ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Университет» Медицинский факультет Кафедра факультетской терапии Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии Выполнила студентка 608 группы Мусаева Дюрдана Тахировна Научный руководитель: д. м. н. , профессор Шишкин Александр Николаевич Санкт-Петербург 2016
Введение Актуальность изучения вторичного гиперпаратиреоза определяется: -постоянным ростом числа пациентов, страдающих хронической болезнью почек и получающих лечение программным гемодиализом; -неизбежным развитием нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек; -высоким риском смертности в результате развития сердечно-сосудистых и легочных осложнений (см. рисунок 1); -прогрессированием поражения почек в результате нарушений фосфорнокальциевого обмена; возникновением переломов не cтолько из-за воздействия внешних факторов, сколько из-за потери костной массы.
Вклад основных осложнений гемодиализа в смертность пациентов с ХБП, % Рис. 1
История изучения гиперпаратиреоза Первое описание паращитовидных желез было выполнено лишь в 1880 году шведским анатомом И. К. Сундстрёмом Позже, в 1891 году, Ф. Д. Реклингхаузен, немецкий патолоанатом, на аутопсийном материале выявил «фиброзно-кистозный генерализованный остеит» В 1906 году Эрдгейм обнаружил нарушение минерализации костей и зубов у крыс после паратиреоидэктомии В 1924 году отечественный эндокринолог А. В. Русаков установил связь между выявленным Рехлингхаузеном поражением костей и гиперфункцией паращитовидных желез, он же описал образование в костях остеобластокластом, осуществляющих резорбцию костей В 1970 году А. Хэм и соавт. расшифровали строение паратиреокринина Изучение вторичного гиперпаратиреоза у больных ХБП стало возможным только после внедрения в широкую медицинскую практику в 1970 -х г. г. метода экстракорпорального очищения крови, созданного Георгом Хаасом в 1924 году. Медикаментозное лечение вторичного гиперпаратиреоза началось благодаря разработке Клином Инвестом в 1980 году и внедрению в 1984 производных витамина D
Основные регуляторы фосфорно-кальциевого обмена В регуляции минерального обмена основную роль играют костный аппарат, почки, тонкий кишечник Функции данных органов, главным образом, определяются паратиреотропным гормоном, кальцитриолом и кальцитонином: -паратиреотропный гормон (ПТГ) оказывает гиперкальциемическое и гипофосфатемическое действие, а также активирует резорбцию костной ткани -кальцитонин также вызывает гиперкальциемию и гипофосфатемию, однако, тормозит резорбцию костей; -кальцитриол-активная форма витамина D, вызывает накопление кальция и фосфора клетками слизистой тонкой кишки, подавляет, в нормальных условиях, излишнюю секрецию ПТГ
Рис. 2 Основные механизмы регуляции фосфорно-кальциевого обмена Стрелки со сплошной линией-стимулирующий эффект, с прерывистойтормозящий
Классификация гиперпаратиреоза Первичный, вызванный изолированным поражением паращитовидной железы. Можно заподозрить при: -гиперкальциемии (общий ионизированный >1, 5 ммоль/л); Ca сыворотки >3 ммоль/л, -повышении уровня ПТГ в сыворотке (>90 пг/мл); -рецидивирующем нефролитиазе, патологических переломах в сочетании с психическими отклонениями, пептическими язвами. Первичный гиперпаратиреоз может быть приобретенным (обусловлен солитарными аденомами или раком паращитовидных желез) или врожденным. Врожденный гиперпаратиреоз чаще всего является частью полигландулярной эндокринологической патологии.
Классификация гиперпаратиреоза (продолжение) Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) возникает на фоне хронической болезни почек. По степени тяжести различают: -легкий ВГПТ (при уровне ПТГ от 250 пг/мл до 600 пг/мл) -средней тяжести (ПТГ от 601 пг/мл до 1000 пг/мл) -крайне тяжелый (ПТГ от 1000 пг/мл), или третичный гиперпаратиреоз* В настоящее время к группе заболеваний, вызывающих избыточную активацию и образование ПТГ относят также псевдогиперпаратиреоз, обусловленный выделением ПТГ и сходных субстанций не паращитовидными железами, а опухолевыми тканями при паранеопластических процессах. *Выделение крайне тяжелого ВГПТ в отдельную форму обусловлено особенностями его течения (образование аденом на фоне постоянной стимуляции паращитовидной железы, гиперкальциемия), а также лечением, отличающем его от ВГПТ других степеней тяжести
Механизмы развития гиперпаратиреоза при хронической болезни почек Отправной точкой в развитии костно-минеральных нарушений при хронической болезни почек служит повышение концентрации фосфора в сыворотке при угнетении экзокринной функции почек(СКФ<25 мл/мин) Гиперфосфатемия приводит к выбросу паратиреотропного гормона из околощитовидных желез, а также их гиперплазии. Поступающий в кровь ПТГ оказывает специфическое воздействие на костную ткань: тормозит процессы её восстановления и стимулирует резорбцию, что приводит к выходу кальция в кровь. Однако выделяемый кальцитонин предупреждает гиперкальциемию. Воздействие ПТГ на почки, помимо фосфатурического эффекта, вызывает усиление синтеза кальцитриола путем активации 1 -a-гидроксилазы в проксимальных почечных канальцах. Прогрессирование основного заболевания ведёт к нарастанию резистентности почечной паренхимы к действию паратиреотропного гормона, а также последующему снижению его фосфатурического эффекта. Экскреция фосфора вновь становится недостаточной на фоне продолжающегося всасывания фосфатов в кишечнике, а прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации усугубляет данный процесс. (см. рисунок 3)
Рис. 3 Порочный круг патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности
Ввиду снижения фосфатурической активности ПТГ для выведения фосфора из организма активнее используется витамин D. Большая потребность организма в витамине D, с одной стороны, и угнетение образования его активного метаболита в проксимальных канальцах почек при поражении паренхимы , с другой стороны, ведет к гиповитаминозу. Дефицит витамина D усугубляется воздействием гиперфосфатемии- снижается количество кальциевых рецепторов в почках, через которые кальций может стимулировать синтез кальцитриола. Протеин ФРФ-23, синтезируемый в костях в больших количествах при хронической болезни почек, также вступает в антагонизм с кальцитриолом. Прогрессирующее уменьшение концентрации кальцитриола в сыворотке, резистентность кальцитриоловыхрецепторов на клетках паращитовидных желез, а также хроническая гиперстимуляция синтеза ПТГ гиперфосфатемией приводит к пролиферации клеток паращитовидной железы и поликлональному росту. Дальнейшее снижение количества рецепторов к кальцитриолу в определенных клетках вызывает появление узлов гиперплазии с моноклональным ростом. Возникновение подобных узлов в диффузно измененной паращитовидной железе является критерием третичного гиперпаратиреоза.
Морфологические изменения, развивающиеся при вторичном гиперпаратиреозе Изменения, выявляемые при патологоанатомическом исследовании внутренних органов у больных с вторичным гиперпаратиреозом, развившимся на фоне хроничекой болезни почек, складываются из двух основных синдромов: остеодистрофии и эктопической кальцификации. Первыми органами-мишенями при кальцификации выступают сосуды. Поражение начинается с интимы, а затем распространяется на мышечный слой. Выделяют несколько наиболее частых локализаций сосудистой кальцификации: легочная артерия и мелкие периферические сосуды. В сердце остеобластные клетки под влиянием повышенных концентраций паратиреоидного гормона появляются в миокарде, а воздействие сигнальных молекул, таких как фактора роста фибробластов-23 и матричных белков Gla, вызывает депозицию кристаллов кальция
Возникающая остеодистрофия напрямую зависит от уровня ПТГ: при ПТГ<150 пг/ мл в в костной ткани замедляются процессы обмена, а при уровне ПТГ>300 пг/мл- ускоряются. Показатели обмена, минерализации и объема костной ткани получают после гистоморфометрии биоптата гребня подвздошной кости. Согласно этим данным, определяют тип почечной остеодистрофии Таблица № 1 Классификация заболеваний костной ткани в зависимости от скорости обменных процессов, происходящих в ней
Клинические проявления Развитие вторичного гиперпаратиреоза проявляется полиорганными нарушениями: -поражение опорно-двигательного аппарата (боли в костях, патологические переломы, спонтанные разрывы сухожилий и т. д. ); -развитие аритмий и сердечной недостаточности из-за кальцификации миокарда, проводящей системы сердца и клапанного аппарата; -артериальная гипертония (отягощает течение ХСН, увеличивая постнагрузку на миокард); -поражение легочной артерии может проявляться кашлем, одышкой, снижением толерантности к физическим нагрузкам, а также правожелудочковой недостаточностью и отёком легких; -поражение мягких тканей с образованием кальцинатов в них; -отложение фосфатов кальция в коже вызывает кожный зуд; -кальцификация сосудов головного мозга приводит к заторможенности, сонливости, снижению памяти, впоследствии возможно развитие энцефалопатии.
Диагностика вторичного гиперпартиреоза У пациентов, получающих заместительную почечную терапию уровень ПТГ должен быть в 2 -4 раза выше, чем в популяции (т. е. От 150 до 200 пг/мл). Оценивают уровень кальция, фосфора, а так же Cax. P, частота выполнения лабораторных исследований зависит от стадии ХБП; Концентрация щелочной фосфатазы (более точной является оценка её костного изофермента, нежели общего уровня); На 3 -5 стадиях ХБП рекомендуется выполнение биопсии костной ткани при развитии необъяснимых переломов, гиперкальциемии, гипофосфатемии, непрерывных болях в костях, а также выраженной эктопической кальцификации; Для своевременного выявления кальцификации клапанного аппарата рекомендуется выполнение ЭХО-КГ; Денситометрия позволит оценить минеральную плотность костной ткани и сравнить её с идеальными значениями, характерными для данного возраста; Рентгенография выявляет признаки фиброзно-кистозного остеита: повышение прозрачности костной ткани, неравномерную плотность костной ткани, а также диффузную её матовость.
Характеристика исследуемого контингента больных Исследование было выполнено в течение 2015 -2016 гг. на базе кафедры терапии Санкт-Петербургского государственного университета и Международного центра диализа. Методом сплошной выборки были отобраны 40 пациентов, получающих заместительную терапию программным диализом в возрасте от 27 до 79 лет с признаками костно-минеральных нарушений. Контингент исследуемых состоял из 22 женщин (55%) и 18 мужчин (45%). Средний возраст составил 52 года.
Особенности развития хронической болезни почек, учитываемые при оценке развития вторичного гиперпаратиреоза Характеристика основного заболевания, приведшего к развитию хронической болезни почек. Ретроспективно оценивалась динамика изменения показателей костно-минерального обмена и связь их нарушений с продолжительностью лечения программным гемодиализом. Проводился анализ наиболее частых жалоб: на боли в костях, кожный зуд, ограничение активных движений в суставах, на слабость проксимальной мускулатуры и её атрофию, а также наличие патологических переломов в анамнезе
Лабораторная и инструментальная оценка течения вторичного гиперпаратиреоза При оценке биохимического анализа крови учитывался целый ряд показателей: уровни общего и ионизированного кальция крови, фосфора, произведения Cax. P, паратиреоидного гормона, мочевины, креатинина, щелочной фосфатазы. Показатели анализировались с учетом проводимой терапии. Проводился анализ количественного ультразвукового денситометрического исследования. Изучались показатели минеральной плотности костной ткани осевого скелета четырех первых поясничных позвонков, бедренной кости и костей предплечья. Данные о структуре паращитовидных желез при подозрении на их гиперплазию и развитие третичного гиперпаратиреоза были получены при оценке ультразвукового исследования.
Дизайн исследования Для проведения статистической оценки развития вторичного гиперпаратиреоза пациенты были разделены на 3 группы: Таблица 2. Краткая характеристика групп исследуемого контингента больных
Особенности течения вторичного гиперпаратиреоза легкой степени тяжести Средний возраст пациентов составил 51. 85± 6. 52 лет. Среди них было 10 мужчин (50%) и 10 женщин (50%). Лишь один пациент данной группы предъявлял жалобы на боли в костях (10%), 4 пациента- на кожный зуд (20%), 5 пациентов на незначительное ограничение активных движений (25%). На слабость проксимальной мускулатуры жаловались 3 пациента (15%). Средний уровень паратиреотропного гормона у данных пациентов составил 411. 68 ± 57. 52 пг/мл при средней продолжительности гемодиализа в 89, 7± 18, 22 месяцев. Анализ показателей концентрации кальция установил, что средний уровень общего кальция составил 2, 22± 0, 07 ммоль/л. Концентрация ионизированного кальция на фоне консервативной терапии составила в среднем 1, 08± 0, 04 ммоль/л, что свидетельствует о начале развития гипокальциемии и истощении компенсаторных механизмов организма на фоне повышенного синтеза паратиреотропного гормона. Уровень неорганического фосфора плазмы у данной группы пациентов- 1, 73± 0, 24 ммоль/л. Средняя концентрация щелочной фосфатазы в периферической крови у пациентов данной группы составила 141, 22± 8, 81 Ед/л.
Анализ анамнестических данных пациентов позволил выделить наиболее частые заболевания почек, которые с большей долей вероятности приведут к вторичному гиперпаратиреозу легкой степени тяжести при развитии терминальной стадии хронической болезни почек. Вклад различных заболеваний, приводящих к развитию ХБП, в структуру вторичного гиперпаратиреоза легкой степени тяжести Поликистоз почек 15% 40% Диабетическая нефропатия 20% Другие заболевания (артериальная гипертензия, пиелонефриты, васкулиты и т. д. ) 25% Гломерулонефриты Рис. 4
Средняя продолжительность гемодиализа в данной группе у больных с первичным поликистозным поражением почек составила 119, 88 месяцев, что намного больше, чем у больных с первичным поражением гломерулярного аппарата почек (32, 33 месяцев). Помимо того, что для развития терминальной стадии ХБП, и, в последующем, вторичного гиперпаратиреоза, при поликистозе потребовалось значительно больше времени, чем при гломерулонефритах, средние цифры паратиреотропного гормона при поликистозном поражении почек были меньше, чем при гломерулонефритах. Рис. 5
При анализе данных исследования минеральной плотности костной ткани поясничного отдела, проксимального конца бедренной кости, а также дистальной трети предплечья, у 6 пациентов (30%) были выявлены признаки снижения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (остеопения). Признаки остеопении в бедренной кости и костях предплечья обнаружены лишь у 1 пациента, в то время как остеопороза не было выявлено ни у одного пациента. Ультразвуковое исследование пациентов с вторичным гиперпаратиреозом легкой степени тяжести позволило исключить наличие аденом паращитовидной железы, также очагов гиперплазии ткани околощитовидных желез у всех исследуемых в данной группе больных.
Особенности течения вторичного гиперпаратиреоза средней степени тяжести Средний уровень паратиреотропного гормона у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом средней степени тяжести составил 870± 62, 11 пг/мл, средняя продолжительность гемодиализа в данной группе- 110± 24, 31 мес. (на 20 месяцев больше, чем в первой группе). У пациентов данной группы наблюдалась более выражена клиническая симптоматика. Боли в костях наблюдались у 5 пациентов (38, 47%), кожный зуд- у 4 пациентов (30, 7%), ограничение активных движений в суставах- у 3 пациентов (23, 08%). Жалобы на слабость проксимальной мускулатуры предъявлялись 4 пациентами (30, 77%), на атрофию мышц- 1 пациентом (7, 7%). Концентрация общего кальция в сыворотке в среднем составила 1. 98± 0, 19 ммоль/л, ионизированного- 0, 95± 0, 06 ммоль/л, причем нормальная концентрация ионизированного кальция (>1, 12 ммоль/л) выявлялась лишь у 3 пациентов данной группы (23, 08%). Выраженная гиперфосфатемия была определена у 12 пациентов (92, 31%), при этом средняя концентрация неорганического фосфора в крови составила 2, 28± 0, 21 ммоль/л. У пациентов данной группы наблюдалось повышение концентрации общей щелочной фосфатазы в биохимическом анализе крови. Так, средняя концентрация данного фермента составила 208, 22± 6, 42 Ед/л.
Рис. 6
Наиболее частыми заболеваниями, выявляемыми у пациентов со средней степенью тяжести вторичного гиперпаратиреоза в терминальной стадии хронической болезни почек, стали : гломерулонефриты в 46, 16 % случаев (6 пациентов); поликистоз почек, гипертоническая болезнь, а также пиелонефриты- по 15, 39% (по 2 пациента на каждую из этих патологий), другие интерстициальные нефриты- в 7, 67%. Вклад заболеваний почек в развитие вторичного гиперпаратиреоза средней степени тяжести у лиц с хронической болезнью почек терминальной стадии (процентные значения округлены до целых чисел) 8% гломерулонефриты 15% поликистоз почек 46% 15% гипертоническая болезнь пиелонефрит 15% другие интерстициальные заболевания Рис. 7
При анализе данных денситометрического исследования у 11 пациентов данной группы (84, 6 %) были обнаружены признаки снижения минеральной плотности костной ткани в проксимальном отделе бедренной кости и в дистальном отделе предплечья (остеопения). Также у 9 пациентов (в 69, 2% случаев) с вторичным гиперпаратиреозом средней степени тяжести выявлены признаки остеопороза в поясничном отделе позвоночника. Ультразвуковое исследование пациентов данной группы позволило выявить гиперплазию паращитовидных желез в 53, 8% случаев (у 7 пациентов), подозрение на наличие аденомы паращитовидной железы-у 2 пациентов (15, 4%).
Особенности течения крайне тяжелого вторичного гиперпаратиреоза У пациентов с крайне тяжелым гиперпаратиреозом наблюдалась яркая клиническая симптоматика. На боли в костях, кожный зуд, ограничение активных движений в суставах в той или иной степени жаловались 6 пациентов (85, 7%). У 4 (57, 14%) из них были жалобы на слабость проксимальной мускулатуры, у 5 (74, 28%)- на гипотрофию и локальную атрофию мышц. У 3 пациентов из 7 имелись патологические переломы в анамнезе. Средний уровень ПТГ в данной группе составил 1428± 112, 16 пг/мл при средней продолжительности программного гемодиализа в 160± 12, 11 месяцев. Таким образом, продолжительность программного гемодиализа в среднем на 70 месяцев больше, чем при вторичном гиперпаратиреозе легкой степени тяжести и на 50 месяцев больше, чем при ВГПТ средней степени тяжести.
Рис. 8
Средняя концентрация общего кальция в сыворотке составила 2, 28± 0, 24 ммоль/л, ионизированного- 0, 75 ± 0, 11 ммоль/л. У всех пациентов выявлялась выраженная гиперфосфатемия, средний уровень неорганического фосфора в сыворотке составил 3, 21 ± 0, 71 ммоль/л Концентрация щелочной фосфатазы в данной группе составила 364, 12± 16, 22 Ед/л, что может быть связано с высокой скоростью обмена в костной ткани при воздействии на последнюю аномальных уровней ПТГ и последующем высвобождении костной фракции щелочной фосфатазы. Рис. 9
У всех 7 пациентов был выявлен остеопороз в поясничном отделе позвоночника, при этом у 4 из них выявлены признаки остеопороза проксимального конца бедренной кости, у 2 - в дистального отдела предплечья. Рис. 10 Рентгенография нижних конечностей
При ультразвуковом исследовании у 6 пациентов была обнаружена аденома паращитовидной железы, и лишь у одного пациента не выявлено очага измененной ткани. После выявления источника гиперпродукции паратиреотропного гормона осуществлялась подготовка пациентов к паратиреоидэктомии как единственному способу лечения третичного гиперпартиреоза. Рис. 11 МРТ пациентки с третичным гиперпаратиреозом. Стрелкой выделена аденома ПЩЖ
Выводы Тяжесть течения вторичного гипертиреоза имеет прямую корреляционную связь с продолжительностью гемодиализа. Заболевание, вызвавшее хроническую болезнь почек, влияет на развитие и прогрессирование в дальнейшем вторичного гиперпаратиреоза. Число пациентов, предъявляющих жалобы на нарушение функции опорнодвигательного аппарата, росло от группы с легким ВГПТ к группе с тяжелым ВГПТ (почти бессимптомное течение в первой группе и яркая клиническая картина в последней). При исследовании пациентов с легкой, средней степенями тяжести и крайне тяжелым ВГПТ наблюдалась тенденция к росту уровня щелочной фосфатазы, однако, её уровень превышает референтные значения только у пациентов второй и третьей группы, что свидетельствует о низкой чувствительности данного фермента как маркера костно-минеральных нарушений при ХБП. Наиболее чувствительным маркёром, позволяющим заподозрить патологию минерального обмена, оказалась концентрация неорганического фосфора в плазме.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию ФГОУ ВПО Санкт-Петербургский Государственный Университет Медицинский факультет Кафедра
Гиперпаратиреоз и ХБП 5 ст. Дюрдана Мусаева 6 курс.ppt