ФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА Гемостаз Система гемостаза

• ФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА

Гемостаз Система гемостаза – это совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и, вместе с тем, поддерживающих кровь в жидком состоянии.

Значение системы гемостаза – • препятствовать выведению крови из циркуляторного русла • способствовать обеспечению нормального кровоснабжения органов, • и сохранению необходимого объема циркулирующей крови.

Гемостаз реализуется с участием: • стенок кровеносных сосудов (эндотелием), • клеток крови (преимущественно тромбоциты), • плазменных ферментных систем.

Виды гемостаза: • Первичный гемостаз или сосудисто-тромбоцитарный, наблюдается при повреждении мелких сосудов (остановка кровотечения за 1 -3 мин) – или микроциркуляторный процесс; • Вторичный гемостаз или коагуляционный, реализуется с участием плазменных факторов свертывания крови (остановка кровотечения за несколько секунд для внешнего пути и за несколько минут для внутреннего пути) или макроциркуляторный процесс.

Система гемостаза как способствует образованию сгустка (коагулянты), так и препятствует этому процессу (антисвертывающие и фибринолитические факторы): • • Факторы свертывания крови и фибринолиза эндотелия; Тромбоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза; Эритроцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза; Лейкоцитарные факторы свертывания и фибринолиза; Плазменные факторы свертывания крови; Плазменные антикоагулянты; Плазменная фибринолитическая система крови.

I. Факторы свертывания крови и фибринолиза эндотелия Эндотелий играет важную роль в гемостазе: 1. нормальный эндотелий имеет гладкую поверхность, т. к. покрыт изнутри слоем гликокаликса. Гликокаликс состоит из гликопротеинов, которые обладают антиадгезивными свойствами, то есть препятствуют прилипанию тромбоцитов к эндотелию. 2. заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов, имеющих положительный заряд, с эндотелием. 3. эндотелий вырабатывает факторы свертывания крови (вазоконстрикторы) и факторы противосвертывания (вазодилататоры). 4. эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества.

1. Антикоагулянты, продуцируемые эндотелием Если эндотелий не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами: • Оксид азота - NO – важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализуя их реактивность, способность к дилатации, уровень АД. Обладая антиагрегационными и антиадгезивными свойствами, оксид азота оказывает антитромботический эффект.

Простациклин (простагландин Pg. I 2) образуется из фосфолипидов. • Действует на мембрану гладких мышц, активирует аденилатциклазу, которая увеличивает содержание ц. АМФ в клетке, в результате уровень Ca 2+ снижается. • Таким образом, противосвертывающий механизм действия простациклина такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. • Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.

Тромбомодулин (одноцепочный гликопротеид) синтезируется эндотелием сосудов и выполняет функцию рецептора тромбина. • Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз. • Таким образом, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

Антитромбин III образуется эндотелием и в печени. • Он является очень сильным активатором гепарина, адсорбирующегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. • Эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества (хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гепаритин и др. ).

Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов • препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. • образуя тромбомодулин блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). • адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины C и S).

2. Основные прокоагулянты, продуцируемые эндотелием • После стимуляции или травмы эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность. Это происходит за счет синтеза, выделения или привлечения многих прокоагулянтных веществ.

Тканевой тромбопластин - высокомолекулярный липопротеид, • содержится в различных тканях (головной мозг, печень, почки, легкие и др. ) и сосудах (преимущественно в эндотелиальных клетках), • освобождается при травмах • принимает участие в образовании протромбиназы, что способствует быстрому образованию сгустка фибрина.

Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного остатка с двумя бисульфидными связями. Структура эндотелинов имеет сходство с некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи). Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает: • стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба; • сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции. • Синтез эндотелинов усиливают тромбин и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

• Фибронектин - гликопротеид, состоящий из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. • Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. • Фибронектин является рецептором для фибринстабилизирующего фактора. • Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. • Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. • Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).

Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах. • Это сульфатированный гликопротеид с большим молекулярным весом; стимулирует начало тромбообразования: • способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также другу, то есть усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. • Синтез и выделение фактора Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. • Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза фактора Виллебранда. • Кроме того, фактор Виллебранда стабилизирует молекулу фактора VIII, увеличивая период ее полусуществования и транспортируя в места активного образования гемостатической пробки.

• Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. • Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

• Таким образом, в физиологическом состоянии эндотелий создает условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилататорами. • Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции. • При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы. • При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т. п. ) эндотелий становится инициатором многих патологических процессов в организме.

Тромбоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза Тромбоцитарные факторы свертывания принято делить на • эндогенные (образующиеся в самих тромбоцитах, обозначаются арабскими цифрами) и • экзогенные (факторы плазмы, адсорбированные на поверхности тромбоцитов).

Эндогенные тромбоцитарные факторы • Фактор 1 тромбоцитов участвует в образовании протромбиназы и ускоряет образование тромбина из протромбина, подобно фактору V плазмы. Находится в неактивном состоянии. Для его перевода в активное состояние необходимы следы тромбина. • Фактор 2 тромбоцитов – акцелератор тромбина, фибринопластический фактор– ускоряет превращение фибриногена в фибрин. • Фактор 3 тромбоцитов – тромбоцитарный тромбопластин, мембранный фосфолипидный фактор – представляет собой липопротеид, выделяется при агрегации тромбоцитов. Служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов свертывания, образования их активных комплексов. Необходим для эндогенного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин.

• Фактор 4 тромбоцитов – антигепариновый – обладает выраженной антигепариновой активностью, нейтрализуя гепариновую активность плазмы. Освобождению фактора 4 из тромбоцитов способствует тромбин, а отчасти – и фактор Хагемана. Снижение количества тромбоцитов повышает чувствительность крови к гепарину. • Фактор 5 тромбоцитов – агглютинабельный, или свертываемый – по своим свойствам сходен с фибриногеном плазмы. Интенсивно выделяется из тромбоцитов под влиянием тромбина. Фактор 5 тромбоцитов принимает участие в агрегации тромбоцитов и тем самым способствует созданию прочного тромба. • Фактор 6 тромбоцитов – антифибринолитический. Задерживает фибринолиз. • Фактор 7 тромбоцитов – антитромбопластический. Препятствует образованию активной протромбиназы, а также замедляет перевод протромбина в тромбин. В присутствии гепарина его антикоагулянтное действие усиливается.

• Фактор 8 тромбоцитов – ретрактозим. Представляет собой сократительный белок тромбоцитов – тромбостенин, напоминающий актомиозин мышечных волокон. При сокращении тромбостенина происходит ретракция кровяного сгустка. При этом тромбоциты подтягиваются друг к другу, что в свою очередь приводит к сближению нитей фибрина. Сгусток обезвоживается, становится более компактным. • Фактор 9 тромбоцитов – серотонин, или сосудосуживающий фактор. Тромбоциты обогащаются серотонином при прохождении через сосуды желудочно-кишечного тракта и печени. o Серотонин выделяется из тромбоцитов во время их агрегации, вызванной АДФ, адреналином, коллагеном. o Серотонин обладает многими свойствами: дает сосудосуживающий эффект, изменяет артериальное давление, является антагонистом гепарина; при тромбоцитопении способен нормализовать ретракцию кровяного сгустка и в присутствии тромбина ускорять переход фибриногена в фибрин.

• Фактор 10 тромбоцитов – пластиночный кофактор, котромбопластин, или активатор тромбопластина, содержащегося в змеином яде. Котромбопластин способен ускорять переход протромбина в тромбин не только в сочетании со змеиным ядом, но также в присутствии тромбопластина легочной ткани, фактора V плазмы и Ca 2+. • Фактор 11 тромбоцитов – фибринстабилизирующий фактор – вещество, аналогичное фактору XIII плазмы. Участвует в стабилизации фибрина (превращении растворимого фибрина в нерастворимый). • Фактор 12 тромбоцитов – АДФ – фактор агрегации тромбоцитов. При выходе на поверхность тромбоцитов АДФ способствует их склеиванию между собой. Кроме того, АДФ усиливает адгезию тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда.

Экзогенные тромбоцитарные факторы • На поверхности тромбоцитов могут адсорбироваться различные плазменные факторы свертывания крови и фибринолиза – протромбин, тромбопластин, проакцелерин, конвертин, факторы VIII, IX, X, XII, плазминоген и другие. Они образуют так называемую плазматическую атмосферу тромбоцитов, играющую роль в уплотнении и консолидации пластиночного тромба.

АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ: ФАЗА ПОКОЯ

ПОВРЕЖДЕНИЕ, обнажение коллагена (фактор фон Виллебранда и фибронектин из эндотелия

АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБА

Эритроцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза Внутриэритроцитарные факторы • Тромбопластический фактор эритроцитов (эритроцитин) – вещество, обладающее тромбопластической активностью, воздействующее на процесс свертывания крови независимо от наличия тканевого тромбопластина и тромбоцитов. Обладает свойствами фактора 3 тромбоцитов.

• Антигепариновый фактор эритроцитов. Антигепариновой активностью обладают как разрушенные, так и интактные эритроциты. Не исключено, что антигепариновый фактор эритроцитов способен выделяться в плазму. • Акцелерин эритроцитов – соединение, подобное фактору V плазмы. • Тромбиноподобный фактор эритроцитов – соединение, напоминающее фактор 2 тромбоцитов, способствует превращению фибриногена в фибрин.

• Фибриноген эритроцитов. Эритроцит в значительном количестве адсорбирует на своей поверхности фибриноген плазмы. • Фибриноген играет важную роль в механизме агрегации эритроцитов. Кроме того, адсорбированный на поверхности эритроцитов фибриноген в результате действия тромбина свертывается, вследствие чего эритроциты прочно фиксируются между нитями фибрина.

• Фибринстабилизирующий фактор эритроцитов способствует формированию плотного стабилизированного нерастворимого фибрина. Содержится в гемолизированных и, в меньшей степени, в интактных эритроцитах. • АДФ – фактор эритроцитов, усиливающий адгезивность и агрегацию тромбоцитов. Разрушенные эритроциты сильнее, чем интактные, оказывают влияние на адгезивно -агрегационную активность тромбоцитов. • Антитромбопластический фактор эритроцитов – антикоагулянт, обнаруженный в гемолизате эритроцитов. Такой гемолизат резко замедляет, а иногда и полностью предотвращает свертываемость крови.

• Антитромбины эритроцитов. Эритроциты способны адсорбировать на своей поверхности гепарин, который при их разрушении попадает в плазму. • Факторы эритроцитов, влияющие на ретракцию сгустка крови. Представляют собой контрактильные белки в составе эритроцитов, напоминают актомиозин мышечных волокон. • Факторы фибринолиза эритроцитов. Представляют собой активаторы фибринолиза, которые частично находятся внутри эритроцитов, а частично, адсорбируются из плазмы. В гемолизате и строме обнаружены проактиваторы плазминогена.

Внеэритроцитарные факторы • На поверхности эритроцитов адсорбированы и другие плазменные факторы свертывания крови и фибринолиза: факторы VII, IX, XII. • Адсорбируя на своей поверхности тромбопластин, эритроциты предохраняют организм от образования внутри сосудов сгустков крови. • Эритроциты связывают также естественные антикоагулянты, плазминоген и урокиназу.

Лейкоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза • Лейкоциты, как и другие форменные элементы крови, содержат вещества, участвующие в процессах свертывания крови и фибринолиза. • Особенно большое влияние на систему гемостаза лейкоциты оказывают при заболеваниях, сопровождающихся увеличением их количества.

• Тромбопластический фактор лейкоцитов. Лейкоциты содержат фактор, подобный фактору 3 тромбоцитов, а также способны продуцировать соединение, напоминающее тканевой тромбопластин, который участвует в образовании протромбиназы. • При травме сосудистой стенки лейкоциты, как и тромбоциты, способны прилипать к поврежденной поверхности. • Освобождение при этом тромбопластического фактора лейкоцитов способствует быстрому образованию тромбина, необходимого для метаморфоза тромбоцитов, а также пуску цепной реакции свертывания крови.

• Антигепариновый фактор лейкоцитов находится в их ядре, специфических гранулах и во фракции, содержащей аппарат Гольджи, рибосомы и эндоплазматический ретикулум. • Антигемофильный глобулин лейкоцитов. Подобен фактору VIII плазмы. Предполагается, что его вырабатывают лимфоциты, а возможно, также нейтрофилы и моноциты. • Фактор Хагемана лейкоцитов. Подобен фактору Хагемана плазмы, (возможно, он непосредственно адсорбируется из плазмы). Этот фактор способен ускорять процесс гемокоагуляции, а также принимать участие в образовании фибриновоспалительных экссудатов.

• АДФ - усиливает адгезивность и агрегацию лейкоцитов. Большей адгезивной способностью обладают нейтрофилы, значительно меньшей – лимфоциты. • В месте повреждения сосудистой стенки сначала происходит адгезия и агрегация тромбоцитов, а приблизительно через 1 час к плотному тромбоцитарному слою начинают присоединяться отдельные гранулоциты. • Наиболее интенсивно адгезия нейтрофилов развивается через 2 – 6 часов после повреждения эндотелия. • Гранулоциты в кровотоке, прилипая к слою адгезированных тромбоцитов, прекращают их дальнейшую агрегацию и тем самым способствуют сохранению кровотока в травмированном сосуде.

– К лейкоцитарным антикоагулянтам относят гепарин, содержащийся в базофильных гранулоцитах, а также антикоагулянт антитромбопластического действия, обнаруженный в нейтрофилах.

Лейкоцитарные факторы фибринолиза • Лейкоциты содержат литические энзимы (катепсины), переводящие плазминоген в плазмин и осуществляющие химический тромболизис. • Кроме того, лейкоциты способствуют растворению тромба путем механического тромболизиса (вовлечение в сгусток крови гранулоцитов в результате амебовидного движения) и фагоцитарного тромболизиса (часть фибрина захватывается нейтрофилами и в дальнейшем переваривается). • В гранулоцитах обнаружены плазминоген, плазмин и проактиваторы плазминогена. В лейкоцитах обнаружены также ингибиторы фибринолиза типа антиплазмина и ингибиторов активации плазминогена. • Фибринолитическая активность лейкоцитов в норме и при патологии может быть также связана с наличием в них кислой и щелочной фосфатаз, способных переводить плазминоген в плазмин. Эти вещества находятся в моноцитах, эозинофилах, нейтрофилах и лимфоцитах.

ФАЗЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ФАЗА АКТИВАЦИИ (образование протромбиназы и тромбина) ФАЗА КОАГУЛЯЦИИ (образование фибрина) ФАЗА РЕТРАКЦИИ кровяного сгустка

Плазменные факторы свертывания крови • Плазменный гемостаз осуществляется в основном белками, называемыми плазменными факторами свертывания крови. • Плазменные факторы свертывания крови – это прокоагулянты, активация и взаимодействие которых приводят к образованию сгустка фибрина.

ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ • I. Фибриноген • II. Протромбин III. Тканевой тромбопластин • IV. Са 2+ • V. Проакцелерин • VI. Изъят из классификации (активная форма V) • VII. Проконвертин • VIII. Антигемофилический глобулин (АГГ- А) • IX. Фактор Кристмаса (АГГ-В) • X. Фактор Стюарта-Прауэра XI. Предшественник плазменного тромбопластина (АГГ-С) • XII. Фактор Хагемана или фактор контакта • XIII. Фибрин-стабилизирующий фактор или фибриназа – Прекалликреин, фактор Флетчера – Высокомолекулярный кининоген, фактор Фитцджеральда

• Фактор I – фибриноген. Синтезируется в печени и клетках ретикулоэндотелиальной системы (в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и т. д. ). • В легких под действием особого фермента – фибриногеназы или фибринодеструктазы – происходит разрушение фибриногена. Содержание фибриногена в плазме 2 – 4 г/л, период полураспада – 72 – 120 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза составляет 0, 8 г/л. • Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сетчатую основу тромба, закупоривающего поврежденный сосуд.

• Фактор II – протромбин. Протромбин синтезируется в печени при участии витамина K. Содержание протромбина в плазме – около 0, 1 г/л, период полураспада – 48 – 96 часов. • Уровень протромбина, или его функциональная полноценность, снижается при эндогенной или экзогенной недостаточности витамина K, когда образуется неполноценный протромбин. Скорость свертывания крови нарушается лишь при концентрации протромбина ниже 40% от нормы • В естественных условиях при свертывании крови под действием тромбопластина и ионов кальция, а также при участии факторов V и Xа (активированного фактора X), объединяемых общим термином «протромбиназа» , протромбин превращается в тромбин. • Процесс превращения протромбина в тромбин довольно сложен, так как во время реакции образуется ряд дериватов протромбина, аутопротромбинов и, наконец, различных типов тромбина (тромбина C, тромбина E), которые обладают прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью. Образующийся тромбин C - основной продукт реакции – способствует свертыванию фибриногена.

• Фактор III – тканевой тромбопластин. Тканевой тромбопластин представляет собой термостабильный липопротеид, имеется в различных органах – в легких, мозге, почках, сердце, печени, скелетных мышцах. В тканях содержится не в активном состоянии, а в виде предшественника – протромбопластина. • Тканевой тромбопластин при взаимодействии с плазменными факторами (VII, IV) способен активировать фактор X, участвует во внешнем пути формирования протромбиназы – комплекса факторов, превращающих протромбин в тромбин.

• Фактор IV – ионы кальция. В норме содержание фактора IV в плазме составляет 0, 09 – 0, 1 г/л (2, 3 – 2, 75 ммоль/л). В процессе свертывания он не расходуется. Поэтому его можно обнаружить в сыворотке крови. Процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации кальция, при котором наблюдается судорожный синдром. • Ионы кальция участвуют во всех трех фазах свертывания крови: в активации протромбиназы (I фаза), превращении протромбина в тромбин (II фаза) и фибриногена в фибрин (III фаза). • Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. При отсутствии кальция нарушаются агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

• Фактор V – проакцелерин, плазменный AC-глобулин, или лабильный фактор. Образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, и X) не зависит от витамина K. Легко разрушается. • Содержание фактора V в плазме – 12 – 17 ед/мл (около 0, 01 г/л), период полураспада – 15 – 18 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 15%. • Фактор V необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин. • Фактор VI – акцелерин, или сывороточный AC-глобулин – активная форма фактора V. Исключен из номенклатуры факторов свертывания, признается лишь неактивная форма фермента – фактор V (проакцелерин), который при появлении следов тромбина переходит в активную форму.

• Фактор VII – проконвертин – конвертин. Синтезируется в печени при участии витамина K. Долго остается в стабилизированной крови, активируется смачиваемой поверхностью. • Содержание фактора VII в плазме - около 0, 005 г/л, период полураспада – 4 – 6 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 5 – 10%. • Конвертин – активная форма фактора – играет основную роль в образовании тканевой протромбиназы и в превращении протромбина в тромбин. Активация VII фактора происходит в самом начале цепной реакции при контакте с чужеродной поверхностью. В процессе свертывания проконвертин не потребляется и сохраняется в сыворотке.

• Фактор VIII – антигемофильный глобулин А. Вырабатывается в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. • Содержание фактора VIII в плазме - 0, 01 – 0, 02 г/л, период полураспада – 7 – 8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 30 – 35%. • Антигемофильный глобулин А участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда.

• Фактор IX – фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин B. Образуется в печени при участии витамина K, термостабилен, длительно сохраняется в плазме и сыворотке крови. • Содержание фактора IX в плазме составляет около 0, 003 г/л. Период полураспада – 7 – 8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 20 – 30%. • Антигемофильный глобулин B участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя в комплексе с фактором VIII, ионами кальция и фактором 3 тромбоцитов фактор X.

• Фактор X – фактор Стюарта-Прауэра. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии, активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. K-витаминозависим, относительно стабилен, период полураспада – 30 – 70 часов. • Содержание фактора X в плазме составляет около 0, 01 г/л. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 20%. • Фактор X участвует в образовании протромбиназы. В современной схеме свертывания крови активный фактор X (Xа) является центральным фактором протромбиназы, превращающей протромбин в тромбин. • В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы).

• Фактор XI – фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина, антигемофильный фактор C. Синтезируется в печени, термолабилен. Содержание фактора XI в плазме – около 0, 005 г/л, период полураспада – 30 – 70 часов. • Активная форма этого фактора (XIа) образуется при участии факторов XIIа, Флетчера и Фитцджеральда. Форма XIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IXа.

• Фактор XII – фактор контакта, фактор Хагемана. Синтезируется в печени, вырабатывается в неактивном состоянии, период полураспада – 50 – 70 часов. Содержание фактора в плазме составляет около 0, 03 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). • Активируется при соприкосновении с поверхностью кварца, стекла, целлита, асбеста, карбоната бария, а в организме – при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот. Активаторами фактора XII являются также фактор Флетчера, калликреин, фактор XIа, плазмин. • Фактор Хагемана участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя фактор XI.

• Фактор XIII – фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, плазменная трансглутаминаза. Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. • В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. В активную форму превращается под влиянием тромбина. • В плазме содержится в количестве 0, 01 – 0, 02 г/л, период полураспада – 72 часа. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 2 – 5%. • Фибринстабилизирующий фактор участвует в формировании плотного сгустка. Оказывает также влияние на адгезивность и агрегацию кровяных пластинок.

• Фактор Виллебранда – антигеморрагический сосудистый фактор. Синтезируется эндотелием сосудов и мегакариоцитами, содержится в плазме и в тромбоцитах. • Фактор Виллебранда служит внутрисосудистым белком-носителем для фактора VIII. Связывание фактора Виллебранда с фактором VIII стабилизирует молекулу последнего, увеличивает период ее полусуществования внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения. • Другая физиологическая роль связи фактора VIII и фактора Виллебранда заключается в способности фактора Виллебранда повышать концентрацию фактора VIII в месте повреждения сосуда. Поскольку циркулирующий фактор Виллебранда связывается как с обнаженными субэндотелиальными тканями, так и со стимулированными тромбоцитами, он направляет фактор VIII в зону поражения, где последний необходим для активации фактора X при участии фактора IXa.

• Фактор Флетчера – плазменный прекалликреин. Синтезируется в печени. Содержание фактора в плазме составляет около 0, 05 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). • Участвует в активации факторов XII и IX, плазминогена, переводит кининоген в кинин. • Фактор Фитцджеральда – плазменный кининоген (фактор Фложека, фактор Вильямса). Синтезируется в печени. Содержание фактора в плазме составляет около 0, 06 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).

СМЕШАННЫЙ ТРОМБ

Плазменные антикоагулянты • Плазменные антикоагулянты можно разделить на две большие группы – физиологические, определяемые в крови в нормальных (естественных) условиях и патологические, появляющиеся в крови при ряде патологий. • Физиологические антикоагулянты, в свою очередь, делят на первичные(самостоятельно синтезируются в организме) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем). • Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.

• ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА • Естественные антикоагулянты • Первичные – всегда присутствуют в периферической крови, это в основном протеазы, которые подавляют активность фибринобразующих ферментов. – антитромбин III, влияя на II, X, IX, XII активные факторы, препятствует образованию тромбина; – гепарин – образует комплекс с антитромбином III, повышает его активность, и следовательно, подавляет образование тромбина; – протеин С – тормозит V и XIII активные факторы; – протеин S – усиливает действие протеина С; – -1 макроглобулин – тормозит II активный фактор, плазмин и калликреин

Первичные физиологические антикоагулянты • Антитромбин III - представляет собой альфа 2 -гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I. Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови –XIIa, Xa, IXa, плазмин и калликреин. • На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. • На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.

• Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III - превращает последний в антикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. • В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IX, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.

• Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C. • Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C. • Протеин S - K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.

• Альфа 2 -макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами. • Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа. • Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа. • Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин. • Альфа 1 -антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIa и плазмин. • Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования. • Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.

Вторичные физиологические антикоагулянты • Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания, вследствие чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов.

• • Фибрин, или антитромбин I – адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина. Антитромбин IX – продукт расщепления протромбина тромбином. Нарушает активацию протромбина и протромбиназы. Ауто-II-антикоагулянт – продукт расщепления тромбином протеина C. Конкурентно ингибирует фактор Xа; блокируя антиплазмины, повышает фибринолиз; является кофактором адреналин-агрегации тромбоцитов. Антитромбопластины – отработанные продукты активации факторов VII или X, ингибируют действие тканевого тромбопластина или его комплекса с фактором VII. Метафактор Vа – ингибитор фактора Xа. Метафактор XIа – ингибитор комплекса факторов XIIа – XIа. Фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином. Обладают анти-IIа-свойствами. Продукты деградации фибрина (ПДФ) – продукты расщепления фибрина плазмином. Нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют фактор IXа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов, оказывают слабое анти-IIа-действие.

Патологические антикоагулянты • При определенных видах патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX. • Кроме того, при ряде аутоиммунных процессов и парапротеинемиях в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие либо антитромбиновым действием, либо ингибирующим влиянием на факторы Xа, II или V.

СХЕМА ФИБРИНОЛИЗА Растворимые фибринопептиды + обломки клеток ТРОМБ ПЛАЗМИН Активатор в ткани ПЛАЗМИНОГЕН Активатор в крови Лизокиназа, Стрептокиназа, стафилокиназа Трипсин, урокиназа Проактиватор ВНЕШНЯЯ СИСТЕМА ВНУТРЕННЯЯ СИСТЕМА

Ингибиторы фибринолиза • В организме существует мощная система ингибиторов фибринолиза. Присутствующие в плазме и сыворотке крови ингибиторы фибринолиза можно разделить на антиплазмины и ингибиторы активаторов плазминогена (действующие против стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена).

Антиплазмины • Из ингибиторов фибринолиза лучше всего изучены антиплазмины. Так, показано, что большинство протеолитических ингибиторов способны нейтрализовать активность плазмина. • Антиплазминовое действие оказывают по крайней мере 6 веществ: альфа 1 -антитрипсин (медленно действующий антиплазмин), альфа 2 макроглобулин (быстро действующий антиплазмин), антитромбин III, C 1 -инактиватор, интер-альфа-ингибитор трипсина и альфа 2 антиплазмин. • Большинство ингибиторов плазмина находится в избытке и способно образовывать комплексы с плазмином (главным образом обратимые).

• альфа 2 -антиплазмин представляет собой серпин и является основным ингибитором плазмина в крови, продуцируется печенью. • Ему присущи 3 основных свойства: быстро ингибировать плазмин; затруднять присоединение плазминогена к фибрину; образовывать перекрестные связи с альфа-цепями фибрина во время фибринообразования. • Несмотря на наличие различных ингибиторов, участвующих в инактивации плазмина in vivo, наследственный дефицит альфа 2 антиплазмина проявляется сильным кровотечением – очевидное свидетельство недостаточности контроля активности плазмина другими ингибиторами. • альфа 2 -макроглобулин – ингибитор плазмина (второй линии) и иных протеаз (калликреина и тканевого активатора плазминогена); действует как ингибитор- «мусорщик» (без связывания со специфическим активным центром).

Ингибиторы активаторов плазминогена • Ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП-1) – основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. • Уровень ингибитора активатора плазминогена 1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях. • Его продукция (и последующее ингибирование лизиса сгустка) стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста бета, тромбоцитарным фактором роста, интерлейкином-1, ФНО-альфа, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами и эндотоксином. • Активированный протеин С ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ингибитор активатора плазминогена и тем самым стимулирует лизис сгустка.

• Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. • Это выполняется легко за счет большего (в молях) содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

• Ингибитор активатора плазминогена 2 (ИАП-2) – основной ингибитор урокиназы. • С 1 -ингибитор инактивирует связанный с контактной фазой фибринолиз. • Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ), является еще одним конкурентным ингибитором плазминогена. • Высокий уровень в плазме ингибитора активатора плазминогена 1 и гликопротеина, богатого гистидином обусловливает повышенную склонность к тромбозу.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ • ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЯ • • • повышение тонуса симпатической нервной сиcтемы; острая кровопотеря; болевой шок; интенсивная мышечная работа; гипоксия.

• ГИПОКОАГУЛЯЦИЯ • - Наследственная недостаточность факторов свертывания крови – гемофилия; • - При воспалительных и дегенеративных заболеваниях печени; • - При недостатке витамина К: при недостатке растительной пищи, при нарушениях желчеобразования (угнетается всасывание жиров в кишечнике), при нарушении микрофлоры кишечника (в результате антибиотикотерапии).