Фибрилляция предсердий. Проблемы и задачи, которые необходимо решить!
Исходы инсульта в РФ Летальный исход Невозможно самообслуживание Скворцова В. И. Ж. Неврологии и психиатрии. 2007; 25 -7. Восстанавливают проф. деятельность
Определение ФП ФП нарушение ритма сердца, которое имеет следующие особенности: – Абсолютно нерегулярные интервалы RR – Отсутствие отчетливых зубцов Р на ЭКГ – Длительность предсердного цикла (если определяется), т. е. интервал между двумя возбуждениями предсердий обычно изменчив и составляет <200 мс (>300 в минуту) ВНОК и ВНОА 2011 с сокр.
Распространенность фибрилляции предсердий в будущем. Исследование ATRIA Взрослые с ФП (миллионы) Предполагаемое число взрослых людей с ФП в США – 1995 – 2050 гг. Наименее благоприятный вариант Наиболее благоприятный вариант Go AS, el al. JAMA. 2001; 2852370 -2375 Годы
Фибрилляция предсердий. Клиническая значимость Наличие ФП без поражения клапанов сердца увеличивает риск инсульта в 5 раз Риск инсульта у больных с пароксизмальной формой ФП не ниже, чем при персистирующей форме ФП Сочетание ФП с артериальной гипертензией резко увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, не смотря на терапию антикоагулянтами (RACE, AFFIRM)
Риск ТЭО одинаково высок при пароксизмальной и даже БЕССИМПТОМНОЙ ФП в сравнении с постоянной формой Hart R. G/ et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000: 35: 183
Фибрилляция предсердий увеличивает риск повторного инсульта Итальянское популяционное исследование 1 10 С ФП Без ФП 8 6 4 2 0 0 Оценка повторного инсульта у пациентов с и без ФП (p<0. 0001) Cumulative probability of recurrence (%) Оценка повторного инсульта у пациентов с и без ФП (p=0. 0398) Испанское ретроспективное исследование 2 2 4 6 8 10 12 Месяцы спустя первого эпизода 50 С ФП Без ФП 40 30 20 10 0 0 2 4 6 Годы 1. Marini C et al. Stroke 2005; 36: 1115– 1119. 2. Penado S et al. Am J Med 2003; 114: 206– 210.
Клинические последствия фибрилляции Риск возникновения, Х раз предсердий ESC s Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ 2010. 31. 2369 -2449 (Цит. По Арутюнову Г. П. )
Когнитивная дисфункция Снижение когнитивных функций вплоть до сосудистой деменции – В результате больших мозговых катастроф – В результате бессимптомных эмболий (ВНОК, ВНОА 2011)
Фибрилляция предсердий. Факторы риска Возраст Мужской пол Артериальная гипертензия Сердечная недостаточность Клапанные пороки сердца Ишемиеская болезнь сердца Тиреотоксикоз СД Ожирение Патология легких Злоупотребление алкоголем Курение
Фибрилляция предсердий. Факторы риска Возраст Мужской пол Артериальная гипертензия Сердечная недостаточность Клапанные пороки сердца Ишемиеская болезнь сердца Тиреотоксикоз СД Ожирение Патология легких Злоупотребление алкоголем Курение
Нарушения ритма при СД (EASD и ESC 2013. с изм. и сокр. ) Рекомендации Класс Уровень Необходимо провести скрининг ФП, т. к. это характерно для больных СД и увеличивает риск заболеваемости и смертности IIa C Оральные антикоагулянты АВК или новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан или апиксабан) рекомендутся больным с СД и ФП (пароксизмальная или персистирующая) , если нет противопоказаний I A При добавлении антиагрегантной терапии пациентам с СД и ФП необходимо определить риск кровотечений (HAS-BLED score) IIa C У больных СД обязательно оценить факторы риска внезапной смерти IIa C Пациентам с СД и ишемической кардиомиопатией с ФВ<35% и с пароксизмами фирилляции желудочков или устойчивой ЖТ рекомендуется постановка кардиовертера дефибриллятора I A Пациентам с СД и СН после перенесённого ИМ екомендуется приём бетаблокаторов для предотвращения риска внезапной смерти I A
Новые факторы риска ФП Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна Воспаление Наследственная предрасположенность
“Upstream” терапия при ФП Терапия Возможная цель и. АПФ/БРА Гипертензия, ХСН Прямой эффект (антифибротический, антиаритмический) ω-3 PUFA Липид-снижающий эффект Прямой антиаритмический эффект Антагонисты альдостерона Гипертензия, ХСН Прямой эффект (антифибротический, антиаритмический) Статины ИБС, атеросклероз Прямой эффект (антивоспалительный антиоксидантный) Кортикостероиды Антивоспалительные эффекты Бета-блокаторы Редукция АГ, ХСН, ИМ. Прямой антиаритмический эффект Предсердный ремоделинг болезнь субстрат ФП
Тактика ведения больных с ФП Фибрилляция Э К Г 12 -отведений Антикоагулянтная терапия(О А К ) Контроль ритма и ЧСС Клиническая картина, Индекс EHRA и коморбидные заболевания Оцени риск TЭ ОАК (АВК или НПОК) Оценка типа ФП и симптомов Лечение основного заболевания Консультация специалиста Контроль ритма± контроль ЧСС Антиаритмики. Абляция и. АПФ/АРА, статины, Ω – 3 ПНЖК и др ВНОК и ВНОА 2013 с изм.
Шкала симптомов Europen Heart Rhythm Association (EHRA) Score Классы EHRA Проявления EHRA 1 EHRA 2 бессимптомная EHRA 3 Симптоматика выражена. Дневная активность снижена EHRA 4 «Инвалидизирующие симптомы» , нормальная повседневная активность невозможна Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ 2010. 31. 2369 -2449 Симптоматика умерено выражена. Дневная активность не снижена
Фибрилляция предсердий Две тактики Восстановить синусовый ритм и безопасно его удерживать Кардиоверсия АА-терапия Антикоагулянты (минимум 4 недели) Синусовый ритм не восстанавливать, но контролировать частоту ритма β-блокаторы Дигоксин Антикоагулянты
Контроль ритма –программа Maximum Медикаментозная кардиоверсия Электрическая кардиоверсия Катетерная абляция (линейная абляция, изоляция устья легочных вен) Хирургическая абляция (операция «лабиринт» ) Имплантируемые предсердные дефибрилляторы - ? (1 -3 Дж ) Имплантация искусственного водителя ритма в предсердия ?
Медикаментозная кардиоверсия Препарат Доза Посдедующая Риск и осложнения доза Амиодарон 5 мг/кг в/в в 50 мг/ч течение 1 часа Флебит, гипотония. Снижает частоту ритма желудочков сердца. Отсроченное во времени восстановление СР Нитрофенилдиэтилами нопентилбензамид (Нибентан) – III класс 0, 065 -0, 125 мг/кг в/в в течение 3 -5 мин Удлиняет интервал QT с появлением волны U, Удлиняет интервал QT с появлением волны U существует вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа tdp (недопустимо превышение рекомендуемой дозы). Введение прекращается: -при восстановлении СР -при развитии аритмогенного действия -при удлинении интервала QT>500 мс. -при удлинении интервала QT> Применяется только в палатах интенсивной терапии с мониторным контролем ЭКГ на протяжении 24 часов после введения препарата. Прокаинамид (IA класс) 500 -1000 мг однократно в/в медленно (20 -30 мг/мин) При отсутствии эффекта повторные инфузии в той же дозе с интервалом 15 мин (до общей дозы 0, 25 мг/кг) Замедляет АВ и внутрижелудочковую проводимость, может вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа tdp фибрилляцию желудочков, асистолию
Медикаментозная кардиоверсия Препараты с доказанной эффективностью – I класс (флекаинид, пропафенон) – III класс (ибутилид, нибентан, амиодарон) «менее эффективные или недостаточно изученные» антиаритмические препараты – I класса (прокаинамин, хинидин).
«Рill in pocket» - «таблетка в кармане» Пропафенон (в/в зарегистрирована) форма в России не одномоментный приём 300 - 450 мг пропафенона внутрь для самостоятельного купирования пароксизма ФП в амбулаторных условиях Повторный прием половины исходной дозы через 6 -8 ч
Хинидин 0, 2 (пролонгированная форма) по 1 таблетке один раз в 6 -8 ч, в сумме не более 0, 6 в сутки
Рецидив ФП после электрической кардиоверсии Немедленный рецидив - в течение первых нескольких минут после ЭКВ Ранний рецидив – в первые 5 дней после ЭКВ Поздний рецидив – через 5 и более дней после ЭКВ
Медикаментозный контроль синусового ритма Препарат Класс Уровень Амиодарон I A Дронедарон 400 мг два раза в день I A Пропафенон 150 -300 мг три раза в день Пропафенон SR 225 -425 мг 2 раза в день I A d, l- соталол 80 -160 мг два раза в день I A Флекаинид 100 -200 мг два раза в день Флекаинид XL 200 мг один раз в день I A Этацизин 150 мг в сутки в три приема IIa C Аллапинин 25 -50 мг три раза в день IIa C
Правила «дебюта ААТ» Контроль ЭКГ в течение первых 10 дней не реже 1 раза в 3 -5 дней показатель возможной аритмогенности: удлинение интервала Q-T >450 мс или увеличение его более чем на 25% от первоначального значения.
Контроль ЧСС – программа MINIMUM На начальном этапе – снижение ЧСС < 110 уд в 1 мин в покое Если планируется жесткий контроль ритма сердца (ЧСС < 80 в минуту в покое и < 110 уд в мин. при нагрузке, то обязательно суточное мониторирование ЭКГ для оценки пауз и брадикардии) Если на фоне жесткого контроля ЧСС сохраняются симптомы, то обсудить целесообразность жесткого контроля и лечения Лечение поэтапное с оценкой функции миокарда и его возможностей
Контроль ЧСС и коррекция нарушений ритма Рекомендации Класс Уровень У пожилых больных с ФП и мало выраженными симптомами лечение следует начинать с контроля ЧСС (индекс EHRA=1) I A На фоне вмешательств для удержания синуового ритма следует продолжать приём средств, урежающих ЧСС, чтобы обеспечить адекватный контроль частоты желудочкового ритма при рецидивах ФП I A Контроль ритма сердца рекомендуется, если симптомы ФП (индекс EHRA≥ 2) Контроль ритма сердца рекомендуется, если симптомы ФП (индекс EHRA≥ сохраняются несмотря на адекватный контроль ЧСС I B Если ФП сопровождается СН, следует рассмотреть целесообразность стратегии контроля ритма сердца для уменьшения симптомов IIa B У молодых больных с симптомами ФП, у которых не исключается возможность катетерной аблации, следует рассмотреть целесообразность начала лечения с контроля ритма сердца IIa C Целесообразность стратегии контроля ритма сердца следует рассмотреть у больных со вторичной ФП, у которых удалось устранить пусковой фактор или субстрат аритмии (например, ишемия, гипертиреоз). IIa C
Контроль ЧСС Медикаментозный Аблация или модификация атриовентрикулярного узлового проведения с имплантацией водителя ритма – Ресинхронизирующего (ФВ≤ 45%) – Двухкамерного (DDDR) при пароксизмальной форме ФП – Однокамерного (VVIR) при персистирующей и постоянной форме ФП
Средства для контроля ЧСС Препарат Внутривенно Поддерживающая доза Бета-адреноблокаторы Атенолол N/A 25 -100 мг 1 раз в день Бисопролол N/A 2, 5 -10 мг один раз в день Карведилол N/A 3, 125 -25 мг два раза в день Метопролол CR/XL 2, 5 -5 мг 100 -200 мг один раз в день (ER) 100 -200 мг один раз в день Пропранолол 1 мг 10 -40 мг три раза в день Эсмолол 10 мг N/A Недигидропиридиновые АК Верапамил 5 мг 40 мг два раза в день 360 мг один раз в день (ER) Дилтиазем N/A 60 мг nhb раза в день 360 мг один раз в день (ER) Сердечные гликозиды Дигитоксин 0, 4 -0, 6 мг 0, 05 -0, 1 мг один раз в день Дигоксин 0, 5 -1, 0 мг 0, 125 -0, 5 мг один раз в день Другие Амиодарон 5 мг/кг в течение 1 часа, поддерж. 100 -200 мг один раз в день Доза 50 мг/час Дронедарон с непостоянной формой N/A 400 мг два раза в день
Тактика ведения больных с ФП Фибрилляция Э К Г 12 -отведений Антикоагулянтная терапия(О А К ) Контроль ритма и ЧСС Клиническая картина, Индекс EHRA и коморбидные заболевания Оцени риск TЭ ОАК (АВК или НПОК) Оценка типа ФП и симптомов Лечение основного заболевания Консультация специалиста Контроль ритма± контроль ЧСС Антиаритмики. Абляция и. АПФ/АРА, статины, Ω – 3 ПНЖК и др ВНОК и ВНОА 2013 с изм.
Тробоэмболические инсульты «подстерегают» больного с фибрилляцией предсердий при любой форме!!!!
Проблемы кардиоверсии Восстановление синусового ритма сопровождается эмболиями в 3 -х% случаев. Эмболии могут возникать не только в момент восстановления ритма , но и через часы и дни Панченко Е. П. 1999 Тромбозы в кардиологии. М. 416 -434
Факторы риска ишемического инсульта при ФП ЭХОКГ Наличие систолической дисфункции левого желудочка средней и тяжелой степени – единственный независимый эхокардиографический фактор ишемического инсульта
Факторы риска ишемического инсульта при ФП ЧПЭКГ Наличие тромба в левом предсердии (ОР-2, 5) Атеросклеротическая бляшка в аорте (ОР-2, 1) Спонтанное эхоконтрастирование (ОР 3, 7) Низкая скорость кровотока в ушке левого предсердия (ОР-1, 7)
Рекомендации для закрытия/окклюзии/иссечения ушка левого предсердия Рекомендации Класс Уровень Интервенционную чрезкожную окклюзию ушка IIb левого предсердия можно рассматривать у пациентов с высоким риском инсульта и наличием противопоказаний к длительной терапии пероральными антикоагулянтами B Хирургическое иссечение ушка левого IIb предсердия можно рассматривать у пациентов, которым выполняется операция на открытом сердце C РКО, ВНОА и АССХ 2012
Правило № 1 Восстановление ритма в любой клинической ситуации должно сопровождаться антикоагулянтной терапией!!!!!! Характер антикоагулянтной терапии и сроки её проведения зависят от клинической ситуации!!!!
Стратегия осуществления кардиоверсии при ФП ФП <48 ч Нет Да OAК или ЧП- Эхокг 3 недели OAК Гепарин кардиоверсия синус. ритм ФР нет Короткий курс ОАК ФП Да Кардиоверсия Син . Ритм ФП Длительный прием ОАК+ ФР Нет тромбов в ушке ЛП Сохраняется тромб ЛП контроль ЧСС 4 недели ОАК* нет ЧП- Эхо. КГ да Тромбы в ушке ЛП OAК На 3 недели *ОАК должны быть назначены на 4 недели после кардиоверсии кроме ситуаций когда нет ФР. †Длительная терапия ОАК при высоком риске рецидива ФП, ОНМК или ТЭ длительный курс ОАК РКО ВНОА и АССХ 2012 с изм.
Шкала CHA 2 DS 2 VASc Шкала CHA 2 DS 2 -VASc Баллы Оценка по CHA 2 DS 2 -VASc Средневзвешенный риск инсульта (%/год)1 0 0% ХСН или LVEF < 40% (Congestive heart failure) 1 Гипертония (Hypertension) 1 1 1. 3% Возраст > 75 (Age) 2 2 2. 2% 3 3. 2% 4 4. 0% 5 6. 7% 6 9. 8% 7 9. 6% Диабет (Diabetes mellitus) Инсульт/ТИА/ Тромбоэмболия (Stroke) 1 2 Сосудистые заболевания (Vascular disease) 1 Возраст 65 – 74 (Age) 1 8 6. 7% Женский пол (Sex) 1 9 15. 2% 1. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation (2010). European Heart Journal (2010) 31, 2369– 2429
Рекомендации ESC 2012 Большие факторы риска Инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия в анамнезе u Возраст ≥ 75 лет u u Сердечная недостаточность или умеренная или выраженная систолическая дисфункция ЛЖ (например, фракция выброса ≤ 40%) Артериальная гипертензия u Сахарный диабет u Пероральные антикоагулянты предпочтительны для всех пациентов с наличием как минимум одного фактора риска шкалы CHA 2 DS 2 -VASc (за исключением женщин моложе 65 лет без других факторов риска) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Женский пол u Возраст 65 -74 года u Сосудистые заболевания u
«Виды» ФП «Клапанная» ФП – Фибрилляция предсердий у больных с искусственными клапанами сердца или ревматическим поражением клапанного аппарата «Неклапанная» ФП – остальные формы «Изолированная» ФП – фибрилляция предсердий у больных без выявленных структурных изменений миокарда РКО, ВНОА и АССХ 2012
РКО, ВНОА и АССХ 2012 с сокр.
РАСЧЕТ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЯ ШКАЛА HAS-BLED (Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ 2010. 31. 2369 -2449) БУКВЕННОЕ ОБОЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРА КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА H HYPERTENSION (Артериальная гипертония) A Abnormal renal and liver function (Нарушение функции печени или почек: хрон. диализ, пересадка почки, Cr≥ 200 мкмоль/л, цирроз, биллирубин> 2 норм + АЛТ>3 -х норм) БАЛЛЫ 1 1 или 2 По 1 баллу за патологию почки или печени S Stroke (ОНМК) 1 B Bleeding Кровотечение в анамнезе или анемия, ↓Tr 1 L Labile INR Нестабильные показатели МНО 1 E Elderly Возраст >65 лет 1 D Drugs or Alcohol ( дезагреганты, НПВС или алкоголь) 1 или 2
Интерпритация шкалы HAS-BLED Сумма баллов ≥ 3 интерпретируется как признак высокого риска кровотечения
Снижение риска инсульта. Сравнение эффекта варфарина и АСК Мета-анализ 7 исследований (n>4200) AFASAK 1, ‘ 89 SPAF II, ‘ 94 ↓ 52% EAFT, ‘ 93 AFASAK 2, ‘ 99 PATAF, ‘ 99 Hu et al. , ‘ 06 BAFTA, ‘ 07 ВСЕ ПОАК + 0, 5 American College of Chest Physicians. Chest. 2008; 133: 546 -592 1 0, 5 Аспирин +
Небольшая широта терапевтического действия варфарина Геморрагический инсульт1 12 Частота инсультов на 100 пациенто-лет Ишемический инсульт1 Реальная частота Прогноз 95% ДИ 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 INR При МНО < 2 повышается риск ишемического инсульта 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Реальная частота Прогноз 95% ДИ 0 1 2 3 4 5 6 INR При МНО > 3 повышается риск геморрагического инсульта Геморрагические осложнения терапии АВК – ведущая причина ятрогенных госпитализаций и до 13% госпитализаций, связанных с побочными действиями лекарств 1, 2 1. Amouyel et al. INR variability in atrial fibrillation: a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med 2009; 20: 63– 69. 2. ф. Agence Française de Securité Sanitaire de Produits de Sant. Les médicaments antivitamine K (AVK). Hémorragies du système nerveux central associées à un traitement AVK: analyse des facteurs de risque. Available at: http: //agmed. sante. gouv. fr/htm/10/avk/etude 1. htm. Accessed 12 August 2010.
Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО Первые два дня – 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина МНО<1, 5 3 день – утром определить МНО 1, 5 -2, 0 МНО 2, 0 -3, 0 МНО 3, 0 -4, 0 МНО > 4, 0 4 -5 день Увеличить суточную дозу на 1/2 табл. Определить МНО через 1 -2 дня Увеличить суточную дозу на 1/4 табл. Определить МНО через 1 -2 дня Оставить дозу без изменений Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1 -2 дня Пропустить один прием, далее суточную дозу уменьшить на ½ таблетки. Определить МНО через 1 -2 дня Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3 дня. Если подбор дозы занимает более 5 -ти дней, дальнейшая кратность МНО 1 раз в два дня с использованием алгоритма 3 го дня.
Глядя правде в глаза! Решения о назначении АВК часто принимаются с большим учетом ожидаемого риска, чем с учетом ожидаемой пользы Недостаток знаний клиницистов о клинических испытаниях и рекомендациях Чрезмерные опасения потенциальных ограничений – Пожилой возраст – Боязнь геморрагических осложнений – Ожидаемый плохой комплаенс – Серьезные кровотечения в анамнезе – Когнитивные нарушения Не всегда возможно наблюдение специалиста и лабораторный контроль Особенности национальных клинических рекомендаций Gross et al, 2003; Deplanque et al, 2004; Deplanque et al, 2006
Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь Мечтать никогда не вредно ! Очевидная эффективность, подтвержденная результатами крупных исследований Низкая частота побочных реакций Широкое терапевтическое окно Быстрое начало действия Минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами Короткий период полувыведения, что позволит быстро отменить препарат при возникновении кровотечения Обратимое действие Доступность в клинической практике Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW et al. Ривароксабан, an oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17: 925— 37
РКО, ВНОА и АССХ 2012 с сокр.
1 1 -протромбиназа а-активированная форма факторов свертывания Fl-тромбоцитарный фосфолипид
Точки приложения антикоагулянтов Оральные прямые Парентеральные непрямые TF VIIa IX X АВК ингибируют синтез нескольких факторов коагуляции в печени Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Бетриксабан Ксимелогатран Дабигатран AZD 0837 Фондапаринукс IXa Xa Низкомолекулярный гепарин II Нефракционированный гепарин IIa Тромбин Фибриноген Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 Фибриноген 55 55
Новые оральные антикоагулянты Зарегистрированные в мире показания Профилактика ВТЭ в инсульта при ортопедии ФП Пропорции сохранены Лечение тромбоза глубоких вен Лечение ТЭЛА Профилактика рецидива ТЭЛА и ТГВ
Ривароксабан - зарегистрированные в России показания 1 Профилактика инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий 2 Лечение тромбоза глубоких вен 3 Лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) 4 Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен и профилактика рецидива ТЭЛА 5 Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов при больших ортопедических операциях
Ксарелто. Новое показание l Профилактика смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного ! синдрома с повышением кардиоспецифических биомаркеров в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем (тиклопидином) Доза: 2, 5 мг Х 2 раза в день ! l
Ксарелто® 2, 5 мг Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)1, протекавше с повышением кардиоспецифицеских биомаркеров, в комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и тиенопиридинами (клопидогрелем или тиклопидином) Дозировка: таблетки 2, 5 мг, покрытые пленочной оболочкой t Упаковка: № 28, № 56 l Схема применения: 1 таблетка 2, 5 мг 2 раз в сутки вне зависимости от приема пищи 12 мес. (для отдельных пациентов 24 мес. ) в комбинации с АСК или с АСК и тиенопиридинами (клопидогрелем или тиклопидином) t 59 1. ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто 1 -ОКС, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином. L. RU. GM. 05. 2015. 0605
Несмотря на использование антиагрегантов, частота ИМ или инсультов через 12 месяцев после перенесенного эпизода сохраняется на уровне 10% Риск повторного ишемического события значительно превышает риск большого кровотечения Частота событий (%) 25 Сердечно-сосудистая смертность, ИМ или инсульты 20 Большие кровотечения 15 – 16% – 19% 10 5 0 15. 0 1. 3 Аспирин 1 12. 1 1. 8* 9. 9 2. 4* 11. 7 2. 2* 9. 8 2. 8* Аспирин + клопидогрел прасугрел клопидогрел тикагрелор * Большие кровотечения: не связанные с АКШ большие кровотечения по определению TIMI 1. Antiplatelet Trialists' Collaboration, BMJ 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, BMJ 2002; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 4. Wallentin et al, N Engl J Med 2009. L. RU. GM. 05. 2015. 0605
Комбинация Ксарелто® 2, 5 мг со стандартной антиагрегантной терапией более всесторонне защищает пациентов от повторного СС события Воздействие на ОБА ПУТИ тромбообразования для вторичной профилактики ОКС Cohen M, «The "dual-pathway" strategy after acute coronary syndrome: rivaroxaban and antiplatelet agents in the ATLAS ACS 2 -TIMI 51 trial» , Cardiovasc Ther. 2014 Oct; 32(5): 224 -32. L. RU. GM. 05. 2015. 0605 61
Эффективность Ксарелто® 2, 5 мг 1 после ОКС доказана в ходе исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51# Снижение СС смертности, ИМ/Инсульта 1 Снижение СС смертности 1 ОР=0, 80 (0. 68 -0. 94) P=0. 007 Снижение всех случаев смертности 1 ОР=0. 55 (0. 41 -0. 74) P<0. 001 Снижение числа тромбозов стента 2* ОР=0. 58 (0. 44 -0. 77) P<0. 001 *Тромбоз стента: определенный, вероятный, возможный по определению Academic Research Consortium (ARC) # в комбинации с АСК или АСК+тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин) 1 - у пациентов с ОКС с ↑кардиоспецифических биомаркеров без инсульта, ТИА в анамнезе; Mega J. , “Rivaroxaban in patients after an acute coronary syndrome with cardiac biomarker elevation: insights from the ATLAS ACS 2 -TIMI 51 trial”, P 5518, ESC CONGRESS 2014. ; European. Medicines Agency. Xarelto assessment report. London 2013. Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC 500144718. pdf (Accessed 23 June 2014). 2. Gibson CM, «Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51» , J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23; 62(4): 286 -90. L. RU. GM. 05. 2015. 0605
Ксарелто® 2, 5 мг зарубежные рекомендации Полное название документа Кто выпустил Год Резюме ESC, Руководство по ведению пациентов с ИМПST European Society of Cardiology (ECS), Европейское кардиологическое общество 2012 У пациентов с низким уровнем риска кровотечения, принимающих аспирин и клопидогрел, можно рассмотреть применение ривароксабана в низкой дозировке (2, 5 мг 2 раза в день), доказанность: класс IIб, уровень В. ESC/EACTS, Руководство по реваскуляри зации миокарда European Society of Cardiology (ECS), Европейское кардиологическое общество; European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) - Европейская ассоциация кардиоторакальной хирургии 2014 У пациентов с низким уровнем риска кровотечения, принимающих аспирин и клопидогрел, можно рассмотреть применение ривароксабана в низкой дозировке (2, 5 мг 2 раза в день), доказанность: класс IIб, уровень В. NICE, UK. NICE - National Institute for Health and Care Excellence Март 2015 Ксарелто 2, 5 мг два раза в день рекомендован для профилактики СССмерти, ИМ, Инсульта у пациентов с ОКС с повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров без инсульта/ТИА в анамнезе в комбинации с АСК или АСК+тиенопиридин (клопидогрель или тиклопидин). L. RU. GM. 05. 2015. 0605
Германия: Ривароксабан - лидер среди н. ОАК Ривароксабан Дабигатран IMS Health, Weekly Retail Sell-Out Data (including parallel imports) * Holiday week
Исследование ROCKET AF
Исследование ROCKET AF: ривароксабан против варфарина Р или ≥ 2* из следующих факторов риска инсульта: u Сердечная недостаточность u Артериальная гипертензия u Возраст ≥ 75 лет u Сахарный диабет Месяц 0 Ривароксабан 20 мг однократно ~ Месяц 12 – 32# Месяц 13– 33 Наблюдение Неклапанная фибрилляция предсердий плюс инсульт, ТИА N=14, 269 или системная эмболия вне ЦНС в анамнезе Окончание исследования Рандомизированное, двойное слепое, с двойным плацебо-контролем, ограниченное развитием событий исследование III фазы Клиренс креатинина 30– 49 мл/мин: Ривароксабан 15 мг однократно Варфарин до достижения МНО 2, 5 (2– 3) * По окончании набора 10% пациентов с 2 -мя факторами риска, оставшиеся пациенты должны были иметь ≥ 3 факторов риска или инсульт/ТИА/системную эмболию вне ЦНС. # Продолжительность терапии у всех пациентов была различной, поскольку исследование было ограничено развитием событий. Исследование продолжалось около 42 месяцев Patel et al, 2010 66
Исследование ROCKET AF отражает картину реальной клинической практики ♦ Эффективность и безопасность Ксарелто широко изучена у пациентов, которые наиболее часто встречаются в повседневной врачебной практике ♦ В исследовании ROCKET AF средний балл по шкале CHADS 2 был больше, чем в исследованиях других новых антикоагулянтов RE-LY 3– 6 ARISTOTLE Распределение баллов по шкале CHADS 2 =2 <1 1. Christopher B. Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981 -92. ; 2. Connolly et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139 -51. 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: 883– 891
Ксарелто - высокоэффективная защита от инсульта и системной эмболии Совокупная частота событий (%) Варфарин 21% (p=0, 02) Ривароксабан Дни с момента рандомизации Основано на популяции получавшей лечение р=0, 02 (достоверно) Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: 883– 891
ROCKET-AF: Смертельные кровотечения Снижение относительного риска на 50% в сравнении с варфарином Частота событий в год[%] Safety, as-treated population RRR -50% p = 0. 003
Ксарелто: низкий риск внутричерепных и фатальных кровотечений в сравнении с варфарином Ниже частота фатальных кровотечений P=0. 003 vs варфарин Ниже частота внутричерепных кровотечений P=0. 02 vs варфарин Ниже частота кровотечений из жизненно важных органов P=0. 007 vs варфарин u Снижение относительного риска кровотечений (СОР) было статистически достоверно во всех группах u Общее число кровотечений сопоставимо с варфарином СОР- снижение относительного риска *Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.
Спустя полгода после назначения терапии 8 из 10 пациентов продолжали принимать Ксарелто % больных, продолживших прием антикоагулянтов в течение 6 месяцев 82% 67% 45% Реальная клиническая практика расставляет акценты Diamantopoulos A. , Forster F. , Evers Th. Real-life treatment persistence with newer oral anticoagulants and potential strokes avoided in patients with atrial fibrillation. ESC Congress 2013 poster P 519»
Ксарелто: минимальное лекарственное взаимодействие с другими препаратами, которые принимает пациент Рекомендации по дозированию новых ОАК с учетом лекарственного взаимодействия Механизм взаимодействия Дабигатран Амиодарон Конкурентный субстрат Pгликопротеина Фенобарбитал* Индукторы Pгликопротеина / – 66% BCRP и цитохрома P 450 3 А 4 / 2 J 2 +12– 60% Апиксабан Ксарелто Данные отсутствуют Незначительный эффект (дозу менять не нужно) -54% До – 50% Cнизить дозу рассмотреть необходимость снижения дозы при наличии другого «желтого» фактора Применение противопоказано/не рекомендуется *Фенобарбитал входит в состав корвалола European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013) 15, 625– 651 Инструкция по применению препарата Ксарелто
Ксарелто – оптимальная защита пациентов при проведении ранней кардиоверсии Схема применения Ксарелто при проведении ранней кардиоверсии ♦ Ксарелто – оптимальная защита пациентов при проведении ранней кардиоверсии за счет быстрого начала действия (2– 4 часа), короткого периода полувыведения, предсказуемой фармакокинетики и фармакодинамики ЧПЭхо – Чреспищеводная эхокардиография. *15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30– 49 мл/мин. Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10. 1093/eurheartj/ehu 367 .
Ксарелто – оптимальная защита пациентов при проведении отсроченной кардиоверсии ♦ Ксарелто – оптимальная защита пациентов при проведении отсроченной кардиоверсии за счет высокой приверженности пациентов к назначенной терапии, а значит эффективной и безопасной антикоагуляции Схема применения Ксарелто при проведении отсроченной кардиоверсии . *15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30– 49 мл/мин. Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10. 1093/eurheartj/ehu 367 .
Применение Ксарелто позволяет проводить отсроченную кардиоверсию у больных с ФП в более короткие сроки ♦ При лечении варфарином кардиоверсию чаще всего приходилось откладывать из-за того, что в указанные сроки не удавалось достичь адекватной антикоагуляции (МНО 2, 0 -3, 0) Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10. 1093/eurheartj/ehu 367 .
Ривароксабан метаболизм и элиминация 100% 66% метаболическая деградация 33% выводятся печенью внеактивной форме 33% выводятся почками в неактивной форме 33% почечная экскреция активного вещества
Высокий риск инсульта и кровотечений у пациентов с ФП и хронической болезнью почек подчеркивает важность выбора стратегии антитромботической терапии для таких пациентов Количество инсультов и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП и хронической болезнью почек больше в 1, 5 раза, а кровотечений в 2 раза, чем у пациентов с неклапанной ФП без хронической болезни почек Olesen et al. N Engl J Med 2012 Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS, et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010; 159: 1102 -1107 Capodanno D. , “Antithrombotic Therapy in Patients With Chronic Kidney Disease”, Circulation. 2012; 125: 2649 - 661. 2
Рекомендации по дозированию ривароксабана Ривароксабан Пациенту показан антикоагулянт Оценка клиренса креатинина мл/мин <15 Противопоказан 15 -49 15 мг >50 20 мг Использовать с осторожностью у больных с тяжелой 150 мг BID 150 мг. BID почечной недостаточностью (КК 15 -29 мл/мин) 150 мг*2 150 мг BID Инструкция к препарату Ксарелто; 110 мг*2 110 мг BID
У ингибиторов Xa фактора, в отличие дабигатрана, наблюдается менее выраженное увеличение площади под кривой концентрации при ухудшении функции почек Ривароксабан 1 Выведение активного препарата через почки Апиксабан 2 Дабигатран 3 ~33%' ~25%# ~80%† Кратность увеличения AUC при различных степенях почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек применении различных НОАК Степень нарушения функции почек в зависимости от уровня клиренса креатинина: * Умеренная Средняя Тяжелая Ривароксабан Апиксабан Дабигатран *на основании Summary of Product Characteristic; 'С учетом 100% биодоступности; #Ожидаемый % от принятой per os дозы; †средний процент после внутривенного введения через 24 часа после первой дозы AUC – площадь под кривой концентрации 1. Weinz C et al, 2009; 2. Raghavan N et al, 2008; 3. Blech S et al, 2008; SPC of Xarelto, Eliquis, Pradaxa; Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259– 268 ;
Только у Ксарелто есть специальная дозировка 15 мг для пациентов с нарушением функции почек ♦ Дозы лекарственных препаратов у пациентов с хронической болезнью почек следует подбирать с учетом скорости клубочковой фильтрации (Класс рекомендаций – I, уровень доказательности – А) * В исследовании RE-LY дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 раза в день был назначен при рандомизации в слепом режиме вне зависимости от функции почек ** Апиксабан был назначен в исследовании ARISTOTLE в дозе 5 мг 2 раза в день всем пациентам; доза 2, 5 мг была использована при наличии двух или более следующих критериев: возраст старше 80 лет, вес тела менее 60 кг или уровень креатинина сыворотки 1, 5 мг/дл (133 мкмоль/л) или более. Patel M. R. , Mahaffey K. W. , Garg J. et al; ROCKET AF Investigators. Xarelto versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883 -891. Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 113951. 3. Mc. Murray JJV et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011. 365: 981 -992. Национальные рекомендации «Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции» . Клиническая фармакология и терапия, 2014, 23 (3). Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for еhe Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl. ) 2013; 3: 1 -150
Новые антикоагулянты и риск инфаркта миокарда - Mak K-H Применение ривароксабана ассоциировано со снижением риска инфаркта миокарда на 22% *Mak K-H. BMJ Open 2012; 2: e 001592. doi: 10. 1136/bmjopen-2012 -001592, оценка проведена по отношению к препаратам сравнения
Сравнение дабигатрана с препаратом контроля на частоту инфаркта миокарда 48% повышения риска инфаркта миокарда применение дабигатрана по сравнению с контролем (p = 0. 005) Ilke Sipahi - Dabigatran’s ‘Real-World’ Data About Risk of Myocardial Infarction and Gastrointestinal Bleeding Contradicts With Randomized Trials. JACC Vol. 62, No. 10, 2013 September 3, 2013: 940– 8
Свойства тромбина Прокоагуляция Антикоагуляция u Активирует систему протеина С, S u Стимулирует образование простациклина Образование фибрина u Активация тромбоцитов u Ускорение образование тромбина u u АТИФ* активация Воспаление Экспрессия Р-селектина u Клеточная адгезия u Хемотаксис u Заживление ран u Секреция фактора роста u Ангиогенез, пролиферация фибробластов, миоцитов u *активируемый тромбином ингибитор фибринолиза J. ANSELL Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5 (Suppl. 1): 60– 64 2007
Протеин С – естественный антикоагулянт, участвующий в системе отрицательной обратной связи, активируемой после образования тромбина
Ингибиторы тромбина «камушки» в огород прямых ингибиторов тромбина При низкой концентрации ингибитора тромбина в плазме Свободный тромбин не всегда блокируется Тромбин, связанный с тромбомодуллином, активизирующий протеин С – всегда блокируется Смещение системы свертывания в сторону гиперкоагуляции
Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5 th Nov [доклад] u Ривароксабан снижает риск СС смерти на 16% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения u Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения Заключение: Ривароксабан может быть предпочтительным вариантом для пациентов с высоким риском острого коронарного события Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012
Доля пациентов с выявленным тромбом ушка Частота выявления тромба ушка левого предсердия при ЧПЭхо перед кардиоверсией или абляцией Дабигатран vs. Варфарин Дабигатран vs. ривароксабан ОР 4. 6 ОР 6. 2 (ДИ 95% 1. 6 -21, р=0. 003) (ДИ 95% 1. 9 -31, р=0. 002) http: //www. abstractsonline. com/Plan/View. Abstract. aspx? m. ID=3281&s. Key=da 90524 a-44 c 4 -4069 -bc 72 -27 b 55 b 25 a 7 a 0&c. Key=e 5 af 5 ea 6 -f 2 c 4 -4 c 9 c-a 05 a-4 e 729 a 8 bf 152&m. Key=951 e 351 e-429 c 4 b 2 e-84 d 0 -8 da 73 b 00 de 45&Sndr=Lgn
Кардиоверсия • Медикаментозная • Электрическая – дефибрилляция • Хирургическая – абляция (истмуса, устья легочных вен)
Исходы после кардиоверсии или катетерной абляции в исследовании ROCKET AF (в течении всего исследования) Piccini et al. - Outcomes Following Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in Patients Treated with Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial JACC Vol. 61, No. 19, 2013
Частота событий Ривароксабан vs. Варфарин при абляции Dhanunjaya Lakkireddy - Journal of the American College of Cardiology (2014) doi: 10. 1016/j. jacc. 2013. 11. 039
u Цель- Изучить безопасность ривароксабана в сравнении с непрерывным приемом варфарина при катетерной абляции ФП u Открытое многоцентровое исследование IIIb фазы u Исследование продолжается http: //clinicaltrials. gov/show/NCT 01729871
Практические рекомендации European Heart Rhythm Association по использованию новых пероральных антикоагулянтов Кардиоверсия у получающего НОАК пациента u У пациентов с ФП длительностью >48 часов, которым проводится кардиоверсия, в течение по меньшей мере 3 недель до кардиоверсии следует давать пероральные антикоагулянты. 1 u В течение 4 недель после кардиоверсии необходима непрерывная пероральная антикоагуляция. 1 u Данные клинических исследований не говорят о существенном дополнительном риске для пациентов, получающих НОАК по сравнению с АВК, однако в исследовании RE-LY у пациентов на дабигатране было небольшое, но статистически значимое повышение частоты тромба ушка левого предсердия, по сравнению с принимавшими варфарин. 1 u Если приверженность приему НОАК может быть надежно подтверждена, кардиоверсия должна быть безопасна. При сомнениях в отношении приверженности, рассмотрите возможность предварительного проведения ЧПЭхо-КГ. 1 1. EHRA PRACTICAL GUIDE - Europace (2013) 15, 625– 651
Пропущен прием: 2 р/д: Если прошло не более 6 часов после запланированного приема, примите 6. Что делать в случае ошибок приема пропущенную дозу. Если это невозможно, пропустите эту дозу и примите следующую запланированную. 1 р/д: Если прошло не более 12 часов после запланированного приема, примите пропущенную дозу. Если это невозможно, пропустите эту дозу и примите следующую запланированную. Принята двойная доза: 2 р/д: пропустите следующую запланированную дозу и возобновите прием 2 р/д через 24 часа. 1 р/д: продолжайте прием по обычной схеме. Пациент не уверен, принял ли 2 р/д: продолжайте прием по обычной схеме. препарат: 1 р/д: примите еще одну дозу, затем продолжайте прием по обычной схеме. Передозировка: Рекомендуется госпитализация. www. escardio. org/EHRA 25
Скачать презентацию Фибрилляция предсердий Проблемы и задачи которые необходимо решить
ФП 18 сентября.ppt