Физиология гемостаза 1 Нить фибрина может

Физиология гемостаза 1

«Нить фибрина может оборвать нить жизни» Любарш 2

§ Система гемостаза обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма, его целостность, приспособительные реакции и гомеостаз 3

Функции системы гемостаза § Поддержание жидкого состояния крови в неповрежденных сосудах § Остановка кровотечения при повреждении сосудов § Регулирование реологических свойств крови, процессов микроциркуляции, проницаемости сосудов, заживления ран, иммунологических реакций 4

Эти функции обеспечиваются за счет функционирования 4 взаимосвязанных систем: § Свертывающей § Противосвертывающей § Фибринолитической § Кининовой 5

Основные компоненты системы гемостаза § Кровь § Стенка сосуда § Органы, принимающие участие в синтезе и разрушении факторов свертывания, антикоагулянтов и др сосудисто - активных веществ. 6

Системы подчинены сложной нейрогуморальной регуляции § Механизмы положительной § самоактивация процесса свертывания крови § Механизмы отрицательной обратной связи § нарастание антитромботического потенциала Самоограничение процесса свертывания 7

Процесс гемостаза состоит из 2 фаз: § Сосудисто – тромбоцитарный (первичный) гемостаз § Фаза свертывания крови или вторичный коагуляционный гемостаз 8

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ ТРОМБОЦИТЫ: Связующее звено тромбоцитарно- сосудистого и коагуляционного механизмов гемостаза – центры формирования тромба § § ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ: Гемостазиологическая - адгезивно – агрегационная Ангиотрофическая Транспортная Фагоцитоз СОСУДИСТЫЙ ЭНДОТЕЛИЙ: § Главный эффектор в регуляции свертывания крови, противосвертывающей системы и фибринолиза § Сложная сбалансированная система синтеза гемокоагуляционных факторов, выделяющихся в кровоток при любом стрессовом воздействии § Удаление из кровотока активированных факторов свертывания крови (в том числе тромбоцитарного происхождения) 9

РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ Функция Гемостатическая Механизмы § Адгезия и агрегация, образование тромбоцитарных тромбов § Обнажение фосфолипидов, на поверхности которых происходит реакция образования протромбиназы § Реакция освобождения в кровоток прокоагулянтов, проагрегантов, ингибитора фибринолиза § Укрепление фибриновых волокон, ретракция кровяного сгустка Ангиотрофическая § Поддержание нормальной структуры и функции микрососудов Транспортная § Депонирование и транспорт биологически Иммунная § Способность к фагоцитозу и пиноцитозу активных веществ (например, серотонина) 10

Количество тромбоцитов – одно из важнейших условий нормального хода сосудисто – тробоцитарного гемостаза § 80 -100 х 109/л – геморрагический синдром § 30 -50 х 109/л – критический уровень 11

Сосудисто – тромбоцитарный гемостаз Нарушение целости сосуда Контакт с коллагеном Спазм сосуда Фактор Виллебранда Ионы Са Адгезия тромбоцитов РЕАКЦИЯ ДЕГРАНУЛЯЦИИ Агрегация тромбоцитов обратимая Тромбоцитарные Плазменные факторы Тромбин Агрегация тромбоцитов необратимая 12

Реакция освобождения тромбоцитов Антифибрино -литический фактор Фибронектин, тромбоспондин βтромбог лобулин Фактор Виллебранда Ингибирование плазмина Угнетение фибринолиза Тромбоксан А 2, АДФ 4 фактор тромбоцитов Ингибирование эндогенного и экзогенного гепарина Стимуляция агрегации тромбоцитов Снижение антикоагуляционной активности ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ 13

УЧАСТИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ В РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА СТИМУЛЯЦИЯ ИНГИБИРОВАНИЕ Агрегация тромбоцитов § Фактор Виллебранда § Коллаген, АДФ § Тромбоксан А 2 § Простациклин § Фактор релаксации § Биоактивная субстанция с молекулярной массой 55000 § Фибронектин § Тромбомодулин § Тромбоспондин Коагуляция крови § Тканевой тромбопластин § Фибринстабилизирующий фактор § Коллаген § Антитромбин III § Гепарин – сульфат § Протеин С и протеин S § Альфа 2 – макроглобулин § Тромбомодулин Фибринолиз § Тканевой активатор плазминогена § Тканевой ингибитор активатора плазменогена 14

СИНТЕЗ ПРОСТАЦИКЛИНА И ТРОМБОКСАНА А 2 Фосфолипиды мембран Фосфолипаза А 2 Арахидоновая кислота Циклооксигеназа Циклические эндоперекиси Тромбоксансинтетеза Простациклинсинтетаза Простациклин – ингибитор агрегации Tr, вазодилататор ЭНДОТЕЛИЙ Тромбоксан А 2 – стимулирует аграгацию Tr, вазоконстриктор ТРОМБОЦИТЫ 15

Вторичный коагуляционный гемостаз § Каскадно – комплексный процесс последовательных энзиматических превращений, происходящих таким образом, что каждый предшествующий фактор является активатором последующего. 16

КОАГУЛЯЦИОННОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА 1. Коагуляция – многоэтапный процесс, включающий: § Ферментативные и неферментативные белки плазмы и тканей § Надмолекулярные образования § Са++, обеспечивающий взаимодействие факторов свертывания на фосфолипидных матрицах мембран 2. Осуществляется по внешнему или внутреннему механизму: § Внутренний – при контакте крови с поврежденным эндотелием, катехоламинами § Внешний – при контакте с тканевым тромбопластином 3. Активация внешнего механизма – главная причина ДВС крови 4. Результат активации обоих механизмов – активация фактора Ха, превращающий протромбин в тромбин 17

НОМЕНКЛАТУРА ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ ФАКТОР ГОД АВТОРЫ НАЗВАНИЕ ФАКТОРА, СИНОНИМЫ I 1856 Virchov R. Фибриноген II 1892 Шмидт А. А. Протромбин III 1908 Nolf P. IV 1886 V 1943 1944 Quick A. J. Owren P. A. VII 1949 Alexander B. VIII 1937 Patek A. J. IX 19471952 Pavlovski A. Плазменный компонент тромбопластина (РТСфактор), антигемофильный фактор В, фактор Кристмаса X 1956 Telfer et al. Протромбиназа, фактор Стюарта-Прауэра XI 1953 Rosental R. L. Плазменный предшественник тромбопластина (РТА-фактор) XII 1955 Ratnoff O. D. Colopy J. E. Фактор Хагемана, контактный фактор XIII 1944 Robbins K. Тканевой тромбопластин, тканевой фактор Hammarsten O. Кальций Акселерирующий фактор, проакцелерин, Асглобулин, лабильный фактор Проконвертин, стабильный фактор Антигемофильный глобулин А Фибриназа. Ю фибринстабилизирующий фактор18

Факторы свертывания крови Цифров ое обознач ение Принятые наименования Содержание в плазме г/л % активности I Фибриноген 1, 8 -4, 0 80 -120 II Протромбин Y Период полужизни Мин уровень, необходимы для гемостаза 4 -5 дней 0, 8 г/л Около 0, 1 80 -120 2 -4 дня 30% Ас-глобулин, проакцелерин Около 0, 01 70 -150 24 -34 ч 10 -15% YII Проконвертин Около 0, 005 80 -120 2 -4 ч 5 -10% VIII Антигемофильны 0, 01 -0, 02 й глобулин 60 -250 12 -18 ч 20 -35% IX РТС-фактор, фактор Кристмаса 70 -130 20 -30 ч 20 -30% Около 0, 003 19

Факторы свертывания крови Цифров ое обознач ение Принятые наименования Содержание в плазме г/л % активности X Фактор Стюарта. Прауэра Около 0, 01 XI РТА-фактор XII Период полужизни Мин уровень, необходимы для гемостаза 80 -120 48 -56 ч 10 -20% Около 0, 005 70 -130 60 ч ? Фактор Хагемана, контактный фактор Около 0, 03 70 -150 50 -70 ч - XIII Фибринстабилизирующий фактор 0, 01 -0, 02 70 -130 Около 4 -5 3 -5% дней - Плазменный прекаллекреин, фактор Флетчера Около 0, 05 60 -150 ? * - Высокомолекуля рный кининоген, фактор Фицжеральда Около 0, 06 80 -130 ? * 20

ОСОБЕННОСТИ VII ФАКТОРА, ЗАПУСКАЮЩЕГО ВНЕШНИЙ МЕХАНИЗМ КОАГУЛЯЦИИ: § Выявляется в циркулирующей крови не только в неактивной форме, но и в частично активированном виде; § Практически не ингибируется комплексом антитромбин III – гепарин § Активируется факторами как внешнего, так и внутреннего механизма свертывания 21

Стадии коагуляционного гемостаза 1. Формирование активной протромбиназы 2. Образование тромбиновой активности 3. Превращение фибриногена в фибрин: 1. Процесс полимеризации фибрина 2. Ретракция сгустка 22

Внутренний механизм 10 -15 мин ТРАВМА, ПОВРЕЖЕДНИЕ СОСУДА Внешний механизм 10 -12 сек ТКАНЕВЫЙ ТРОМБОПЛАСТИН ОБНАЖЕНИЕ СУБЭНДОТЕЛИЯ, КОНТАКТ С КОЛЛАГЕНОМ Активация XII ф Активация YII ф III, Ya, YIIa, Ca+ XIa, YIIIa, IXa, Ca+, ФЛ Фактор Х Xa, Ya, Ca+, ФЛ XIII ф ПРОТРОМБИН ФИБРИНОГЕН XIII a Фибрин-мономер Фибрин – полимер 23 Фибин - сгусток

24

НЕКОТОРЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ СОДЕРЖАНИЕ В ПЛАЗМЕ Г/Л % АКТИВНОСТИ ПЕРИОД ПОЛУРАСПАДА В ПЛАЗМЕ ПОСЛЕ В/В ВВЕДЕНИЯ I фибриноген 1, 8 -4, 0 - 3 -5 дней 0, 8 г/л II Промтробин Около 0, 1 80 -120 3 -4 дня 40% 0 0 ? - 0, 9 -1, 2 ммоль/л - - -* V Проакцелерин 0, 01 70 -150 18 -24 часа 10 -15% VII Проконвертин 0, 005 80 -120 4 -6 часов 5 -10% 0, 01 -0, 02 60 -250 12 -18 часов 30 -35% IX Факт. Кристмаса 0, 003 70 -130 20 -30 часов 20 -30% X Факт. Стюарта 0, 01 80 -120 48 -56 часов 10 -20% XI Плазм. тромбопласт 0, 005 70 -130 60 часов ? XII Факт. Хагемана 0, 03 70 -150 50 -70 часов Менее 1% 0, 01 -0, 02 70 -130 Около 3 дней 2 -5% прекалликреин 0, 05 60 -150 ? Менее 1% ВМК 0, 06 80 -130 ? Менее 1% ФАКТОР III Тромбопластин ткан. IV Ионы Са ++ VIII Антигемофил. факт. XIII Фибриназа МИНИМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ДЛЯ ГЕМОСТАЗА * - процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации кальция до уровня, вызывающего судорожный синдром 25

МАКРОФАГАЛЬНО-МОНОЦИТАРНЫЙ МЕХАНИЗМ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ 1. 2. 3. § § В физиологических условиях макрофаги и моноциты не продуцируют факторов свертывания и фибринолиза. Выполняет барьерную функцию, нарушая микроциркуляцию в органах. Данный эффект ограничивается фибринолизом. Механизм участия макрофагов и моноцитов в гемокоагуляции : Эндотоксины Иммунные комплексы Компоненты системы комплемента Продукты тканевого распада Активация макрофагов и моноцитов, выделение из них в кровоток Тканевого тромбопластина Витамин К-зависимых факторов свертывания Активатора тромбоцитов Активатора фибринолиза 26

Первичные антикоагулянты Тромбомоду ллин Рецепторный белок эндотелиоцитов, блокирующий тромбин, в комплексе с которым активирует белки С и S. TAFI (ингибитор Ингибитор комплекса ТФ-ФYIIa – ФХа-Ca++ внешнего пути свертывания) Антитромбин III α 2 – глобулин, ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XI a, YII a, XII а. Основной плазменный кофактор гепарина и пентасахаридов. Очень слабый ингибитор плазмина. Время полужизни 68 ч. Гепарины, пентасахарид ы Кофактор гепарина II Сульфатированный полисахарид. Образуют комплексы с АТ III, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия, резко усиливают выброс эндотелием TAFI). Активирует неферментный фибринолиз Образует комплекс к гепарином, особенно активен в плазме, лишенной антитромбина III. Время полужизни 60 ч 27

Первичные антикоагулянты Протеин С Витамин - К – зависимый ингибитор факторов YIIIа и Yа. Активируется комплексом «тромбин-тромбомодуллин» . Время полужизни 7 -9 ч. Протеин S Витамин К – зависисмый кофактор протеина С α–антитрипсин, α-2 Неспецифические антипротеазы со слабым антикоагулянтным действием. Ингибитор макроглобуллин тромбина, плазмина, калликреина 28

Антитромбин – III § 75 – 90% всей антикоаугаляционной § § активности плазмы синтезируется в эндотелии и гепатоцитах период полураспада – 2 – 3 дня снижение на 20 -30% резко усиливает риск тромбозов дефицит формирует гепаринрезистентность 29

Антитромбин – III § АТ-III в комплексе с гепарином повышает тромборезистентность эндотелия § Снижение АТ-III часто наблюдается у больных: ü После операций ü С гнойно-септическими процессами ü Острым панкреатитом ü Болезнями печени ü Сахарным диабетом ü Атеросклерозом и инфарктом миокарда ü Во второй половине беременности, во время родов и в послеродовом периоде 30

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИТРОМБИНА IIIа Тромбин Фактор XIIa Фактор Xa Антитромбин - III Фактор XIa Фактор IXa Антитромбин - IIIa гепарин ингибирование комплемент плазмин калликреин Толщина стрелки соответствует значимости данного механизма 31 АТ – IIIа практически не угнетает внешний механизм протромбинообразования

ГЕПАРИН § Дисахарид, имеет очень высокий отрицательный заряд § Синтезируется в тучных клетках, в тканях существует в виде § § § § протеогликана В относительно больших количествах содержится в печени, легких, скелетных мышцах, тканях желудка и кишечника, коже, лимфатических узлах, почках, селезенке; не обнаружен в тканях мозга Антикоагуляционная активность основана на образовании и комплекса гепарин-антитромбин III Образует комплексные соединения с белками и аминами, обладающие противосвертывающим и фибринолитическим действием Макрофаги и эндотелиальная ткань могут аккумулировать гепарин, а при необходимости освобождать его в общую циркуляцию, тем самым регулируя продолжительность его действия Экзогенный гепарин инактивируется в печени Антагонист гистамина, серотонина, АКТГ, альдостерона Принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен 32

ФОРМЫ ГЕПАРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Формы Механизм развития 1. Дефицит АТ – III § усиленное потребление § гепарин-индуцированное истощение § нарушение синтеза § потери с мочой при массивной протеинурии § смешанный 2. Функциональные аномалии АТ – III: § Снижение инактивирующего эффекта в отношении тромбина и других сериновых протеаз; § Снижение чувствительности к гепарину; § Смешанный вариант Качественные дефекты молекул АТ – III § § вследствие: Ограниченного протеолиза Незавершенного синтеза Блокады специфических рецепторов Конформации 3. Нарушения взаимодействия АТ – III с § Конкурентное связывание и ингибирующий эффект иммунных комплексов, белков гепарином острой фазы воспаления, антигепаринового фактора тромбоцитов, фибринонектина 4. Дисциркуляторные и метаболические 5. Смешанные § стаз, ацидоз, нарушение микроциркуляции 33

Вторичные антикоагулянты Фибрин Адсорбирует и инактивирует тромбин ПДФ Ингибируют конечный этап свертывания АТIII Собирает и инактивирует тромбин и ф Ха Фактор Ya Ингибирует ф Ха Фактор XIa Ингибитор комплекса факторов IXa - XIIa 34

ПРОДУКТЫ ДЕГРАДАЦИИ ФИБРИНОГЕНА/ФИБРИНА § Действуют как антикоагулянты; § Подавляют агрегацию тромбоцитов; § Повышают проницаемость сосудов; § Выводятся с мочой. 35

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА § Основной защитный механизм против тромбообразования § Процессы свертывания крови и фибринолиза в условиях нормы § § § сбалансированы Главный фермент – плазмин, содержащийся в плазме в виде профермента плазминогена в концентрации 0, 2 г/л Плазмин расчисляет фибрин до продуктов деградации фибриногена Активация фибринолиза осуществляется по внешнему и внутреннему механизму ВНУТРЕННИЙ ФИБРИНОЛИЗ § Активация по внутреннему механизму – первичный фибринолиз, § § более быстрый ответ фибринолитической системы на формирование фибринового сгустка Активируется одновременно с внутренним механизмом коагуляции и калликреин-кининовой системой Быстро истощается при интенсивном внутрисосудистом свертывании крови При внутреннем фибринолизе образующийся фибрин лизируется на стадии мономера, т. е. до его полимеризации Не сопровождается формированием D-димеров 36

ВНЕШНИЙ ФИБРИНОЛИЗ Активизируется при выделении из сосудистого эндотелия тканевого активатора плазминогена. Все ткани содержат активаторы и ингибиторы фибринолиза Высокая дооперационная активность ингибитора активатора плазменогена и низкий уровень тканевого активатора плазменогена - фактор тромбоэмболического риска в п/о периоде Угнетение внутреннего фибринолиза обусловлено нарушением баланса между –тканевым активатором плазменогена и его ингибитором НЕФЕРМЕНТАТИВНЫЙ ФИБРИНОЛИЗ Осуществляется комплексными соединениями гепарина с белками плазмы (фибриногеном, тромбином, плазменогеном, плазмином, гистамином) и некоторыми аминами (норадреналином, серотонином, никотинамидам) Физико-химический процесс, обусловленный деполимеризацией фибрина и не связанный с ферментативным гидролизом Не ингибируется антиплазминами и инактиваторами плазмина 37

ТРОМБОПЛАСТИЧЕСКАЯ И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ТКАНЕЙ ТКАНИ Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта ТРОМБОПЛАСТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Высокая Почки Мочевыводящие пути Умеренная Предстательная железа Кожа Низкая Скелетные мышцы Легкие Лимфатические узлы высокая Эндокринные железы Опухолевые ткани Ткани при воспалительном процессе (например, брюшина при перитоните) Высокая Отсутствует 38

МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ФИБРИНОЛИЗА Внутренний путь Внешний путь Фактор XIIа ПРЕКАЛЛИКРЕИН Плазменные проактиваторы ПЛАЗМИНОГЕН ТКАНЕВОЙ АКТИВИТОР ПЛАЗМИНОГЕНА КАЛЛИКРЕИН Плазменные активаторы ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЛАЗМИН Антифибринолитический тромбоцитарный фактор ТРАНФОРМАЦИЯ ФИБРИН АНТИПЛАЗМИН Продукты деградации фибрина АКТИВАЦИЯ 39 УГНЕТЕНИЕ

АНТИПЛАЗМИНЫ: § альфа 2 - АНТИПЛАЗМИН § альфа 2 - МАКРОГЛОБУКЛИН § альфа 2 - АНТИТРИПСИН § § АНТИТРОМБИН III C 1 - ИНАКТИВАТОР Главным ингибитором плазмина является быстродействующий альфа 2 антиплазмин, второй по значимости альфа 2 -макроглобулин, оказывающий более медленное антиплазменное действие 40

СХЕМА ДЕГРАДАЦИИ ФИБРИНОГЕНА/ФИБРИНА ФИБРИНОГЕН/ФИБРИН ФРАГМЕН X ФРАГМЕНТЫ А, Б, С ФРАГМЕНТ D ФРАГМЕНТ V ФРАГМЕНТ Е 41

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА Функция калликреин-кининовой системы – осуществление корреляции между факторами, регулирующими агрегатное состояние крови и влияющими на тонус сосудов, т. е обеспечение соответствия тонуса сосудов реологическому составу протекающей по ним крови. КОМПОНЕНТЫ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ: § Прекалликреин (фактор Флетчера) § Высокомолекулярный кининоген (ВМК – фактор Фитцжеральда) § Калликреин § Кинины (брадикинин и др. ) 42

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА И СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА Участие системы комплемента в процессах гемостаза и фибринолиза 1. Литический эффект поздних компонентов комплемента (С 8 – С 9 ) сопровождается деструкцией клеточных мембран с освобождением тромбопластина, что активирует свертывание крови по внешнему или внутреннему механизму. 2. Под влиянием компонентов С 3 и С 6 комплемента происходит резкое усиление агрегации тромбоцитов. Стимулирующий эффект при этом в 20 раз превышает действие АДФ, коллагена. 3. Активация различных компонентов комплимента усиливает положительный фагоцитоаз. Фагоцитируются не только бактерии, но и фибрин, что сопровождается появлением продуктов деградации фибрина. 4. Антитромбин III препятствует активации системы комплемента по классическому пути. 43

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА В РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ ВМК Кинины прекалликреин ф. XIIа ПЛАЗМИНОГЕН калликреин плазмин Периферическая вазодилятация Стимуляция Активация агрегации коагуляции тромбоцитов Активация фибринолиза (внутренний механизм) 44

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Подсчет количества тромбоцитов в мазке по Фонио Недостаточная точность определения, но метод информативен при оценке морфологии тромбоцитов в случае диф. диагностики тромбоцитопатий Определение числа тромбоцитов с помощью гематологического анализатора либо фазовоконтрастной микроскопии в камере Горяева Определение Низкая стандартизация времени свертывания крови АПТВ Определение времени рекальцификации АПТВ Низкая стандартизация 45

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Аутокоагуляцион Отсутствие ный тест общепринятых аналогов АПТВ, определение активности АТ III Фибриноген В, этаноловый тест, протаминсульфа тный тест Малоинформативное качественное выражение результатов, возможность получения ложных результатов Тесты а маркеры тромбинемии – ОФТ с количественным выражением результатов Определение толерантности плазмы к гепарину Низкая точность и длительность определения, влияние на результаты разнообразных нарушений внутреннего механизма свертывания Оценка чувствительности плазмы к гепарину на основе тромбингепаринового времени свертывпания со стандартной активнсотью 46 тромбина и гепарина.

Устаревшие методы оценки гемостаза (Момот А. П. , 2006) Метод исследования Недостаток Современный метод Концентрация фибриногена в плазме (гравиметрическ ий метод) Низкая стандартизация, возможность ложного занижения результатов при гипофибриногенемии и завышения при гиперфибриногенемии Концентрация фибриногена в плазме (хронометрический вариант по Клауссу) с использованием коагулометра Определение активности фактора XIII по лизису фибринового сгустка Низкая чувствительность, влияние на результаты исследования концентрации фибриногена Фотометрическое определение активности с применением специфических к фактору XIIIa субстратов 47

Основные варианты патологии гемостаза § Кровотечения 1. Тромбоцитопении 2. 3. 4. или дисфункции тромбоцитов Болезнь Виллебранда Гемофилии (А, В) Клиническая манифестация ДВС синдрома § Внутрисосудистое 1. 2. 3. свертывание крови Артериальные, венозные и смешанные тромбозы, обусловленные тромбофилией с тромбоэмболией или без нее ДВС-синдром (острый, подострый, хронический) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура 48

Диагностика нарушений гемостаза, 2 этапа § Первичный скрининг с использованием «глобальных» тестов § Проведение проб, позволяющих уточнить диагноз 49

Глобальные тесты коагулограммы § Время кровотечения § Количество тромбоцитов § АПТВ § Протромбиновое время § Тромбиновое время § Концентрация фибриногена § ОФТ (уровень растворимого фибрина в плазме) 50

Препараты для коррекции нарушений гемостаза 51

Препараты, восстанавливающие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз: § Концентрат тромбоцитов § Этамзилат натрия § Кальция хлорид (глюконат) 52

Концентрат тромбоцитов § Показания к трансфузии: Лечение и профилактика геморрагических осложнений при тромбоцитопениях (менее 30 -50 х109/л) и тромбоцитопатиях. При иммунных тромбоцитопениях неээфективны. § Дозирование: 1 доза КТ на 10 кг МТ. § Критерии эффективности – клинические признаки прекращения или уменьшения кровоточивости, удовлетворительный пострансфузионный прирост – 50 -70 х109/л (через 1 ч и 24 ч после трансфузии). 53

Этамзилат натрия (дицинон) – является одним из наиболее эффективных агрегантов § Стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, их новообразование из мегакариоцитов, усиливает реакцию высвобождения § Ингибирует эффекты простациклина § Ускоряет образование тканевого тромбопластина § Обладает эндотелитропным действием, снижает хрупкость и повышенную проницаемость сосудов. 54

Кальция хлорид § Показания: § Переливание больших количеств цитратной крови (10 мл 20% р-ра на 1 дозу эр. массы). § Геморрагический синдром на фоне тромбоцитопении 55

§ Добезилат – кальций § Продектин § Адроксон § Эндотелон ангиопротекторы Препараты, стабилизирующие сосудистую проницаемость: Препятствуют контрактильности и десквамации артерий, снижают активность кининов. 56

Препараты, блокирующие сосудистотромбоцитарный гемостаз: § Аспирин § Индометацин § Дипиридамол (курантил) § Производные ксантина (пентоксифиллин, теофиллин) § Препараты ГЭК (? ) § Тиклид § Плавикс 57

Препараты, восстанавливающие коагуляционный гемостаз: § § § § Нативная и замороженная плазма Антигемофильная сухая плазма Криопреципитат Витамин К Кальция хлорид (глюконат) Этамзилат натрия Рекомбинантный YII фактор (Ново. Севен) NB!! ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НИКОГДА НЕ ДОЛЖНА ЗАМЕНЯТЬ ХИРУРГИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАЗ 58

Криопреципитат § Показания к трансфузии криопреципитата: § Лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А и болезнью Виллебранда (ангиогемофилия) § Кровотечения другой этиологии, при которых наблюдается резкое уменьшение YIII ф в крови. Период полужизни YIII ф. - 8 -12 ч. 59

Криопреципитат § 1 доза содержит 200 ЕД YIII фактора. При введении из расчета 1 ЕД на кг МТ уровень YIII фактора увеличивается на 1%. Расчет доз: МТ Х требуемый уровень ф YIII § D= 200 § Уровень YIII фактора: § 20% - экстракция зуба, десневое, носовое кровотечение § 40% - межмышечные гематомы, переломы, ЖКК § 70% - при хирургических вмешательствах, в послеоперационном периоде не ниже 20%. 60

Новосэвен (eptakog α [activated]) § Рекомбинантный YII а фактор свертывания. § Показания: § Лечение и профилактика кровотечений у больных с наследственной или приобретенной гемофилией, § Кровотечения на фоне дефицита ФСК, тромбоцитопений, тромбоцитопантий 61

Новосэвен (eptakog α [activated]) § Дозирование: § 3 -6 КЕД (60 -120 мкг/кг) § Начальная доза 4, 5 КЕД (90 мкг/кг). § Вводят струйно каждые 2 часа до наступления § § § улучшения. Если имеются показания для продолжения лечения, интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1 -2 дней. После этого интервалы следует увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период. При тяжелом кровотечении или после большой операции - продолжительность введения до 2 -3 недель. 62

Новосэвен (eptakog α [activated]) § Лабораторный контроль: § Протромбиновое время до начала лечения и через 10 мин, в последующем 2 р/сут. § Клиническое улучшение – при уменьшении протромбинового времени на 3 -4 с. В течении всего периода лечения протромбиновое время должно быть менее 7 с. § Взаимодействие: не вводить одновременно с концентратами протромбинового комплекса, сделать перерыв на 2 ч, фармацевтически несовместим с любыми другими лекарственными средствами. 63

Препараты, воздействующие на антикоагулянтую систему: § Прямые антикоагулянты: § Нефракционированый гепарин § Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, клексан, фрагмин) § Препараты антитромбина III (кибернин) § Пентасахариды (арикстра) § Непрямые антикоагулянты: § Варфарин 64

Препараты, воздействующие на фибринолиз: § Активирующие фибринолиз: § Стрептокиназа § Стрептодеказа § Урокиназа § Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (актилизе, альтеплаза) § Никотиновая кислота § Компламин 65

МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ФИБРИНОЛИЗА Внутренний путь Внешний путь Фактор XIIа ПРЕКАЛЛИКРЕИН Плазменные проактиваторы ПЛАЗМИНОГЕН ТКАНЕВОЙ АКТИВИТОР ПЛАЗМИНОГЕНА КАЛЛИКРЕИН Плазменные активаторы ТКАНЕВЫЕ ИНГИБИТОРЫ АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА Стрептокиназа ПЛАЗМИН ФИБРИН ТРАНФОРМАЦИЯ АНТИПЛАЗМИН Продукты деградации фибрина АКТИВАЦИЯ 66 УГНЕТЕНИЕ

Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (алтеплаза, актилизе) § Характеризуется высокой избирательной § § активностью в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности тромба. В отсутствии фибрина ТАП активирует плазминоген с очень низкой скоростью, что предотвращает его неспецифическое протеолитической действие в кровотоке. Не обладает антигенными свойствами, не оказывает влияние на гемодинамику. 67

Дозирование ТАП § Общая доза 100 мг в/в § Сначала 6 мг струйно § Далее 60 мг/ч в первый час, в последующие два часа скорость введение 20 мг/час. 68

Лечение фибринолитиками противопоказано: ü В течении первых 10 сут ü ü послеоперационного и последродового периода При артериальной гипертензии с ретинопатией При краниотомии и острых церебральных процессах (кровоизлияния, опухоль) При желудочно – кишечных и урогенитальных кровотечениях При геморрагических диатезах 69

Метализе (тенектеплаза) § Рекомбинантный фибрин – специфический активатор плазминогена (генетически модифицированный в отличии от актилизе). § Является производным естественного тканевого активатора, модифицированного в 3 участках. 70

Метализе (тенектеплаза) § Связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. § В сравнении с естественным ТАП тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I. 71

Метализе (тенектеплаза) § При ОИМ однократное в/в введение § § § способствует реканализации артерии (подтверждено агниографически) Снижает уровень смертности при ОИМ на 6, 2% за 30 дней Частота кровотечений существенно ниже 4, 3% в группе тенекеплазы и 5, 5% в группе алтеплазы. Частота в/черепных кровоизлияний составляет 0, 93% в группе тенектеплазы и 0, 94% в группе алтеплазы 72

Метализе (тенектеплаза) § Показания тромболизис при ОИМ § Противопоказания: § Заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 месяцев, геморрагический диатез, § Прием непрямых антикоагулянтов (МНО >1, 3) § Заболевания ЦНС в анамнезе (опухоль, аневризма, операции) § Тяжелая неконтролируемая АГ § Операции, травмы в течение последних 2 месяцев § СЛР в течении последних 2 недель § Тяжелые нарушения функции печени (печеночная недостаточность, гепатит, цирроз, портальная гипертензия § Диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические заболевания глаз § ЯБЖ или ДПК в стадии обострения § Острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит § Острый панкреатит 73

Метализе (тенектеплаза) § Способ применеия и дозы § Доза метализе рассчитывается в зависимости от МТ и не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг) § Необходимая доза вводится путем быстрой однократной в/в инфузии § Установленный ранее катетер для в/в введения только 0, 9% р-ра Na. Cl может быть использован для введения метализе § После введения катетер необходимо промыть перед дальнейшим его использованием 74

Доза метализе МТ больного, кг Метализе ЕД Метализе мг Объем приготовленного р -ра, мл < 60 6 000 30 6 >60 - < 70 7 000 5 7 > 70 - <80 8 000 40 8 > 80 - < 90 9 000 45 9 > 90 50 10 10 000 75

Стрептокиназа (стрептаза К) § Продукт жизнедеятельности беттагемолитического стрептококка, обладает антигенными свойствами § Эффективность снижается при наличии высокого титра антистрептококковых антител § Стрептокиназа – непрямой фибринолитик 76

Механизм действия стрептокиназы Плазменные проактиваторы плазмиогена Плазминоген СТРЕПТОКИНАЗА Плазменные активаторы Плазмин Период полувыведения 30 мин. 77

Режимы трмболизиса § Длительный лизис – в/в 250 тыс МЕ в течение § § 30 мин, затем поддерживающая доза 100 МЕ/час. Продолжительность зависит от клинического эффекта - от 4 -6 до 16 -18 ч. Кратковременный лизис – в/в капельно 1, 5 млн МЕ в течение 60 мин. Интракоронарно 20 тыс МЕ. Перед тромболизисом преднизолон вв 180240 мг. После окончания лизиса – введение гепарина 1000 МЕ/час. 78

Показания к тромболизису § Острый инфаркт миокарда (не более 6 ч с момента начала приступа) § ТЭЛА § Эмболический инсульт § Тромбозы глубоких вен, тромбоз сосудов сетчатки 79

Стрептодеказа § Пролонгированный препарат стрептокиназы. § Однократное введение терапевтической дозы обеспечивает повышение фибринолитической активности крови в течение 48 -72 ч. 80

Урокиназа § Получают из культуры клеток почек человека § Препарат лишен антигенных свойств § Является прямым активатором фибринолиза – непосредственно активирует плазминоген и превращает его в плазмин. 81

§ Никотиновая кислота (1 -3 мг/кг в сут) или компламин (5 – 30 мг/кг в сут) § Препараты активируют фибринолиз непрямым путем – активаторы плазминогена высвобождаются из стенок сосудов или лейкоцитов. 82

Препараты, угнетающие фибринолиз: § Атифибринолитики животного § § § § происхождения: Трасилол ПОЛИВАЛЕНТНЫЕ Гордокс ИНГИБИТОРЫ Контрикал ФИБРИНОЛИЗА Инипрол Синтетические антифибринолитики: ИНГИБИТОРЫ Аминокапроновая кислота ПЕРЕХОДА Экзацил ПЛАЗМИНОГЕНА В ПЛАЗМИН 83

Трасилол, контрикал, гордокс § Ингибиторы протеаз природного происхождения – § § получают из поджелудочной или околоушной слюнной железы, либо легких КРС. Действующее начало всех препаратов – АПРОТИНИН. Апротинин образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами – плазмином, трипсином, химотрипсином, калликреином, кислыми гликопротеидами и липополисахаридами, в т. ч. С гепарином. Активность апротинина измеряется в единицах ингибирования калликреина (ЕИК). Дозировка – определяется клинической ситуацией. Предпочтительнее капельный способ введения. 84