ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им.

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Галагудза М. М. Защита миокарда в кардиологии и кардиохирургии Санкт-Петербург, 03. 12. 2009

Защита миокарда (кардиопротекция) – комплекс мероприятий, позволяющих добиться ограничения размера необратимого повреждения миокарда и, как следствие, уменьшения смертности и частоты развития сердечной недостаточности Kloner, Rezkalla, J Am Coll Cardiol 2004, 44: 276 -86

Время от возникновения симптомов до реперфузии – важнейшая детерминанта размера инфаркта Инфаркт передней Инфаркт боковой и стенки ЛЖ задней стенки ЛЖ Brodie et al. , Am J Cardiol, 2007, 99: 1680 -86

Концепция ишемического пре- и посткондиционирования Прекондиционирование Длительная ишемия Реперфузия > 2. 500 исследований с 1986 года Посткондиционирование Длительная ишемия Реперфузия 197 исследований (2003 -2009)

Современная концепция прекондиционирования миокарда: кардиопротективный ответ может быть индуцирован широким спектром умеренных по силе повреждающих факторов Ишемическое прекондиционирование: локальное и дистантное Неишемическое прекондиционирование: • Фармакологическое прекондиционирование • Прекондиционирование физическими факторами • Метаболическое прекондиционирование

Инфаркт-лимитирующий эффект ишемического прекондиционирования миокарда – «золотой стандарт» кардиопротекции Контроль Одинаковый объем зоны Значительно риска меньший Прекондиционирование размер инфаркта

Упрощенная схема механизмов ишемического прекондиционирования Триггерный этап (образование БАВ и взаимодействие с рецепторами) Этап внутриклеточной передачи сигнала (активация киназных каскадов) Эффекторный этап (активация гипотетической энергосберегающей программы)

Трудности в практическом использовании прекондиционирования: 23 года после открытия 1. Ятрогенная ишемия → этические препятствия 2. Непредсказуемость начала ишемии 3. Неустойчивость эффекта фармакологических суррогатов 4. В кардиохирургии – высокий риск атероэмболии при повторных наложениях зажима

Дистантное ишемическое прекондиционирование: альтернативный вариант профилактической кардиопротекции • По некоторым данным, инфаркт- лимитирующий эффект дистантного Пре. К равен эффекту локального Пре. К Защита • Нет необходимости создания ишемии миокарда • Не требуется наложение зажима на аорту • Техническая простота Ишемия- реперфузия

Дистантное прекондиционирование: защита миокарда в кардиохирургии 37 детей (2, 2± 0, 9 года) с врожденными пороками сердца Контроль (n=20) Дистантное наложение манжеты на прекондиционирование (n=17): нижнюю конечность без четыре 5/5 -минутных эпизода повышения давления ишемии-реперфузии нижней конечности с помощью манжеты за 5 -10 минут до подключения АИК Оценка уровня тропонина I, потребности в инотропной поддержке и сопротивления дыхательных путей Cheung et al. , J Am Coll Cardiol 2006 47: 2277 -2282

Дистантное прекондиционирование в кардиохирургии: результаты (1) 1. Достоверно меньший уровень тропонина I в послеоперационном периоде у пациентов с дистантным Пре. К Cheung et al. , J Am Coll Cardiol 2006 47: 2277 -2282

Дистантное прекондиционирование в кардиохирургии: результаты (2) 2. Меньшая потребность в инотропных препаратах в послеоперационном периоде при дистантном Пре. К Cheung et al. , J Am Coll Cardiol 2006 47: 2277 -2282

Гипотетические пути передачи кардиопротективного сигнала от дистантного органа к сердцу (по S. Kanoria et al. , 2008) Гуморальный путь Гуморально-нейрогенный путь (1) Гуморально-нейрогенный путь (2) Нейрогенный путь Системный стресс

Какое повреждение в основном уменьшается под действием прекондиционирования – ишемическое или реперфузионное? Традиционный взгляд: ишемическое Ишемия Реперфузия Зона риска Современный взгляд: реперфузионное Ишемия Реперфузия

Основные проявления острого реперфузионного повреждения миокарда 1. Станнирование или оглушение миокарда 2. Постишемическое невосстановление кровотока (no-reflow) 3. Реперфузионные нарушения ритма 4. Необратимое или летальное реперфузионное повреждение – проявляется расширением зоны некроза, вызванного предшествующей ишемией

Эффект посткондиционирования на коронарный кровоток Контроль Посткондиционирование Zhao et al. , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003 285: H 579 -H 88

Механизмы посткондиционирования: роль киназ, спасающих от реперфузионного повреждения (RISK) Тирозинкиназные G-белок-сопряженные рецепторы PI 3 K Akt/PKB Протеинкиназа В Другие стратегии Фосфатидилинозитол- Киназа, выживания и 3 -ОН киназа (PI 3 K) уменьшения Erk 1/2 регулируемая внеклеточными апоптоза сигналами (Erk 1/2) Ингибирование митохондриальных пор Кардиопротекция

Посткондиционирование сердца человека: первый опыт практического применения Пациенты с острым инфарктом миокарда (< 6 ч после начала загрудинных болей, элевация ST > 0. 1 м. В) (n=30) Коронарная ангиография: оценка размера зоны риска, идентификация пораженной коронарной артерии Ангиопластика и имплантация стента (n=25) Контроль (n=12) Посткондиционирование (n=13): 4 эпизода раздувания баллона по 1 мин. /1 мин. реперфузии (n=13) Staat et al. , Circulation, 2005 112: 2143 -2148

Посткондиционирование сердца человека: результаты исследования Staat и соавт. 1. Размер инфаркта, рассчитанный по площади под кривой сывороточной концентрации креатинкиназы (в течение 72 ч), меньше на 36% при Пост. К Staat et al. , Circulation, 2005 112: 2143 -2148

Посткондиционирование сердца человека: результаты исследования Staat и соавт. 2. Реперфузия миокарда, оцененная по шкале яркости, значительно полнее при посткондиционировании 3. Тенденция к уменьшению смещения ST ч/з 48 ч после ЧБА Staat et al. , Circulation, 2005, 112: 2143 -2148

Посткондиционирование при чрескожных коронарных вмешательствах: «выживаемость» защитного эффекта Контроль Пост. К Р Размер инфаркта (72 часа): КФК-МВ 37, 9± 19, 5 22, 7± 9, 3* 0, 01 Тропонин I 24, 6± 20, 6 13, 0± 7, 0* 0, 02 Размер инфаркта по данным ОФЭКТ (6 месяцев): Дефекты перфузии, % 19, 5± 13, 3 11, 8± 10, 3* 0, 04 Функция ЛЖ по данным ЭХО (12 месяцев): Фракция изгнания ЛЖ, % 49± 13 56± 8* 0, 04 Thibault et al. , Circulation, 2008, 117: 1037 -44

Сравнительная характеристика пре- и посткондиционирования миокарда (1) Пре. К Пост. К Ишемическое и Направленность Реперфузионное реперфузионное действия повреждение Более Короткие (десятки продолжительные секунд) эпизоды Протокол эпизоды ишемии- ишемии- реперфузии (2 реперфузии -10 мин) В первые минуты Время До длительной после длительной выполнения ишемии ишемии

Сравнительная характеристика пре- и посткондиционирования миокарда (2) Пре. К Пост. К Ограничение Выраженность Для раннего Пре. К – размера инфаркт- ограничение на 15 -25% (по лимитирующего размера инфаркта некоторым данным, эффекта на 65 -80% такое же, как и при Пре. К) Кардиохирургия (локальное и Чрескожная дистантное Клиническое баллонная ишемическое Пре. К); применение ангиопластика; фармакологическое кардиохирургия Пре. К (аденозин, никорандил и др. )

Кардиопротекция в кардиохирургии: выбор режима кардиоплегии Кардиоплегия – это процедура прерывисто- повторной перфузии коронарных сосудов сердца в течение периода глобальной ишемии специальным раствором с целью остановки сердца и максимально возможного уменьшения степени ишемического повреждения

Классификация кардиоплегии: 1. По характеру кардиоплегического раствора: - кристаллоидная - кровяная 2. По температуре кардиоплегического раствора: - холодовая - тепловая 3. По режиму перфузии: - интермиттирующая - постоянная

Схема контура для проведения изотермической кровяной кардиоплегии Собственные данные, НИО хирургии сердца и сосудов ФЦСКЭ

Протокол ишемического прекондиционирования для операций в условиях эстракорпорального кровообращения Стандартная схема искусственного кровообращения и кардиоплегии Различные по продолжительности эпизоды аноксии КП Основной этап операции Реперфузия Изменение протокола с применением прекондиционирования Постепенно нарастающие по продолжительности эпизоды аноксии КП Основной этап операции Реперфузия

Умеренная гипотермия – мощный кардиопротективный фактор Экспериментальные данные: уменьшение температуры миокарда на каждый °С в диапазоне от 42 до 35°С приводит к уменьшению размера инфаркта на ~ 8% (G. L. Chien et al. , 1994) Понижение температуры миокарда до 32°С в течение первых 10 минут 30 -минутной ишемии миокарда у кролика in vivo ** приводит к уменьшению размера инфаркта в 4, 6 раза (T. Miki et al. , 1998)

Таким образом, даже умеренная гипотермия (32 -35°С) может обеспечить выраженную кардиопротекцию Основная проблема на пути внедрения гипотермической кардиопротекции в клиническую практику – техническая сложность быстрого охлаждения тела пациента Перспективные подходы к решению проблемы: 1. Охлаждающие подушки на спину, живот, бедра (Medivance Arctic Sun®): 34, 5°С за 79 мин. 2. Катетерная (эндоваскулярная) методика охлаждения: 34, 0°С за 45 мин. 3. Гипотермическая перфузия полости перикарда 4. Экстракорпоральное охлаждение 5. Жидкостная вентиляция легких охлажденным перфторуглеродом

Исследование COOL MI: достоверное уменьшение размера инфаркта у пациентов с передним инфарктом, имеющим температуру миокарда <35°C к моменту чрескожного вмешательства COOL-MI investigators, 2003 Rizik et al. , Cath Cardiovasc Interv, 2006 68: 596 -606

Medivance Arctic Sun®: охлаждающие подушки на спину, живот, бедра

Стентирование коронарных артерий – основа современного лечения ишемической болезни сердца

Кардиопротекция при чрескожных коронарных вмешательствах: точки приложения 1. Повреждение миокарда, являющееся прямым следствием процедуры предилатации артерии и имплантации стента (перипроцедурный инфаркт или ишемический мионекроз) 2. Реперфузионное повреждение миокарда при экстренной реваскуляризации по поводу ИМ ( «летальное» реперфузионное повреждение)

Актуальность проблемы • В 16 -39% случаев чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются значимым перипроцедурным мионекрозом (Yen, Topol, 2003) • Наличие перипроцедурного мионекроза связано с неблагоприятными ближайшими и отдаленными исходами (Riccardi et al. , 2003) • Острое реперфузионное повреждение при экстренной реваскуляризации миокарда приводит к увеличению размера инфаркта на 20 -50% (Yellon, Hausenloy, 2007)

Механизмы формирования перипроцедурного мионекроза • Плановая реваскуляризация: 52 пациента (64 стента) • Магнитно-резонансная томография и внутрисосудистый УЗ • Появление очагов некроза – в 23% (15 стентов) • Средняя масса некроза 7, 6 г (~5% массы ЛЖ) • Два паттерна мионекроза: «дистальный» и «соседствующий» (равная встречаемость) • «Дистальный» тип обусловлен атероэмболией, «соседствующий» – окклюзией боковой ветви стентом • Сильная положительная корреляция между степенью редукции объема бляшки и объемом некроза Porto et al. , Circulation 2006 114: 662 -9

Два основных механизма формирования перипроцедурного инфаркта Дистальная атероэмболия Окклюзия боковой ветви

Интракоронарная ультразвуковая допплерография – доказательство микроэмболической природы перипроцедурного инфаркта Bahrmann et al. , Circulation 2007 115: 600 -8

Основные типы механических устройств для защиты миокарда при ЧКВ • Средства дистальной защиты • Устройства для проксимальной защиты • Аспирационные катетеры • Устройства для тромбэктомии

Устройство для дистальной защиты Filter. Wire EX (Boston Scientific, CA, USA)

Устройства для дистальной защиты: система Spider RX (США)

Аспирационный катетер Export

Внешний вид и механизм действия устройства для тромбэктомии X-Sizer

Эффективность противоэмболических устройств: мета-анализ 18 проспективных рандомизированных исследований (n=3180) • Использование противоэмболических устройств (ПЭУ) приводит к уменьшению ангиографических признаков дистальной эмболизации • Показана высокая частота захвата эмболического материала • Применение ПЭУ не приводит к улучшению ранних клинических исходов • Эффективность ПЭУ существенно зависит от типа устройства Burzotta et al. , Int. J. Cardiol 2008 123: 313 -21

Направленная доставка лекарственных препаратов в миокард: преимущества • Уменьшение объема распределения препаратов • Снижение токсичности препаратов • Повышение растворимости гидрофобных препаратов • Повышение стабильности препаратов (белки, пептиды, олигонуклеотиды) • Улучшение биосовместимости

Распределение препарата при системном введении: эффект направленной доставки Орган- мишень Большой объем распределения Уменьшение объема (воздействие на системные распределения механизмы заболевания) (направленная доставка)

Активная направленная доставка: использование направляющих лигандов ( «якорей» ) Молекула-вставка ( «спейсер» ) Лекарственный Флуорофор препарат Направляющий Экспрессия маркера лиганд повреждения Многофункциональный нанотранспортер Клетка-мишень Интактная клетка

Направленная доставка препаратов в ишемизированный миокард: предпосылки Норма Обратимое повреждение Аннексин V Специфическое связывание аннексина с сарколеммой Ca 2+ Сарколемма Ca 2+ Апоптоз, некроз (? ) Ишемия/реперфузия Транслокация фосфатидилсерина Цитоплазма Цитоплазма

Направленная доставка препаратов в ишемизированный миокард: предпосылки • Модель регионарной ишемии/реперфузии миокарда (1 ч/1 ч) у собак • Флуоресценцию оценивали через 30 минут после внутривенного введения конъюгата аннексина V Конъюгат аннексина V и флуорофора Видимый свет ИК излучение (800 нм) Совмещение Ohnishi S. et al. , 2006

Алгоритм направленной доставки препаратов в миокард Углеродная или Привитые Связывание молекулы препарата с кремнеземная органические «спейсеры» функциональными группами (н-р, NH 2) наночастица 1 2 Связывание аннексина V Накопление нагруженных препаратом с поверхностью 3 наночастиц в зоне ишемии наночастицы Высвобождение препарата в ходе биодеградации покрытия частицы Захват ? Внутривенное 4 Транслокация введение фосфатидилсерина Специфическое связывание 5 Кардиомиоцит (зона ишемии)