Физиология гемостаза Лекция профессора кафедры анестезиологии Говоровой Н

Физиология гемостаза Лекция профессора кафедры анестезиологии Говоровой Н. В. 1

«Нить фибрина может оборвать нить жизни» Любарш 2

§ Система гемостаза обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма, его целостность, приспособительные реакции и гомеостаз 3

Функции системы гемостаза § Поддержание жидкого состояния крови в неповрежденных сосудах § Остановка кровотечения при повреждении сосудов § Регулирование реологических свойств крови, процессов микроциркуляции, проницаемости сосудов, заживления ран, иммунологических реакций 4

Системы, обеспечивающие гемостаз: § Свертывающей § Противосвертывающей § Фибринолитической § Кининовой 5

Основные компоненты системы гемостаза § Кровь § Стенка сосуда § Органы, принимающие участие в синтезе и разрушении факторов свертывания, антикоагулянтов и др сосудисто - активных веществ. 6

Системы подчинены сложной нейрогуморальной регуляции § Механизмы положительной § самоактивация процесса свертывания крови § Механизмы отрицательной обратной связи § нарастание антитромботического потенциала Самоограничение процесса свертывания 7

Процесс гемостаза состоит из 2 фаз: § Сосудисто – тромбоцитарный (первичный) гемостаз § Фаза свертывания крови или вторичный коагуляционный гемостаз 8

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ СОСУДИСТЫЙ ЭНДОТЕЛИЙ: § Главный эффектор в регуляции свертывания крови, противосвертывающей системы и фибринолиза § Сложная сбалансированная система синтеза гемокоагуляционных факторов, выделяющихся в кровоток при любом стрессовом воздействии § Удаление из кровотока активированных факторов свертывания крови (в том числе тромбоцитарного происхождения) ТРОМБОЦИТЫ: Связующее звено тромбоцитарно- сосудистого и коагуляционного механизмов гемостаза – центры формирования тромба ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ: § Гемостазиологическая адгезивно – агрегационная § Ангиотрофическая § Транспортная § Фагоцитоз 9

РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ Функция Гемостатическая Механизмы § Адгезия и агрегация, образование тромбоцитарных тромбов § Обнажение фосфолипидов, на поверхности которых происходит реакция образования протромбиназы § Реакция освобождения в кровоток прокоагулянтов, проагрегантов, ингибитора фибринолиза § Укрепление фибриновых волокон, ретракция кровяного сгустка Ангиотрофическая § Поддержание нормальной структуры и функции микрососудов Транспортная § Депонирование и транспорт биологически Иммунная § Способность к фагоцитозу и пиноцитозу активных веществ (например, серотонина) 10

Количество тромбоцитов – одно из важнейших условий нормального хода сосудисто – тробоцитарного гемостаза § 80 -100 х 109/л – геморрагический синдром § 30 -50 х 109/л – критический уровень 11

Сосудисто – тромбоцитарный гемостаз Нарушение целости сосуда Контакт с коллагеном Спазм сосуда Фактор Виллебранда Ионы Са Адгезия тромбоцитов РЕАКЦИЯ ДЕГРАНУЛЯЦИИ Агрегация тромбоцитов обратимая Тромбоцитарные Плазменные факторы Тромбин Агрегация тромбоцитов необратимая 12

Реакция освобождения тромбоцитов Антифибрино -литический фактор Фибронектин, тромбоспондин βтромбог лобулин Фактор Виллебранда Ингибирование плазмина Угнетение фибринолиза Тромбоксан А 2, АДФ 4 фактор тромбоцитов Ингибирование эндогенного и экзогенного гепарина Стимуляция агрегации тромбоцитов Снижение антикоагуляционной активности ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ 13

УЧАСТИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ В РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА СТИМУЛЯЦИЯ ИНГИБИРОВАНИЕ Агрегация тромбоцитов § Фактор Виллебранда § Коллаген, АДФ § Тромбоксан А 2 § Простациклин § Фактор релаксации § Биоактивная субстанция с молекулярной массой 55000 § Фибронектин § Тромбомодулин § Тромбоспондин Коагуляция крови § Тканевой тромбопластин § Фибринстабилизирующий фактор § Коллаген § Антитромбин III § Гепарин – сульфат § Протеин С и протеин S § Альфа 2 – макроглобулин § Тромбомодулин Фибринолиз § Тканевой активатор плазминогена § Тканевой ингибитор активатора плазменогена 14

СИНТЕЗ ПРОСТАЦИКЛИНА И ТРОМБОКСАНА А 2 Фосфолипиды мембран Фосфолипаза А 2 Арахидоновая кислота Циклооксигеназа Циклические эндоперекиси Тромбоксансинтетеза Простациклинсинтетаза Простациклин – ингибитор агрегации Tr, вазодилататор ЭНДОТЕЛИЙ Тромбоксан А 2 – стимулирует аграгацию Tr, вазоконстриктор ТРОМБОЦИТЫ 15

Тромбоз. Активация тромбоцитов. Tx. A 2 Тромбин АДФ Адреналин Тромбоцит Коллагеновый Тканевой фактор Alexander JH, Harrington RA, 1997 Дефект эндотелия

Вторичный коагуляционный гемостаз § Каскадно – комплексный процесс последовательных энзиматических превращений, происходящих таким образом, что каждый предшествующий фактор является активатором последующего. 17

КОАГУЛЯЦИОННОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА 1. Коагуляция – многоэтапный процесс, включающий: § Ферментативные и неферментативные белки плазмы и тканей § Надмолекулярные образования § Са++, обеспечивающий взаимодействие факторов свертывания на фосфолипидных матрицах мембран 2. Осуществляется по внешнему или внутреннему механизму: § Внутренний – при контакте крови с поврежденным эндотелием, катехоламинами § Внешний – при контакте с тканевым тромбопластином 3. Активация внешнего механизма – главная причина ДВС крови 4. Результат активации обоих механизмов – активация фактора Ха, превращающий протромбин в тромбин 18

НОМЕНКЛАТУРА ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ ФАКТОР ГОД АВТОРЫ НАЗВАНИЕ ФАКТОРА, СИНОНИМЫ I 1856 Virchov R. Фибриноген II 1892 Шмидт А. А. Протромбин III 1908 Nolf P. IV 1886 V 1943 1944 Quick A. J. Owren P. A. VII 1949 Alexander B. VIII 1937 Patek A. J. IX 19471952 Pavlovski A. Плазменный компонент тромбопластина (РТСфактор), антигемофильный фактор В, фактор Кристмаса X 1956 Telfer et al. Протромбиназа, фактор Стюарта-Прауэра XI 1953 Rosental R. L. Плазменный предшественник тромбопластина (РТА-фактор) XII 1955 Ratnoff O. D. Colopy J. E. Фактор Хагемана, контактный фактор XIII 1944 Robbins K. Тканевой тромбопластин, тканевой фактор Hammarsten O. Кальций Акселерирующий фактор, проакцелерин, Асглобулин, лабильный фактор Проконвертин, стабильный фактор Антигемофильный глобулин А Фибриназа. Ю фибринстабилизирующий фактор19

Факторы свертывания крови Цифров ое обознач ение Принятые наименования Содержание в плазме г/л % активности I Фибриноген 1, 8 -4, 0 80 -120 II Протромбин Y Период полужизни Мин уровень, необходимы для гемостаза 4 -5 дней 0, 8 г/л Около 0, 1 80 -120 2 -4 дня 30% Ас-глобулин, проакцелерин Около 0, 01 70 -150 24 -34 ч 10 -15% YII Проконвертин Около 0, 005 80 -120 2 -4 ч 5 -10% VIII Антигемофильны 0, 01 -0, 02 й глобулин 60 -250 12 -18 ч 20 -35% IX РТС-фактор, фактор Кристмаса 70 -130 20 -30 ч 20 -30% Около 0, 003 20

Факторы свертывания крови Цифров ое обознач ение Принятые наименования Содержание в плазме г/л % активности X Фактор Стюарта. Прауэра Около 0, 01 XI РТА-фактор XII Период полужизни Мин уровень, необходимы для гемостаза 80 -120 48 -56 ч 10 -20% Около 0, 005 70 -130 60 ч ? Фактор Хагемана, контактный фактор Около 0, 03 70 -150 50 -70 ч - XIII Фибринстабилизирующий фактор 0, 01 -0, 02 70 -130 Около 4 -5 3 -5% дней - Плазменный прекаллекреин, фактор Флетчера Около 0, 05 60 -150 ? * - Высокомолекуля рный кининоген, фактор Фицжеральда Около 0, 06 80 -130 ? * 21

§ Витамин"К"-зависимые факторы: II, VII, IX, X § Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII § Факторы контакта: XII, XI, BM-кининоген, прекалликреин § Факторы-сериновые протеазы: XII, X, IX, VII, Плазмин

ОСОБЕННОСТИ VII ФАКТОРА, ЗАПУСКАЮЩЕГО ВНЕШНИЙ МЕХАНИЗМ КОАГУЛЯЦИИ: § Выявляется в циркулирующей крови не только в неактивной форме, но и в частично активированном виде; § Практически не ингибируется комплексом антитромбин III – гепарин § Активируется факторами как внешнего, так и внутреннего механизма свертывания 23

Стадии коагуляционного гемостаза 1. Формирование активной протромбиназы 2. Образование тромбиновой активности 3. Превращение фибриногена в фибрин: 1. Процесс полимеризации фибрина 2. Ретракция сгустка 24

Внутренний механизм 10 -15 мин Внешний механизм 10 -12 сек ТРАВМА, ПОВРЕЖЕДНИЕ СОСУДА ТКАНЕВЫЙ ТРОМБОПЛАСТИН ОБНАЖЕНИЕ СУБЭНДОТЕЛИЯ, КОНТАКТ С КОЛЛАГЕНОМ Активация XII ф Активация YII ф III, Ya, YIIa, Ca+ XIa, YIIIa, IXa, Ca+, ФЛ Фактор Х 15 000 Xa, Ya, Ca+, ФЛ XIII ф ПРОТРОМБИН 00 0 0 10 ФИБРИНОГЕН XIII a Фибрин-мономер Фибрин – полимер 25 Фибин - сгусток

26 И. Б. Заболотских, 1998

27

28

Первичные антикоагулянты Антитромбин III α 2 – глобулин, ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XI a, YII a, XII а. Основной плазменный кофактор гепарина и пентасахаридов. Очень слабый ингибитор плазмина. Время полужизни 68 ч. Тромбомодуллин Рецепторный белок эндотелиоцитов, блокирующий тромбин, в комплексе с которым активирует белки С и S. TAFI (ингибитор Ингибитор комплекса ТФ-ФYIIa – ФХа-Ca++ внешнего пути свертывания) Гепарины, пентасахариды Сульфатированный полисахарид. Образуют комплексы с АТ III, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия, резко усиливают выброс эндотелием TAFI). Активирует неферментный фибринолиз Кофактор гепарина II Образует комплекс к гепарином, особенно активен в плазме, лишенной антитромбина III. Время полужизни 29 60 ч

Первичные антикоагулянты Протеин С Витамин - К – зависимый ингибитор факторов YIIIа и Yа. Активируется комплексом «тромбин-тромбомодуллин» . Время полужизни 7 -9 ч. Протеин S Витамин К – зависисмый кофактор протеина С α–антитрипсин, α-2 Неспецифические антипротеазы со слабым антикоагулянтным действием. Ингибитор тромбина, плазмина, калликреина макроглобуллин 30

Антитромбин – III § § § 75 – 90% всей антикоагулянтной активности плазмы Синтезируется в васкулярной и периваскулярной тканях печени, почек, легких Биологический полупериод жизни - около 65 ч Нормальная концентрация в плазме - 15 -30 мг/дл Диапазон нормальной активности 8 - 0 -120 % Минимальный антитромботический уровень 70% 31

Роль антитромбина III в гемостазе XIIa XI a Плазмин IXa AT III Калликр еин Xa Тром бин IIa XIII a 32

АНТИТРОМБИН III ГАГ эндотелиальные клетки ТРОМБИН Предотвращение тромбинстимулирующей роли активированных лейкоцитов ПРОСТАЦИКЛИН Ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов Уменьшение высвоб цитокинов из активиров моноцитов Уменьшение освобождения кислородных радикалов снижение миграции и экстравазации лейкоцитов ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ АНТИТРОМБИН III 33

Дефицит антитромбина III § Снижение синтеза § Заболевания печени § Нарушения питания § Неонатальный период § Критическое потребление § ДВС, ассоциированный с сепсисом, шоком, травмой § Оперативное вмешательство § Осложненная беременность (эклампсия и HELLP-синдром) § Венооклюзивная болезнь, ассоциированная с трансплантацией костного мозга 34

Дефицит антитромбина III § Повышенная потеря § § § Нефротический синдром Воспалительные заболевания толстой кишки Протеинтеряющая энтеропатия Диабет (гастроинтестинальная потеря) Тяжелая кровопотеря § Индуцированная лекарствами § § § Гепарин L-аспарагиназа Оральные эстрогены § Эктракорпоральная циркуляция (Плазмаферез, гемодиализ) 35

ГЕПАРИН Ø Дисахарид, имеет очень высокий отрицательный заряд Ø Синтезируется в тучных клетках, в тканях существует в виде Ø Ø Ø Ø протеогликана В относительно больших количествах содержится в печени, легких, скелетных мышцах, тканях желудка и кишечника, коже, лимфатических узлах, почках, селезенке; не обнаружен в тканях мозга Антикоагуляционная активность основана на образовании и комплекса гепарин-антитромбин III Образует комплексные соединения с белками и аминами, обладающие противосвертывающим и фибринолитическим действием Макрофаги и эндотелиальная ткань могут аккумулировать гепарин, а при необходимости освобождать его в общую циркуляцию, тем самым регулируя продолжительность его действия Экзогенный гепарин инактивируется в печени Антагонист гистамина, серотонина, АКТГ, альдостерона Принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен 36

ФОРМЫ ГЕПАРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Формы Механизм развития 1. Дефицит АТ – III § усиленное потребление § гепарин-индуцированное истощение § нарушение синтеза § потери с мочой при массивной протеинурии § смешанный 2. Функциональные аномалии АТ – III: § Снижение инактивирующего эффекта в отношении тромбина и других сериновых протеаз; § Снижение чувствительности к гепарину; § Смешанный вариант Качественные дефекты молекул АТ – III § § вследствие: Ограниченного протеолиза Незавершенного синтеза Блокады специфических рецепторов Конформации 3. Нарушения взаимодействия АТ – III с § Конкурентное связывание и ингибирующий эффект иммунных комплексов, белков гепарином острой фазы воспаления, антигепаринового фактора тромбоцитов, фибринонектина 4. Дисциркуляторные и метаболические 5. Смешанные § стаз, ацидоз, нарушение микроциркуляции 37

Вторичные антикоагулянты Фибрин Адсорбирует и инактивирует тромбин ПДФ Ингибируют конечный этап свертывания АТIII Собирает и инактивирует тромбин и ф Ха Фактор Ya Ингибирует ф Ха Фактор XIa Ингибитор комплекса факторов IXa - XIIa 38

ПРОДУКТЫ ДЕГРАДАЦИИ ФИБРИНОГЕНА/ФИБРИНА § Действуют как антикоагулянты; § Подавляют агрегацию тромбоцитов; § Повышают проницаемость сосудов; § Выводятся с мочой. 39

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА § Основной защитный механизм против тромбообразования § Процессы свертывания крови и фибринолиза в условиях нормы § § § сбалансированы Главный фермент – плазмин, содержащийся в плазме в виде профермента плазминогена в концентрации 0, 2 г/л Плазмин расчисляет фибрин до продуктов деградации фибриногена Активация фибринолиза осуществляется по внешнему и внутреннему механизму ВНУТРЕННИЙ ФИБРИНОЛИЗ § Активация по внутреннему механизму – первичный фибринолиз, § § более быстрый ответ фибринолитической системы на формирование фибринового сгустка Активируется одновременно с внутренним механизмом коагуляции и калликреин-кининовой системой Быстро истощается при интенсивном внутрисосудистом свертывании крови При внутреннем фибринолизе образующийся фибрин лизируется на стадии мономера, т. е. до его полимеризации Не сопровождается формированием D-димеров 40

ВНЕШНИЙ ФИБРИНОЛИЗ Активизируется при выделении из сосудистого эндотелия тканевого активатора плазминогена. Все ткани содержат активаторы и ингибиторы фибринолиза Высокая дооперационная активность ингибитора активатора плазменогена и низкий уровень тканевого активатора плазменогена - фактор тромбоэмболического риска в п/о периоде Угнетение внутреннего фибринолиза обусловлено нарушением баланса между –тканевым активатором плазменогена и его ингибитором НЕФЕРМЕНТАТИВНЫЙ ФИБРИНОЛИЗ Осуществляется комплексными соединениями гепарина с белками плазмы (фибриногеном, тромбином, плазменогеном, плазмином, гистамином) и некоторыми аминами (норадреналином, серотонином, никотинамидам) Физико-химический процесс, обусловленный деполимеризацией фибрина и не связанный с ферментативным гидролизом Не ингибируется антиплазминами и инактиваторами плазмина 41

МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ФИБРИНОЛИЗА Внутренний путь Внешний путь Фактор XIIа ПРЕКАЛЛИКРЕИН Плазменные проактиваторы ПЛАЗМИНОГЕН ТКАНЕВОЙ АКТИВИТОР ПЛАЗМИНОГЕНА КАЛЛИКРЕИН Плазменные активаторы ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЛАЗМИН Антифибринолитический тромбоцитарный фактор ТРАНФОРМАЦИЯ ФИБРИН АНТИПЛАЗМИН Продукты деградации фибрина АКТИВАЦИЯ 42 УГНЕТЕНИЕ

Фибринолиз § Первичный § Вторичный § вызывается § развивается в ответ на гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ

СХЕМА ДЕГРАДАЦИИ ФИБРИНОГЕНА/ФИБРИНА ФИБРИНОГЕН/ФИБРИН ФРАГМЕН X ФРАГМЕНТЫ А, Б, С ФРАГМЕНТ D ФРАГМЕНТ Y ФРАГМЕНТ Е 44

ТРОМБОПЛАСТИЧЕСКАЯ И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ТКАНЕЙ ТКАНИ Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта ТРОМБОПЛАСТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Высокая Почки Мочевыводящие пути Умеренная Предстательная железа Кожа Низкая Скелетные мышцы Легкие Лимфатические узлы высокая Эндокринные железы Опухолевые ткани Ткани при воспалительном процессе (например, брюшина при перитоните) Высокая Отсутствует 45

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА Функция калликреин-кининовой системы – осуществление корреляции между факторами, регулирующими агрегатное состояние крови и влияющими на тонус сосудов, т. е обеспечение соответствия тонуса сосудов реологическому составу протекающей по ним крови. КОМПОНЕНТЫ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ: § Прекалликреин (фактор Флетчера) § Высокомолекулярный кининоген (ВМК – фактор Фитцжеральда) § Калликреин § Кинины (брадикинин и др. ) 46

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА И СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА Участие системы комплемента в процессах гемостаза и фибринолиза 1. Литический эффект поздних компонентов комплемента (С 8 – С 9 ) сопровождается деструкцией клеточных мембран с освобождением тромбопластина, что активирует свертывание крови по внешнему или внутреннему механизму. 2. Под влиянием компонентов С 3 и С 6 комплемента происходит резкое усиление агрегации тромбоцитов. Стимулирующий эффект при этом в 20 раз превышает действие АДФ, коллагена. 3. Активация различных компонентов комплимента усиливает положительный фагоцитоаз. Фагоцитируются не только бактерии, но и фибрин, что сопровождается появлением продуктов деградации фибрина. 4. Антитромбин III препятствует активации системы комплемента по классическому пути. 47

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА В РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ ВМК Кинины прекалликреин ф. XIIа ПЛАЗМИНОГЕН калликреин плазмин Периферическая вазодилятация Стимуляция Активация агрегации коагуляции тромбоцитов Активация фибринолиза (внутренний механизм) 48

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Подсчет количества тромбоцитов в мазке по Фонио Недостаточная точность определения, но метод информативен при оценке морфологии тромбоцитов в случае диф. диагностики тромбоцитопатий Определение числа тромбоцитов с помощью гематологического анализатора либо фазовоконтрастной микроскопии в камере Горяева Определение Низкая стандартизация времени свертывания крови АПТВ Определение времени рекальцификации АПТВ Низкая стандартизация 49

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Аутокоагуляцион Отсутствие ный тест общепринятых аналогов АПТВ, определение активности АТ III Фибриноген В, этаноловый тест, протаминсульфа тный тест Малоинформативное качественное выражение результатов, возможность получения ложных результатов Тесты а маркеры тромбинемии – ОФТ с количественным выражением результатов Определение толерантности плазмы к гепарину Низкая точность и длительность определения, влияние на результаты разнообразных нарушений внутреннего механизма свертывания Оценка чувствительности плазмы к гепарину на основе тромбингепаринового времени свертывпания со стандартной активнсотью 50 тромбина и гепарина.

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Концентрация фибриногена в плазме (гравиметрическ ий метод) Низкая стандартизация, возможность ложного занижения результатов при гипофибриногенемии и завышения при гиперфибриногенемии Концентрация фибриногена в плазме (хронометрический вариант по Клауссу) с использованием коагулометра Определение активности фактора XIII по лизису фибринового сгустка Низкая чувствительность, влияние на результаты исследования концентрации фибриногена Фотометрическое определение активности с применением специфических к фактору XIIIa субстратов 51

Основные варианты патологии гемостаза § Кровотечения 1. Тромбоцитопении 2. 3. 4. или дисфункции тромбоцитов Болезнь Виллебранда Гемофилии (А, В) Клиническая манифестация ДВС синдрома § Внутрисосудистое 1. 2. 3. свертывание крови Артериальные, венозные и смешанные тромбозы, обусловленные тромбофилией с тромбоэмболией или без нее ДВС-синдром (острый, подострый, хронический) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура 52

Диагностика нарушений гемостаза, 2 этапа 1. Первичный скрининг с использованием «глобальных» тестов 2. Проведение проб, позволяющих уточнить диагноз 53

Глобальные тесты коагулограммы 1. Время кровотечения 2. Количество тромбоцитов 3. АПТВ 4. Протромбиновое время 5. Тромбиновое время 6. Концентрация фибриногена 7. ОФТ (уровень растворимого фибрина в плазме) 54

§ На что может указывать удлинение времени кровотечения (по Дуке) до 6 мин?

Длительность кровотечения § это время от момента нанесения стандартной раны кожи до момента прекращения вытекания крови. § Норма по Дуке 2 -4 мин, по методу Айви - менее 8 мин § Используется при клиническом подозрении на недостаточность тромбоцитарного звена гемостаза § носовые, десневые, маточные кровотечения, § длительная остановка кровотечения при поверхностных травмах

Длительность кровотечения § Метод плохо стандартизируется. Результаты теста позволяют лишь предположить наличие тех или иных нарушений. § Низкая чувствительность. Отсутствие удлинения времени кровотечения не всегда позволяет исключить нарушения тромбоцитарного или сосудистого звеньев гемостаза. § Низкая специфичность не позволяет однозначно интерпретировать результаты метода. § Не соответствует современным санитарноэпидемиологическим требованиям.

Количество тромбоцитов § Референтные значения: 170 -350 x 109/л § Снижение числа тромбоцитов: § острый ДВС-синдром; § острый лейкоз и миелодиспластические синдромы; § гипо- и апластические анемии; § нарушение образования в организме тромбоцитопоэтина; § химиотерапия и лучевая терапия; § тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром; § спленомегалия и гепатолиенальный синдром; § гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Количество тромбоцитов § эклампсия и преэклампсия; § экстракорпоральное кровообращение; § гемодиализ у больных с хронической почечной § § недостаточностью, гемосорбция; интенсивная трансфузионная терапия; пароксизмальная ночная гемоглобинурия; иммунные формы патологии (СКВ и др. коллагенозы, АФС, иммунная тромбоцитопеническая пурпура); дефекты при получении крови для исследования - псевдотромбоцитопения в случае использования ЭДТА в качестве стабилизатора крови.

Количество тромбоцитов § Увеличение числа тромбоцитов § мегакариоцитарные и миелолейкозы, эритремия; § вторичный, реактивный тромбоцитоз в случае спленэктомии (через 1 -3 недели), § внутриполостные кровоизлияния после оперативных вмешательств, § спустя 7 -10 дней от начала подострого токсикоинфекционного ДВС-синдрома, § после перенесенного острого кровотечения, § при злокачественных новообразованиях (предвестник опухоли легкого, поджелудочной железы) и других причинах хронического ДВСсиндома.

АЧТВ – активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время o Кефалин-каолиновое время o Референтное значение 20 -45 с (сравнение с донором!!) o Характеризует образование протромбина и тромбина o Отражает активность всех факторов, кроме YII.

АЧТВ – активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время o Причины удлинения АЧТВ: o Врожденное или приобретенное снижение количества или активности ф. XII, XI, IX, YIII, X, Y, II. o Наличие в пробе гепарина, но не НМГ o Наличие в пробе ПДФ (ДВС- синдром), патологических ингибиторов плазменных факторов или антикоагулянтов волчаночного типа o Умеренное удлинение м. б. во время прима непрямых антикоагулянтов – за счет снижения активности ф. IX.

§ Какое клиническое значение имеет укорочение АЧТВ?

АЧТВ – активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время Укорочение АЧТВ – клинического значения не имеет – лабораторная диагностика гиперкоагуляционных состояний должна основываться на определении маркеров активации свертывания

Протромбиновое время § Результат теста выражается либо в % активности (тест Квика или % по Квику) или в виде МНО. § Протромбиновое время - характеризует вторую фазу процесса свертывания – образование тромбина. § Норма ПВ (по Квику) 11 -15 сек (у взрослых), у новорожденных 13 -18 сек.

§ Удлинение ПВ – ДВС-синдроме, при заболеваниях печени, дефиците вит К, гипервитаминое вит А, повышении уровня антитромбина § Укорочение ПВ – при тромбозах, состояниях гиперкоагуляции, повышении активности фактора YII

МНО § МНО- разработан и введен в практику в 1983 § § г группой экспертов ВОЗ. Расчет МНО производится на основании одновременного измерения протомбинового времени в плазме больного и нормальной донорской плазме МНО = (ПВ больного/ПВ донора) МИЧ Референтное значение МНО 1, 0 (0, 8 -1, 2) NB!! ПТИ к использованию не рекомендуется!!!

Для контроля уровня антикоагулянтов ВОЗ разработаны следующие рекомендации Клиническое состояние Рекомендуемое МНО Профилактика первичного и повторного тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии 2, 5 (2, 0 -3, 0) Предоперационная подготовка: хирургические вмешательства в области бедра 2, 0 (2, 0 -3, 0) Все остальные хирургические вмешательства 2, 5 (1, 5 -2, 5) Лечение тромбоза глубоких вен, легочной тромбоэмболии и профилактика повторного венозного тромбоза. 3, 0 (2, 0 -4, 0) Профилактика артериальной тромбоэмболии, включая пациентов с искусственными клапанами 3, 5 (3, 0 -4, 5)

Протромбиновое время § Удлинение протромбинового времени – увеличение МНО или снижение % по Квику СВЯЗАНО С РИСКОМ КРОВОТЕЧЕНИЙ – происходит при снижении активности или дефиците ф. YII, X, Y, II: § При заболеваниях печени § При ДВС-синдроме § При дефиците вит К (дисбактериоз, мех желтуха, синдром мальабсорбции) § При приеме непрямых антикоагулянтов

Фибриноген § Референтное значение 2 -4 г/л § Существуют различные методики определения, наиболее информативен – метод Клауса § Снижение концентрации фибриногена: § При снижении белково-синтетической функции печени § Синдром ДВС § Гемодилюция

Фибриноген § Повышение концентрации фибриногена: § При воспалительном процессе – белок острой фазы

ТВ - тромбиновое время § Отражает конечный этап свертывания крови – превращение фибриногена в фибрин § Референтные значения: 18 -24 с § Удлинение ТВ § присутствие в крови прямых антикоагулянтов, парапротеинов § Гипофибриногенемия, дисфибриногенемия § Накопление ПДФ – ДВС – синдром § Значительное удлинение ТВ – риск кровотечений!!

Правила терапии НФГ (дозы более 20 000 ЕД в сут) § Через 6 ч после начала введения гепарина АЧТВ должно быть в 1, 5 -2, 5 р длиннее, чем в контрольной плазме и затем стойко удерживаться на этом уровне § Инфузионное введение – начальная доза 660 -80 ЕД/кг, но не более 5 000 ЕД, затем - инфузия 12 – 18 ЕД/кг в час (но не более 1 250 ЕД в час) и определение АЧТВ через 6 ч, после чего проводится коррекция скорости введения препарата. § Определение АЧТВ должно проводиться каждые 6 ч до тех пор пока два последовательных измерения не будут соответствовать терапевтическом у уровню, а состояние больного будет оставаться стабильным. § В дальнейшем АЧТВ можно проводить 1 раз в 24 ч.

Лабораторный контроль терапевтических доз НФГ Обычная дозировка Метод применения Время забора Ожидаемые крови на результаты исследование 400 -800 ЕД/кг в сут инфузия Любое время АЧТВ увеличено в 22, 5 раза относительно контроля Внутривенное болюсное 1 ч до следующей инъекции АЧТВ увеличено в 1, 5 – 2 раза относительно контроля Подкожное 2 -3 р/день АЧТВ увеличено в 22, 5 раза относительно контроля

§ Низкие дозы гепарина – менее 20 000 ЕД в сут считаются профилактическими, НФГ может вводиться подкожно дробно в течение суток, реже в/в инфузионно. § В указанной дозировке гепарин не влияет существенно на лабораторные показатели, не вызывает геморрагических осложнений и не требует повременного лабораторного мониторинга. § !! Контроль содержания тромбоцитов один раз в 5 -7 дней обязателен при использовании любых препаратов гепарина в любой дозировке

Литература по теме § Вавилова Т. В. Гемостазиология в клинической практике. Пособие для врачей. – § § § § СПб, изд-во СПб. ГМК им акад. И. П. Павлова, 2005. Мамон А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы диагностики. – СПб, Форма, 2006. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний — Учебное пособие под ред. Петрищева Н. Н. , Папаян Л. П. - Санкт-Петербург, 1999 г. Шушляпин О. И. , Кононенко Л. Г. , Маник И. М. - Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии Цимбалова Т. Е. , Баринов В. Г. , Кудряшова О. Ю. , Затейщиков Д. А. - Система гемостаза и артериальная гипертония Лутай М. И. , Голикова И. П. , Деяк С. И. , Слободской В. А. , Немчина Е. А. - Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий Панченко Е. П. - Механизмы развития острого коронарного синдрома — РМЖ том 8, № 8 год 2000 Черний В. И. , Нестеренко А. Н. - Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики. — журнал «Внутренняя медицина» , № 3, 2007 г. Долгов В. В. , Свирин П. В. - Лабораторная диагностика нарушений гемостаза — Тверь, «Триада» , 2005 г. 76