Figure 12 -2 part 1 of 2
Figure 12 -2 part 2 of 2
Type I Hypersensitivity
Normal larynx Laryngeal oedema
Contact Hypersensitivity
Poison Ivy-Mediated Contact Hypersensitivity Reaction
House dust mite and its feces Figure 12 -4
L. destructor D. pteronyssinus G. domesticus A. siro T. putrescentiae
Enzymatic activity of some allergens enables penetration through epithelial Figure 12 -5 barriers
Allergens of Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 Der p 2 Der p 3 Der p 4 Der p 5 Der p 6 Der p 7 Der p 8 Der p 9 Der p 10 Der p 14 Cysteine protease ? Trypsin (serine protease) Amylase ? Chymotrypsin (serine protease) ? Glutathione transferase Collagenase (serine protease) Tropomyosin Apolipophorin like protein Proteinase allergens are common and widespread: Fungi, insects, plants, parasites, drugs (but…most allergens are not proteases)
Figure 12 -1
Sensitization stage of Type I Hypersensitivity
Early Effector stage of Type I Hypersensitivity
Cellular culprits of allergy: Mast cells • Most informative early analysis conducted in patients with asthma • Early studies (pre-1980) implicated mast cells and histamine as part of an archetypal immediate type I hypersensitivity • Provoked by allergenic and non allergenic substances • Explained atopic and non-atopic asthma • Explained why mast cell stabilising drugs worked
Figure 12 -11
Molecules released by mast cells Figure 12 -12
IL-4 from the innate immune system IL-4 is not only a product of Th 2 cells Resting Mast cell Degranulated mast cell Mediators released include: Leukotriene C 4 & D 4, Prostaglandin D 2 Platelet Activating Factor, Chymase, Tryptase, Heparin, Histamine IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF- IL-5
Tracheal Dendritic Cells Langerhan’s cells In-vitro differentiated monocyte-derived Dendritic Cell
More information than is provided by the antigen is exchanged between the DC and T cell DC have a profound influence on the properties of the T cell that develops
Cellular culprits of allergy: T cells Wider analysis of cytokines in atopy showed that BAL T cells that expressed elevated levels of IL-5, also expressed IL-4 - a profile typical of Th 2 cells in mice IL-3 Growth of progenitor haemopoeitic cells GM-CSF Myelopoiesis. IL-4 IL-5 IL-10 TGF- B cell activation and growth Ig. E isotype switch. Induction of MHC class II. Macrophage inhibition Eosinophil growth IL-6 B cell growth Acute phase protein release Inhibits macrophage activation Inhibits Th 1 cells Inhibits macrophage activation Th 2
Explains how Th 2 arise, but… …does not explains why some individuals are allergic and others are not and why the incidence of allergy is increasing. Reduced numbers of IL-12 producing cells? Reduced ability to produce or respond to IL-12? Reduced stimulation of IL-12 by microbial substances? The hygiene hypothesis (Strachan, 1989) Based upon the epidemiology of hay fever “Declining family size, improved household amenities, and higher standards of personal cleanliness have reduced the opportunities for cross-infection in young families This may have resulted in more widespread clinical expression of atopic disease" . . can be interpreted in terms of a failure to microbially modulate default Th 2 responses in childhood
Атопия как системное страдание Терминология. Термин «атопия» (от греческого atopia – странность) был впервые использован Coca и Cooke (1923) при описании повышенной способности развивать реакцию ГНТ по отношению к обычным аллергенам. После открытия Ig. E было доказано, что реакция ГНТ реализуется под влиянием связывания Ig. E со специфическим аллергеном. Атопия – это мультифакториальная генетически обусловленная предрасположенность, главным проявлением которой является повышенная продукция общего и специфического Ig. E. Атопические заболевания – заболевания, обусловленные Ig. Eопосредованным механизмом развития, реализующимся под воздействием определенных условий окружающей среды (дерматит, ринит, астма, конъюнктивит, крапивница, отек Квинке, анафилаксия).
Атопия как системное страдание Терминология Аллергия – измененная реактивность (К. Пирке). Аллергические заболевания – более широкое понятие, чем атопическая патология, включает не только Ig. Eопосредованный механизм, но и другие, как правило, ІІІ или IV типы реакции по классификации Джела и Кумбса (аллергический альвеолит, целиакия, контактный дерматит и др. ).
Атопия как системное страдание Терминология Существуют противоречия в точном определении понятия «атопический больной» . Доминирующая точка зрения. Все лица, у которых выявляется положительная кожная проба на аллерген, независимо от того, есть ли у них клиническая симптоматика, относятся к атопическим больным. Другая точка зрения. Определение «атопический больной» может быть использовано только тогда, когда есть клинические проявления атопического заболевания. Допускается, что у некоторых из них могут быть отрицательные кожные пробы.
Атопия как системное страдание Частота атопических заболеваний во всем мире неуклонно растет. По данным из США: 1. Аллергический ринит – 40 млн больных. Ежегодные медицинские затраты - $ 4, 5 биллиона. Ежегодно 3, 5 млн пропущенных рабочих дней. Ежегодно 2 млн пропущенных занятий в школе. 2. Астма – 10 млн взрослых, 5 млн детей. Ежегодные медицинские затраты - $ 10 биллионов. Ежегодно 10, 4 млн. визитов к врачу и 1, 8 млн вызовов скорой помощи. 3. Атопический дерматит – 15% детей. Из них в последующем астма развивается у 50%, а ринит – у 75%.
Характерные признаки атопической болезни 1. Генетическая детерминированность. 2. Наличие триггеров (факторы окружающей среды). 3. Ig. E-опосредованный механизм развития. 4. Эозинофильно-лимфоцитарный тип воспаления. 5. Системность поражения (кожа, слизистые). 6. Возрастная динамика. 7. Атопическое заболевание не может «пройти» или «быть вылеченным» ; можно говорить о ремиссии - спонтанной или индуцированной, кратковременной или длительной.
Атопия как системное страдание Генетические маркеры атопии. Регион Ген-кандидат Фенотип 2 q 21 -q 23 CД-28 молекула костимуляции Специфический Ig. E Т-клеток 5 q 23 -q 33 ИЛ-3; 4; 5; 9; 13; Общий Ig. E; бронхиальная глюкортикоидный рецептор; 2 - гипер-реактивность; астма адренергический рецептор; СД 14 -рецептор к эндотоксину 6 p 21. 1 -p 23 МНС класс II – локусы –DR; - Специфический Ig. E DQ; - ОНФ Общий Ig. E 8 p 23 -p 21 Неизвестен 11 q 13 Высокоафинный рецептор к Fc- Атопия; общий и фрагменту Ig. E (FCER 1 B) специфический Ig. E; АД; БГРбронхи-альная гиперреактивность Специфический Ig. E
Атопия как системное страдание Генетические маркеры атопии STAT-6 – трансдуктор Атопия; общий Ig. E; астма 12 q 14 -q 24. 33 сигнала и активатор транскрипции; LTA 4 H – гидролаза лейкотриена А 4; NFYB – нуклеарный фактор Y; INF – интерферон гамма 14 q 11. 2 -q 13 Т-клеточный аспознающий Специфический Ig. E р рецептор Атопический дерматит Химаза тучных клеток 14 q 32 Тяжелые цепи Ig. G Атопия; Ig. E специфический 16 p 11. 2 -12. 1 Рецептор к ИЛ-4 Общий Ig. E Xq 28 -Yq 28 Астма; БГР Рецептор к ИЛ-9
Атопия как системное страдание Генетические маркеры атопии. Интерлейкин-9 - Т-клеточный ростовой фактор. - Регулятор протеаз тучных клеток. - Регулятор гранзима В. - Активатор STAT 1; STAT 3; STAT 5. - Индуцирует инфильтрацию эозинофилами легких у мышей.
ГЕНЕТИКА -Атопия является результатом сложных взаимоотношений большого числа генов; Атопия не наследуется по доминантному типу. -Если оба родителя имеют Атопию -развитие Атопии у ребенка составляет 81%. -Если у одного родителя наблюдается кожная Атопия, а у другого респираторная - у 59% отмечали преимущественно кожную Атопию. -Если у одного родителя атопия (кожная или респираторная ) - у 50% отмечали кожную Атопию.
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни. Стресс, гормоны. 1. Стресс: под влиянием глюкокортикоидов изменяется баланс Th 1/Th 2 в сторону Th 2. 2. Катехоламины, увеличивая в клетках ц. АМР, способствуют усилению синтеза ПГЕ 2, приводят также к активации функции Th 2. 3. Женские половые гормоны (например, прогестерон) усиливают функцию Th 2. Особенно это следует учитывать при использовании контрацептивов.
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни Снижение частоты бактериальных и вирусных инфекций В семьях, где много сиблингов, частота атопических заболеваний ниже. Это связывают с большей инфекционной нагрузкой. Согласно «гигиенической» гипотезе, высокая инфекционная нагрузка в раннем детском возрасте предотвращает развитие атопии за счет более быстрого созревания Th 1 и повышения продукции ИНФ. - коревая инфекция; - энтеровирусы - гепатит А - ротавирус энтеровирусы - положительный ответ на туберкулин; - преждевременные роды на фоне инфекции (у мамы – Th 1)
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни Снижение частоты бактериальных и вирусных инфекций Однако для некоторых вирусов данные противоречивы. - RSV способен индуцировать астму. - Herpes simplex, chickenpox – часто сопровождают атопии. - Вирус Эпштейна-Барр индуцирует высокую продукцию Ig. E. - Больные с атопией развивают на вирусную инфекцию (например, RV) вместо Th 1 -ответа (т. е. , ИНФ), повышение Th 2 ответа (т. е. , ИЛ-5). (W. Busse, 2001 г. ). - Больные с атопией более чувствительны к риновирусам (молекула ICAM; рецептор к RV).
Атопия как системное страдание Почему атопия проявляется в первую очередь поражением кожи и ЖКТ? Существует гипотеза, объясняющая первоначальное вовлечение в атопическую патологию кожи и кишечника по сравнению с верхними и нижними дыхательными путями. Она базируется на данных, согласно которым иммунная система кожи и ЖКТ (SALT и GALT) созревают еще до рождения и структурно весьма похожи. В то же время, иммунная система бронхолегочного тракта (BALT) созревает через некоторое время после рождения.
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни Кишечная микрофлора - Эндотоксин грамм- флоры, связываясь с СD 14, индуцирует IL-12 и активацию Th 1 ( ИНФ). - Иммуностимулирующие нуклеотиды бактериальной ДНК, содержащие Cp. G -мотив, активируют Th 1. - В кишечной микрофлоре детей из Эстонии преобладали лактобацилы (низкая частота атопии), а у детей из Швеции – клостридиум (высокая частота). - У детей фермеров ниже частота атопии (влияние эндотоксина, содержащегося в воздухе). - Применение в первые 2 г антибиотиков длительно повторными курсами способствует реализации атопии за счет изменения кишечной микрофлоры.
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни Кишечная микрофлора. Сегодня кишечная бактериальная микрофлора рассматривается как интегральный компонент защитной системы человека. Важное значение придают первому дню жизни ребенка, когда начинается колонизация кишечника. Слизистая кишечника 400 м 2, колонизирована 1014 микроорганизмов, которые весят 1 кг Продукты кишечной микрофлоры способствуют созреванию иммунной системы ребенка и перехода от Th 2 к Th 1 -ответу
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни. Влияние пищевого рациона. Повышение потребления продуктов, содержащих линоленовую (омега-6) жирную кислоту, ассоциируется с повышением частоты атопических заболеваний. Линоленовая кислота (омега-6) арахидоновая кислота ПГЕ 2 подавляет продукцию ИНФ и умеренно стимулирует ИЛ-4, т. е. сдвигает баланс Th 1/Th 2 в сторону Th 2. Омега-3, конкурируя с омега-6, не дает возможности синтезировать большое количество арахидоновой кислоты.
Атопия как системное страдание Влияние окружающей среды и стиля жизни. Влияние пищевого рациона - повышено содержание ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-13; - высокое содержание хемокинов: ИЛ-8 и RANTES. 2) Снижение потребления с пищей антиоксидантов. Свободные радикалы кислорода, являющиеся сильными оксидантами, существенно снижают продукцию ИНФ (за счет снижения функции и количества ЕК-клеток).
Атопия как системное страдание Особенности иммунной системы ребенка. 1. Учитывая взаимоотношения мать – плод, иммунная система родившегося ребенка в норме ориентирована на Th 2 -ответ. 2. В течение первых лет жизни постепенно иммунный ответ сдвигается в сторону Th 1. 3. У детей - будущих атопиков, по сравнению с другими детьми: - секреция ИНФ достоверно ниже; - в пуповинной крови повышен Ig. E; - секреция ИЛ-4 повышена.
Псевдоаллергическая реакция – патологический процесс, клинически похожий на истинную аллергическую реакцию, но не имеющий иммунологической стадии своего развития. Механизмы псевдоаллергии 1. Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концентрации гистамина: > в результате высвобождения под влиянием различных либераторов, > при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, антибактериальных средств, > при поступлении гистамина и других аминов с пищей, > при усиленном его образовании из гистидинина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при дисбактериозе. 2. Механизм, обусловленный нарушением активации системы комплемента. Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.
Атопия как системное страдание Важнейшее условие реализации атопии в атопическое заболевание – окружающая среда и стиль жизни. - Симптомы атопических заболеваний, как правило, проявляются в первое десятилетие жизни и это обусловлено особенностями иммунной системы ребенка. частота Ринит Астма Дерматит Пищевая аллергия (Prof. Wahn, German multicenter atopy study). - Различные виды атопической патологии стартуют в различном возрасте, поражая различные органы (кожа, нос, глаза, бронхи, ЖКТ). По данным Küster et al (1990) у детей на фоне АД: -симптомы ринита выявляются у 36% -симптомы астмы выявляются у 28% -симптомы ринита и астмы выявляются у 15%
Ирританты Генетическая предрасположенность (атопия, гиперреактивность) Повторное воздействие Сенсибилизация Факторы окружающей среды: Аллергены, в том числе профессиональные; Вирусы; Поллютанты SO 2; NO 2; Дизельные частицы; Табачный дым и др. Аллергены Климатические факторы Аллергическое воспаление Начало заболевания Инфекции Хроническое течение, рецидивы Эмоциональный стресс Физическая нагрузка Этапы развития аллергопатологии
Атопия как системное страдание Современные принципы предотвращения атопической патологии. U. Wahn (Университет Гумбольта, Германия). 1. Прежде всего пользоваться семейным анамнезом для выявления детей с риском развития атопии. Строго рекомендовать в таких случаях в качестве первичной профилактики: - кормление грудью; - прикорм не ранее 4 месяца (твердая пища); - исключение курения матери и пассивного курения у ребенка. 2. В семьях у детей из групп риска рекомендовать мероприятия по снижению уровня бытовых аллергенов.
Атопия как системное страдание Современные принципы предотвращения атопической патологии. U. Wahn (Университет Гумбольта, Германия). 3. В качестве вторичной профилактики считать методом выбора максимально полное снижение контакта с бытовыми аллергенами, а также с табачным дымом. 4. При необходимости: - ранняя фармакотерапия (антигистамины системные и топические, топические стероиды, кромоны) и/или - ранняя иммунотерапия
ЧТО НЕОБХОДИМО ДЛЯ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА? • Идентификация виновного аллергена • Связь между контактом с аллергеном и развитием симптомов аллергии • Идентификация иммунологических механизмов аллергии
ДИАГНОСТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ • АНАМНЕЗ • ТЕСТЫ IN VITRO - АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ - КЛЕТОЧНЫЕ ТЕСТЫ (КАСТ) (СОБСТВЕННЫЙ И СЕМЕЙНЫЙ) - ТЕСТ ДЕГРАНУЛЯЦИИ БАЗОФИЛОВ - ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ (ТБТШЕЛЛИ) - ПИЩЕВОЙ АНАМНЕЗ - ТЕСТ ДЕГРАНУЛЯЦИИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК • КОЖНЫЕ ТЕСТЫ - ТЕСТ СПЕЦИФИЧЕСКОГО - АППЛИКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ГИСТАМИНА - СКАРИФИКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ - РАДИОАЛЛЕРГОСОРБЕНТНЫЙ ТЕСТ (РАСТ) - ПРИК-ТЕСТЫ - ИММУНОФЕРМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ - ВНУТРИКОЖНЫЕ ТЕСТЫ - МНОЖЕСТВЕННЫЙ АЛЛЕРГОСОРБЕНТНЫЙ - КАПЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ ТЕСТ С ПРИМЕНЕНИЕМ • ПРОВОКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНТНОГО АНАЛИЗА - НАЗАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ (МАСТ) - КОНЪЮНКТИВАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ - ИНГАЛЯЦИОНЫЕ ТЕСТЫ - ПЕРОРАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ -СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ
Тесты in vivo • Кожные тесты – прик-тесты и внутрикожные тесты • Провокационные тесты - высокочувствительные, но могут проводиться не со всеми аллергенами, например: интраназальные, брохиальные и пищевые тесты - требуют больших временных затрат - потенциально опасны для жизни
Кожное тестирование
Кожное тестирование • Преимущества • Недостатки – Высокая чувствительность – Чувствительность зависит от – Дешевизна концентрации аллергена – Пациент видит результаты – Субъективизм интерпретации теста – Зависимость от локализации – Зависимость от лечения – Зависимость от подготовки персонала
Ограничения аллергодиагностики in vivо Противопоказания для провокационных и скарификационных проб: (абсолютные и относительные): • беременность и период лактации; • приём противоаллергических препаратов; • пожилой или ранний возраст, т. к. есть особенности функционирования иммунной системы; • болезнь в стадии обострения; • дерматиты различной этиологии. Вследствие этих причин приобретают особую значимость лабораторные методы диагностики in vitro аллергических заболеваний, позволяющие быстро и безопасно получить наиболее полную и достоверную информацию. Поэтому чувствительность и специфичность метода диагностики, себестоимость, а также другие характеристики выходят на первый план.
Тесты in vitro • Преимущества • Недостатки – Высокая специфичность и – Относительная дороговизна чувствительность – Разные методы – разная – Удобство для пациента врача и чувствительность лаборанта – Возможность перестановки теста – Не зависят от лечения – Не зависят от состояния кожных покровов
Клиническое значение определения сывороточного Ig. E • Оправдано определение сывороточного Ig. E только к причинным аллергенам. • Назначение множественного аллергосорбентного теста на Ig. E к большому количеству аллергенов предпочтительнее вследствие своей относительной дешевизны и информативности по сравнению с другими тестами.
Скрытая сенсибилизация • Тесты in vitro на Ig. E антитела нельзя рассматривать как окончательные тесты на наличие или отсутствие аллергии • Ig. E присутствует в нормальных концентрациях у бессимптомных пациентов • Возможно обнаружение специфических Ig. E у здоровых лиц
Перекрестная аллергия • В основе этого феномена лежит Ig. E-опосредованная перекрестная реактивность, обусловленная наличием в аллергенов белков, имеющих сходство аминокислотной последовательности и пространственной конфигурации молекул. • В большинстве случаев перекрестная реактивность возникает при гомологии аллергенов, составляющей 70% и более; реже ее вызывают аллергены с менее чем 50 %-ной идентичностью, поскольку связанные с тучными клетками Ig. E-антитела обладают высокой специфичностью. • Но необходимо учитывать что любая перекрестная реакция не приводит неизбежно к перекрестной аллергии, а только увеличивает вероятность возникновения сенсибилизации к перекрестным аллергенам.
Клинические проявления перекрестной аллергии • От 40 до 70 % больных поллинозом страдают от сенсибилизации к аллергенам различных фруктов и овощей, как синдром оральной аллергии (СОА); • Гастроинтестинальные симптомы; • Острая крапивница и отек Квинке- наиболее частые кожные проявления немедленных аллергических реакций на пищевые аллергены; • Контактная крапивница у больных поллинозом;
Перекрестно-реагирующие аллергены
