаболический ацидоз

Последствия начальной гиперкоагуляции Внутрисосудистое тромбообразование (ВТ) Внутрисосудистое свертывание крови (ВССК) Тромбозы и эмболии Синдром ДВС Тромбэктомия Тромболизис Комплексная интенсивная консервативная терапия

ü Терминологические аспекты ü Синдром ДВС нельзя рассматривать как самостоятельную патологию системы гемостаза ü Синдром ДВС – это всегда осложнение основного заболевания, сопутствующее проявление многих тяжелых заболеваний и, особенно, критических состояний ДВС – неспецифическое нарушение всех звеньев системы гемостаза с летальностью от 30% до 76% (З. С. Баркаган, 1972; А. П. Момот, 1999; M. J. Heeb et al. , 1987)

Состояния ассоциированные с ДВС ü острая инфекция (особенно гнойная), сепсис ü шок (септический гиповолемический, анафилактический, редко- кардиогенный) ü терминальное состояние ü осложнения беременности (амниотическая эмболия, предлежание и отслойка плаценты, внутриутробная инфекция и гибель плода, многие другие критические состояния в акушерстве) ü множественные и обширные повреждения тканей (краш-синдром, ожоги, травматические хирургические вмешательства) ü острый внутрисосудистый гемолиз, цитолиз

Состояния ассоциированные с ДВС ü гипоксия ü отравления и интоксикации (особенно – укусы змей) ü деструктивные процессы ü жировая эмболия ü острые заболевания органов брюшной полости (перитонит, панкреатит и др. ) ü острые и хронические заболевания печени ü новообразования ü гематологические заболевания

Патогенез синдрома ДВС Внутрисосудистая активация свертывания крови Потребление тромбоцитов и факторов свертывания крови Отложение фибрина в русле микроциркуляции Вторичный фибринолиз Тенденция к кровоточивости Ишемическое поражение органов

Классификация синдрома ДВС (по М. С. Мачабели, 1970, с изменениями) ü Этиологическая ü Патогенетическая ü Клиническая

Этиологическая классификация ü ДВС с преобладанием активации по линии внешней системы гемостаза (хирургическая травма, генерализованный тромбоз, акушерская патология, ожоги, кровопотеря, шоки, отравления ядами змей, внезапная смерть, гипоксия) ü ДВС с преобладанием активации по линии внутренней системы гемостаза (внутрисосудистый гемолиз) ü ДВС, связанный с острым и хроническим васкулитом

Классификация стадий острого синдрома ДВС(патогенетическая) Стадия I – гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов; Стадия II – переходная с нарастающей коагулопатией потребления и тромбоцитопенией; Стадия III – глубокая гипокоагуляция (вплоть до полной несвертываемости крови); Стадия IV – восстановительная (или стадия исходов и осложнений); Причины коагулопатического кровотечения • Тромбоцитопения • Дефицит факторов свертывания • Патологический фибринолиз • Избыток ПДФ (по М. С. Мачабели, 1970, В. П. Балуда, 1969, Б. И. Кузник, 1969 и др. с дополнениями. )

Клиническая классификация (формы) синдрома ДВС ü Острейший – развивается молниеносно; ü ü ü клиника: шок, тяжелый геморрагический синдром. Острый – развивается от нескольких часов до суток; клиника: гиповолемия, ДН, шок, геморрагические проявления. Подострый – развивается в течение нескольких дней и недель. Мозаичность симптоматики. Течение благоприятное. Хронический – развивается медленно и протекает месяцы и годы Рецидивирующий – при тяжелых рецидивирующих заболеваниях. Геморрагические проявления в период обострения Латентный – клиники нет. На фоне основного заболевания – только лабораторные сдвиги в системе гемостаза

Синдром ДВС – синдром общебиологического значения ДВС – всегда вторичен ДВС – дозозависим ДВС – мультисистемен (Шиффман Ф. Дж. , 2001)

Гемодилюционная коагулопатия – это ДВС?

Гемостазиограмма в норме Вид гемостаза Первичный Тесты норма Количество тромбоцитов, (109) 170 -350 Длительность кровотечения по Дюке (мин) Агрегация тромбоцитов, (сек) к АДФ к адреналину 2– 4 20 – 35 40 – 50 Адгезия тромбоцитов, (%) 30 – 40 Резистентность капилляров, (количество петехий) 0 -5

Гемостазиограмма в норме Вид гемостаза Вторичный 1 фаза внутренний и общий пути Тесты норма Время свертывания крови по Ли 5 – 7 -Уайту, (мин) Активированное частичное тромбопластиновое время АЧТВ (сек) 45 – 55 Активированное время свертывания АВС (сек) 70 – 120 ТПГ по Сиггу, (мин) 9 – 13 Активированное время рекальцификации плазмы (сек) 60 – 80

Гемостазиограмма в норме Вид гемостаза Вторичный 2 фаза внешний и общий пути Тесты норма Каолин – кефалиновое время, (сек) 45 – 55 Протромбиновое время, (сек) 12 – 15 Международное нормализованное отношение МНО 0, 8 – 1, 0

Гемостазиограмма в норме Вид гемостаза Вторичный 3 фаза Тесты норма Фибриноген А, (г/л) 1, 7 – 3, 5 Фибриноген Б - Протаминсульфатный тест - Этаноловый тест - РКМФ, (мкг/дл) до 4 ПДФ, (мкг/л) до 12 Тромбиновое время, (сек) 24

Гемостазиограмма в норме Вид гемостаза Тесты Антикоагулянты Протеин С, (%) Антитромбин III, (%) 80 75 – 135 Фибринолиз Спонтанный фибринолиз, (%) Ретракция сгустка, (%) Фибринолитическая активность ФА, (%) 10 – 20 44 – 65 11 - 19 Электрокоагулограмма Тромбоэластограмма норма

Скрининговые тесты ь АЧТВ – отражает внутренний механизм свертывания ь ПВ – отражает внешний механизм свертывания ь ТВ – отражает конечный этап свертывания

Интерпретация скрининговых тестов • Удлинено АЧТВ, нормальное ПВ – патология внутреннего пути(гемофилия , лечение гепарином или варфарином). Не удлиняется при нарушении первичного гемостаза. • Нормальное АЧТВ, удлинено ПВ – патология внешнего пути(дефицит вит. К, лечение варфарином, цирроз печени, тяжелый ДВС, дисфибриногенемия). • Удлинено АЧТВ, удлинено ПВ – патология общего пути(тяжелый синдром ДВС). • Удлинено ТВ – дефицит фибриногена, патологический фибринолиз, избыток гепарина).

Тесты наиболее информативные для диагностики синдрома ДВС ь ВСК по Ли-Уайту ь Тромбоциты – количество и ААФТ ь Фибриноген ь Антитромбин III ь Фрагментированные эритроциты ь Фибринолитическая активность ь Тромбоцитарный фактор Р 4 ь РФМК (Фп. А и ДД) в плазме Концентрация Фп. А отражает уровень активации ССК (N-0. 6 -2. 3 нг/мл) Д-димер – специфический маркер фибринолиза (N-250 нг/мл)

Основные лабораторные маркеры ДВС (З. С. Баркаган, 2006) тромбинемия нарастание РФМК и Д-димера фрагментация эритроцитов спонтанная гиперагрегация тромбоцитов ь тромбоцитопения потребления ь снижение уровня AT-III и протеина С ь снижение плазминогена ь ь

Диагностика синдрома ДВС основывается на совокупном анализе трех моментов ь клинической ситуации (диагноз ДВС «ситуационный» диагноз) ь показателей системы гемостаза ь динамики клинической картины и показателей гемостазиограммы

Комплексная диагностика синдрома ДВС

Симптомы, ассоциированные с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием С. Летаген, 2004

Пути введения и длительность действия гепарина Метод введения Начало действия (мин. ) Длительность действия (часы) Подкожно 40 -60 8 -12 Внутривенно фракционно сразу 4 -6 Внутривенно капельно сразу по мере введения Инфузоматом Ингаляционный – II – 4– 6

Факторы риска, ассоциированные с тромбозом глубоких вен 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Большая операция Злокачественные новообразования Возраст (61 -80 лет) Ожирение Варикоз вен Тромбоз глубоких вен в анамнезе Легочная эмболия в анамнезе - 35% - 40% - 45% - 48% - 56% - 68% - 98%

Основные принципы интенсивной терапии острого синдрома ДВС ь комплексность ь патогенетичность ь дифференцированность Принципиально важно: ь раннее начало лечения ь избегать лечебных воздействий, провоцирующих синдром ДВС ь избегать избыточной и хаотичной инфузионной терапии

Схема дифференцированной интенсивной терапии острого синдрома ДВС

I -ая стадия Инфузионно-трансфузионная терапия ь СЗП – рано, в/в струйно, в 2 -4 приёма (15 -20 мл • кг -1) до 1 -2 л; доза СЗП (250 мл) за 10 -15 мин ь Коллоиды: желатиноль, гелофузин, волювен ь Кристаллоиды: р-ры глюкозы, хлорида натрия (под контролем ЦВД) ь Кровь без строгих показаний не переливать! Медикаментозная терапия Вазодилататоры, антиагреганты, антикоагулянты (трентал, курантил, папаверин, эуфиллин, нитраты, слабые фибринолитики – никотиновая кислота, компламин). Можно начинать ЭФТ тренталом. ГЕПАРИН (НФГ) а. 50 МЕ • кг -1 в 100 мл физиологического раствора со скоростью 40 кап • мин б. 500 – 1000 МЕ на 1 дозу СЗП (ВСК на уровне 15 -20 мин)

II -ая стадия коагулопатия без фибринолиза Инфузионно-трансфузионная терапия ь СЗП – в/в струйно, (15 -20 мл • кг -1) + гепарин 500 -1000 МЕ на дозу СЗП ь Коллоиды: желатиноль, гелофузин, волювен, альбумин ь Кристаллоиды (под контролем ЦВД) ь Эритроцитарная масса по показаниям (Hb 100 -80 г • л-1 ; Ht 0, 3 - 0, 22) ь Концентрат АТ-III (при АТ-III < 70%) ь Контроль ЦВД, ВСК, диурез, АТ-III, РФМК (Фп. А, Д-димер) Медикаментозная терапия ь Антиагреганты (трентал – Эф. Т) ь Кортикостероиды ь Гидрокарбонат натрия ь Лазикс (при снижении диуреза) ь ГЕПАРИН 30 МЕ • кг -1 по ВСК ( до 15 - мин); (у детей – 5 -10 МЕ • кг -1 )

II -ая стадия коагулопатия с фибринолизом Инфузионно-трансфузионная терапия ь СЗП + гепарин 500 -1000 МЕ на каждую дозу СЗП ь Эритр. масса ( по показаниям) + гепарин 500 -1000 МЕ на каждую дозу. Детям эр. масса 10 мл • кг -1 + гепарин 500 МЕ на 100 мл. ь Контрикал до 2000 Ед • кг -1 (детям не менее 1000 Ед • кг -1). ь Альбумин ь Контроль ЦВД, ВСК, диурез, АТ-III, РФМК (Фп. А, Д-димер) Медикаментозная терапия ь Этамзилат ь Желатина ь Кортикостероиды ь Лазикс ь ГЕПАРИН только на СЗП Коллоиды и реокорректоры не вводить!

III -я стадия Инфузионно-трансфузионная терапия ь Эритроцитарная масса. ь Тромбоцитарная масса/взвесь ( при тромбоцитах< 50 • 109 • л -1) ь Ингибиторы фибринолиза ь СЗП Медикаментозная терапия ь Этамзилат ь Кортикостероиды ь Лазикс ь Дофамин ь Местно (в желудок, серозные полости) при необходимости– 5% р-р ЭАКК 100 мл, адроксон 5 мл, сухой тромбин 400 -600 ЕД ! Гепарин, коллоиды, антиагреганты – не вводить. ! Контроль: ЦВД, диурез, Нв, Нt, ВСК, АТ - III. ü Вызов РГБ СМП

IV -ая стадия Инфузионно-трансфузионная терапия ь Кристаллоиды и коллоиды (с учетом гематологических показателей) ь СЗП, альбумин и эритроцитарная масса по показаниям Медикаментозная терапия В зависимости от клинических и лабораторных данных. ь Гепарин 50 МЕ • кг -1 с коррекцией дозы по динамике АЧТВ, ВСК, МНО, РМФК, Д-димеров (ВСК на уровне 15 -20 мин) ь Лечение СПОН (ОПН, Опеч. Н, ОДН, энцефалопатии и пр. ) ь Коррекция системы гемостаза ь Контролируемая респираторная поддержка. ь Гемодинамический, газовый, биохимический мониторинг! ь Динамический контроль гемостаза.

Современные тенденции в интенсивной терапии острого синдрома ДВС ь Осторожное отношение к гепарину ь Крен в сторону НМГ ь Роль АТ-III в патогенезе ДВС – ключевая поэтому: ь Применение концентрата АТ-III (препарат фирмы Ваxter) ь ЭФТ-экстракорпоральная факмакотерапия (активный транспорт трентала в клеточную массу) ь «Новосевен» -рекомбинантный активированный VIIфактор

Рекомендуемая литература ь Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва. Медицина, 1988 ь Воробьёва Н. А. ДВС-синдром –что нового в старой проблеме? Монография. Архангельск, Северный государственный медицинский университет, 2006 ь Мазурок В. А. , Лебединский К. М. , Карелов А. Е. Острая массивная кровопотеря. Учебное пособие, Изд-во СПб МАПО, 2009

Ваши вопросы