Физиологические основы иммунофармакологии Сорокин О В Содержание

Физиологические основы иммунофармакологии Сорокин О. В.

Содержание • Молекулярно-физиологические основы межклеточных взаимодействий в иммунной системе – Контактные взаимодействия – Цитокины • • • Интерлейкины Интерфероны Факторы некроза опухолей Колониестимулирующие факторы Факторы роста Хемокины • Реакции клеточного иммунитета • Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе

Контактные взаимодействия клеток иммунной системы • Взаимодействия, связанные с презентацией антигена. В них участвуют вспомогательные клетки (дендритные, макрофаги, Влимфоциты) т Т-хелперы • Кооперация лимфоцитов, т. е. взаимодействие Т-хелперов с В-лимфоцитами и предшественниками Т-киллеров • Взаимодействие киллеров с клеткамимишенями в процессе их распознования

Когнатное взаимодействие • Основой контакта служит распознавание эпитопа рецепторами лифмоцита – Распознавание комплекса молекула МНС II класса-пептид с Т-клеточным рецептором (TCRCD 3) в кооперации с молекулой CD 4 при взаимодействии АПК (В-лимфоцитов) и Тхелперов

Основные типы контактного взаимодействия • • • Специфическое распознавание Костимулирующая сигнализация Апоптогенная сигнализация Адгезивные взаимодействия Стабилизирующие контакты

Взаимодействие АПК и Т-хелперов при презентации антигена • Стр 232, Я

Взаимодействие Т-хелперов и Влимфоцитов при индукции образования антител (Т-В кооперация) • Стр 232, Я

Взаимодействие цитотоксических Тлимфоцитов и клеток мишений при осуществлении иммунного цитолиза • Стр. 232, Я

Взаимодействия взаимно комплементарных молекул поверхности АПК и Т-лимфоцита • Стр 233, Я

Взаимодейcтвие СD 28/CTLA 4 и В 7. 1/В 7. 2 • Основная роль в процессах костимуляции Тлимфоцита (CD 28, CTLA 4 -CD 154) с АПК (CD 80 -B 7. 1 и CD 86 – В 7. 2) • Блокада взаимодействия – приводит к анергии Тлимфоцитов • Костимулирующая активация CD 28 - CD 80/CD 86 приводит к экспрессии генов цитокинов и дифференцировке CD 4 Т лимфоцитов в Th 2 • Костимулирующая активация CTLA 4 - CD 80/CD 86 вызывает тормозящие влияние на Т-лимфоциты

Взаимодействие CD 40 -CD 40 L (CD 154) • Осуществляется при Т-В кооперации • Существует двусторонняя направленность сигналов • Стимуляция CD 40 R – В лимфоцитов приводит: – Переключение классов иммуноглобулинов – Индукция пролиферации и дифференцировки при гуморальном иммунном ответе – Развитие В-клеток памяти – Формирование зародышевых центров – Защита В-лимфоцита от аппоптоза • Стимуляция CD 40 L – Т лимфоцитов приводит: – Выработка интерлейкинов и возвращением сигнала гуморальным путём к В-лимфоцитам

Интегрины • LFA-1 – ICAM-1/2/3 • VLA-4 – VCAM-1 • Когнатное взаимодействие обеспечивает слабую степень адгезии и запускает процессы реорганизации клеточного цитоскелета Т-лимфоцитов и АПК • Появление интегринов на поверхности клеток стабилизирует межклеточный контакт, делая его более прочным

Цитокины • Гуморальные медиаторы межклеточных взаимодействий в иммунной системе • Классификация: – интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами) – Интерфероны (цитокины с противовирусной активностью) – Факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью) – Колниестимулирующие факторы (гемопоэтические цитокины) – Факторы роста – Хемокины (цитокины, обеспечивающий хемотаксиз и адгезию клеток)

Продуценты цитокинов Клеткипродуценты Индукторы цитокинов Кинетика выработки Продуцируемые цитокины Стромальные клетки (фибробласты, эндотелий) Контактное взаимодействие, бактериальные продукты В пределах часа м. РНК, через 3 -4 часа пик секреции цитокинов ГМ-, Г-, М-КСФ; ИФНβ, ТФРβ, ИЛ-6, 7, 8, 11 Моноциты/мак рофаги Бактерии и их продукты, полиэлектролиты В пределах часа м. РНК, через 3 -4 часа пик секреции цитокинов ИЛ-1, 6; ФНОα, ИЛ 10, 12, 15; ГМ-, Г-, МКСФ; ИФНα, ТФРβ, хемокины Th 1 Связывание антигена/митогена через TCR-CD 3/CD 28 + ИЛ-12 Через 5 -8 часов м. РНК, через 10 -48 часа пик секреции цитокинов ИЛ-2, ИНФγ, ФНОα и β, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины Th 2 Связывание Через 5 -8 часов м. РНК, антигена/митогена + через 24 -48 часа пик ИЛ-4 секреции цитокинов ИЛ-4, 5, 6, 9, 10, 13, 3: ГМ-КСФ, хемокины

Интерлейкины • В 1979 г. на Международном симпозиуме комитета экспертов по лимфокинам и монокинам в Швейцарии были обобщены данные и сформултрована концепция интерлейкинов (ИЛ) – медиаторов межлейкоцитарных взаимодействий • Классически описано 16 интерлейкинов

Интерлейкин - 1 • Описан в 1972 г. как фактор индукции пролиферации тимоцитов при совместном действии с митогенами (костимуляция) • Существует ИЛ-1α и ИЛ-1β и их рецепторы (мембранные и растворимая форма) • Основные продуценты – моноциты, макрофаги • Условия выработки – активация бактериальными продуктами • Клетки мишени – активированные Т- и В-лимфоциты, макрофаги, ЕКК, клетки эндотелия, хряща, базофилы, плазмоциты, гемопоэтические клетки • Внутриклеточная сигнализация реализуется через ц. АМФ -зависимые механизмы и через серинтреониновые протеинкиназы

• Иммунологические Эффекты ИЛ-1 – Запускает начальные события иммунного ответа, вовлекая в него Th 2 – Вызывает пролиферацию активированных В-клеток и их дифференцировку, стимулирует антителообразование • Кроветворные – Стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние подавляет – антагонист эритропоэтина) – Вызывает нейтрофильный лейкоцитоз • Воспалительные – Индуцирует большую часть общих и местных воспалительных проявлений (эксудативной и пролиферативной воспалительной составляющей) – Повышает адгезивные свойства эндотелия, увеличивает прокоагулянтную активность – Является хемоатрактантом для нейтрофиилов, усиливает продукцию ими цитокинов – Усиливает продукцию простогландинов, коллагена, фибронектина – Стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов – Вызывает дегрануляцию тучных клеток – Способствует усилению синтеза белков острой фазы • Межсистемные – Является пирогенным фактором – Участвует в обмене сигналами между иммунной и нейроэндокринными системами (рецептор экспрессируется нейронами) – Влияет на образование ряда гормонов гипоталамусом и гипофизом – Стимулирует образование тимулина (гормона тимуса) – Подавляет образование пролактина – Участвует в поведенческих реакциях и регуляции сна

Интерлейкин - 2 Описан в 1976 г как фактор роста Т-клеток Основные продуценты – CD 4+ лимфоциты (Th 1) Синтез подавляется ГКГ, ПГ, повышающими уровень ц. АМФ Усиливают синтез лейкотриены Основные клетки мишени – активированные Т и В лимфоциты и NK-клетки • Главное действие на Т-лимфоциты • • • – Индукция пролиферации и дифференцировки Т-киллеров – Усиливает выработку Th ИНФγ • Усиливает цитотоксичность NK-клеток (превращая их в ЛАКклетки) – адоптивная терапия опухолей • Усиливает образование активных форм кислорода в макрофагах • Повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения • В меньшей степени поддерживает рост и созревание Влимфоцитов, при обязательном участии других цитокинов

Интерлейкин - 3 • Описан в 1981 г как фактор дифференцировки Т-клеток, позже было описано стимулирующее влияние на гемопоэз • Основные продуценты – Th 1 и 2 классов • Клетки мишени – полипотентные кроветворные предшественники • Обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток • Является экстренным регулятором кроветворения при стрессе и иммунном ответе, т. к. клетки стромы костного мозга его не продуцируют • Является ростовым фактором для тучных клеток, участвую в аллергических реакциях • Активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток

Интерлейкин - 4 • Описан в 1981 г как фактор стимулирующий Влимфоциты и вызывающий их пролиферацию • Главными продуцентами являются Th 2, также синтезируется тучными клетками и активированными В-лимфоцитами • Основными мишенями являются В-лимфоцит, вызывая их активацию и пролиферацию • Усиливает выработку Ig. E и Ig. G 1, участвуя в аллергических реакциях • Способствует образованию Th 2 • Подавляет продукцию макрофагами ИЛ-1, ФНО, ИЛ 6, обладает противоспалительным эффектом

Интерлейкин - 5 • Описан как дифференцировочный фактор Влимфоцитов • Продуцируется Th 2 • Является ростовым и дифференцировочным фактором В-лимфоцитов и эозинофилов • Усиливает продукцию Ig. A, способствуя развитию местного иммунитета слизистых оболочек • Стимулирует эозинофилы к участию в защите от паразитарных инфекция и опухолевого роста

Интерлейкин - 6 • Многие эффекты были описаны за долго до его идентификации (ф-р роста гибридом, гепатоцитактивирующий фактор, интерферон β 2, стимулирующий В-клетки) • Клетки продуценты многочислены: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта • К клеткам мишеням относятся соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной (В-лимфоциты) и нейроэндокринной систем, печени • Флагогенный цитокин (подобно ИЛ-1 и ФНОα), усиливает синтез белков острой фазы • Способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов • Обладает противовирусным действием • Является кофактором их пролиферации и самостоятельным дифференцировочным фактором, равномерно стимулирует выработку Ig всех классов • Повышает созревание цитотоксических лимфоцитов и NK-клетки

Интерлейкин - 6 • Рис, ройт

Интерлейкин - 7 • Описан в 1988 г как активатор пре. В-клеток • Образуется стромальными клетками костного мозга и тимуса (фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки) • Является базовым цитокином, обеспечивающим выживание и рост В и Т лимфоцитов

Интерлейкин - 8 • Описан как фактор аттракции нейтрофилов, относится к группе хемоаттрактивных пептидов – α хемокинов • Образуют макрофаги, фибробласты, гепатоциты, Т-лимфоциты • Основная мишень – нейтрофилы • Действует как активатор и хемоаттрактант, вызывает нейтрофилёз • Повышает секреторную активность макрофагов и вызывает хемотаксиз эозинофилов

Интерлейкин - 9 • Фактор роста активированных Т-клонов и тучных клеток • Образуется Th 2 • Посновная роль – поддержание пролиферации активированных Т-хелперов • Влияет на эритропоэз • Усиливает активность тучных клеток

Интерлейкин - 10 • Описан в 1989 г как ингибитор активности Th 1 • Вырабатывается Th 2, моноцитами и цитоксическими Т-лимфоцитами • Основной эффект заключается в подавлении синтеза цитокинов Th 1 типа, снижении активности макрофагов (продукции ими провоспалительных цитокинов) • Служит синергистом ИЛ-4, усиливая пролиферацию В-клеток, защищая их от апоптоза, повышает синтез Ig. M и Ig. A • Способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обуславливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность

Интерлейкин - 11 • Образуется фибробластами • Подготавливает стволовые клетки к восприятию ИЛ-3 • Способствует миело- и эриитропоэзу, развитию мегакариоцитов • Стимулирует иммунный ответ и развитие воспаление, способствует дифференцировке нейтрофилов и выработке белков острой фазы • Рассматривается как функциональный двойник ИЛ-6

Интерлейкин - 12 • Биологические эффекты описаны в 1989 г, включен в список ИЛ в 1994 г как индуктор цитотоксических клеток и стимулятор выработки цитокинов • Образуется макрофагами, ДК, В-лимфоцитами под влиянием стимуляции бактериальными продуктами • Служит посредником между врожденным и приобретённым иммунитетом, между макрофагами и лимфоцитами • Стимулирует дифференцировку Т-хелперов в направлении Th 1, с участием ИНФγ • Стимулирует активность и пролиферацию NK-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов (с участием ИНФγ) • Оказывает противоопухолевое действие • Способствует активации В 1 -клеток, повышая уровень аутоантител • Тормозит выработку Ig. E и стимулирует Ig 2 a, зависимого от ИНФγ • Способствует формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения, костномозговой гемопоэз подавляется с развитием анемии

Интерлейкин - 13 • Выделяется активированными Th 2 • Усиливает антигенпрезентирующую активность моноцитов и В-клеток • Является фактором роста В-лимфоцитов • Гомологичен и сходен по функции с ИЛ-4

Интерлейкин-14 • Продукт Т-клеток • Способствует образованию В-клеток памяти и пролиферации активированных Влимфоцитов • Подавляет продукцию антител • Усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-клеток к апоптозу

Интерлейкин - 15 • Вырабатывается макрофагами • По действию близок к ИЛ-2 • Поддерживает пролиферацию активированных Т-клеток, дифференцировку цитотоксических Тлимфоцитов, активирует NK-клетки

Интерлейкин - 16 • Продуцируется CD 8+ Т-лимфоцитами • Способен взаимодействовать с CD 4 рецептором • Является хемоаттрактантом для CD 4+ клеток, повышая их адгезивность • Усиливает синтез ими цитокинов

Факторы некроза опухолей

Интерфероны