ФГБУ НИИ глазных болезней РАМН Современные подходы к

ФГБУ НИИ глазных болезней РАМН Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению возрастной макулярной дегенерации. Будзинская М. В.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – • Это хронический дегенеративный (дистрофический) процесс в пигментном эпителии, мембране Бруха, хориокапиллярном слое. (J. Donald M. Gass, 1977) Распространенность % В России 50% населения Европы старше 65 лет имеют проявления ВМД различных степеней тяжест Возрастные группы, лет 4. Мошетова Л. К. , Нестеров А. П. , Егоров Е. А. Клинические рекомендации. Офтальмология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006, с. 164 -188.

ВМД оказывает серьезное, зачастую недооцененное влияние на качество жизни ВМД глазами пациента. . . 0, 69 Инсульт средней тяжести (требуется помощь) 0, 60 Умеренная ВМД: ОЗ 0. 4 -0. 1 Язвенный колит, требующий хирургического вмешательства 0, 58 0, 56 Программный гемодиализ 0, 47 Тяжелые формы ВМД: ОЗ 0. 1 и менее Тяжелый инсульт (прикован к постели) 0, 34 0, 0 0, 1 0, 2 0, 3 0, 4 0, 5 0. 6 0, 7 0, 8 Количество баллов (по оценке пациентов) Brown et al. Can J Ophthalmol 2005; 40: 277 -287 0, 9 1, 0

Негативное влияние потери зрения вследствие ВМД на качество жизни ТРУДНОСТИ В ВЫПОЛНЕНИИ ЕЖЕДНЕВНЫХ ФУНКЦИЙ - ПОТЕРЯ НЕЗАВИСИМОСТИ СНИЖЕНИЕ ПОВСЕДНЕВНОЙ АКТИВНОСТИ ПОТЕРЯ ЗРЕНИЯ НЕГАТИВНО ВЛИЯЕТ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ВЛИЯНИЕ НА ПСИХИЧЕСКОЕ ЗДОРОВЬЕ (ДЕПРЕССИИ И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА) РИСК ПОВРЕЖДЕНИЙ И ТРАВМ ВОЗМОЖНОСТЬ РАБОТАТЬ? Brody BL et al. Depression, visual acuity, comorbidity, and disability associated with age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2001 Oct; 108(10): 1893 -900.

Клиническая классификация ВМД (модифицированная по AREDS, 2001) - I Сухая форма ВМД § Отсутствие ВМД – отсутствие или небольшое кол-во мелких друз (диаметр < 63 мкм) § Ранняя – множественные мелкие друзы, немного среднего размера (диаметр 63 – 125 мкм) или изменения ПЭС § Промежуточная – множество друз среднего размера, по крайней мере одна большая друза ≥ 125 мкм или географическая атрофия не затрагивающая центр макулы § Поздняя – географическая атрофия ПЭ и хориокарилляры в центре макулы . 1. Age‐Related Eye Disease Study Research Group. The Age ‐Related Eye Disease Study system for classifying age ‐related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age‐Related Eye Disease Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov; 132(5): 668 ‐ 81. 2. Балашевич Л. И. , Измайлов А. С. Модифицированная клиническая классификация ВМД. Офтальмологические Ведомости. 2011. Том 4; № 4: 41 -47

Клиническая классификация ВМД (модифицированная по MPS 1991, TAP 1999, VIP 2001) - II Влажная форма ВМД § Преимущественно классическая ХНВ – субретинальная неоваскулярная мембрана, >50% площади поражения; § Минимально классическая ХНВ – классический компонент мембраны занимает <50% площади поражения; § Скрытая ХНВ без классического компонента: - тип 1 - фиброваскулярная отслойка ПЭ - тип 2 – просачивание из неопределенного источника по данным ФАГ; § Предполагаемая ХНВ: геморрагия по краю ХНВ, зоны проминирующего блока свечения хориоидеи, серозная отслойка ПЭ; § Ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП): 1 стадия – интраретинальная НВ; 2 стадия – субретинальная НВ; 3 стадия – а) фиброваскулярная отслойка ПЭ, б) ретино-хориоидальный анастомоз; § Идиопатическая полиповидная хороидоваскулопатия ( ИПХВ) 1. Age‐Related Eye Disease Study Research Group. The Age‐Related Eye Disease Study system for classifying age‐related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age‐Related Eye Disease. Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov; 132(5): 668‐ 81. 2. Балашевич Л. И. , Измайлов А. С. Модифицированная клиническая классификация ВМД. Офтальмологические Ведомости. 2011. Том 4; № 4: 41 -47

Классификация (F. D. Holz, D. Pauleikhoff, 1997; J. Kanski, 2005) 2005 Ранние изменения • Друзы • Участки повреждения ПЭС • Участки «облысения» ПЭС Поздние изменения • Географическая атрофия ПЭС с «обнажением» подлежащих сосудов хороидеи • Разрыв ПЭС • Отслойка ПЭС с отслойкой нейроэпителия или без нее • Очаги неоваскуляризации. • Фиброглиальная рубцовая ткань.

Диагностика визометрия Офтальмоскопия с широким зрачком Флюоресцентная ангиография Оптическая когерентная томография (ОСТ)

Ранняя ВМД/ поздняя ВМП Промежуточная ВМД • Выраженная сухая ВМД • Около 80% всех ВМД • Формирование друз и географической атрофии/ ориентированность к центру макулы • 20% случаев утраты зрения • Постепенная утрата зрения • Выраженная влажная ВМД • 10 -15% всех случаев ВМД • Хориоидальная неоваскуляризация • 80% случаев утраты зрения • Стремительная утрата зрения в течение дней/недель

Ранние изменения

Ранние изменения «Сухие друзы»

Мягкие друзы

Ранние изменения Мягкие «сливные» друзы

Мягкие «сливные» друзы Ранние изменения Поздние изменения

Друзы Атрофия ретинального пигментного эпителия Поздние изменения

Атрофия ретинального пигментного эпителия Окончатый дефект вследствие атрофии или отсутствия ретинального пигментного эпителия (при атрофической форме ВМД).

Поздние изменения Отслойка пигментного эпителия

Поздние изменения Н н е а я э к Атрофия с с у Разрыв РПЭ д а т Рост новообразованных сосудов и (оккультная СНМ) экссудативна в

Разрывы ретинального пигментного эпителия (17%? !) Chang LK, Sarraf D. Tears of the retinal pigment epithelium: an old problem in a new era. Retina. 2007; 27: 523– 34 Indian J Ophthalmol. 2011 Jan-Feb; 59(1): 47 -8. Spectral domain optical coherence tomography features of multiple subfoveal retinal pigment epithelial tears after intravitreal bevacizumab. Chalam KV, Murthy RK, Gupta SK, Brar VS. Department of Ophthalmology, University of Florida-College of Medicine, Jacksonville, FL, USA Optometry. 2011 Mar; 82(3): 152 -7. 2010 Retinal pigment epithelium tears after bevacizumab injection. Yeh B, Ferrucci S. Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, Los Angeles, California, USA.

Поздние изменения

Влажная ВМД • В основе – ангиогенез • Основной признак влажной ВМД – хориоидальная неоваскуляризация • Новообразованные сосуды могут располагаться как под ПЭС, так и под слоем фоторецепторов Влажная форма встречается примерно в 10% случаев ХНВ Именно ХНВ является причиной существенного снижения зрения у больных ВМД

Поздние изменения Субретинальная неоваскуляризация Классическая СНМ Оккультная СНМ : 1 тип – васкуляризация ретинального пигментного эпителия 2 тип – фиброваскулярная отслойка ретинального пигментного эпителия

Локализация очагов ХНВ В зависимости от расположения отосительно фовеолы очаги ХНВ подразделяются на: • Субфовеолярные: расположены непосредственно под бессосудистой зоной центральной зоны сетчатки • Юкстафовеолярные: расположены на расстоянии от 1 до 199 мкм от центра фовеолы • Экстрафовеолярные: расположены на расстоянии более 200 мкм от центра фовеолы

Полипоидальная хориоидальная васкулопатия • Преобладает у людей с выраженной пигментацией кожи • Не характерно наличие друз • Ассоциируется с геморрагической отслойкой ретинального пигментного эпителия и макулярным отеком • Офтальмоскопически – проминирующий очаг, с оранжевыми включениями и васкулярной зоной – как правило в виде локального «узелка» • При проведении ангиографии с индоцианином зеленым вывляется «полип»

GENERAL REVIEW POLYPOIDAL CHOROIDAL VASCULOPATHY, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT COPPENS G. , SPIELBERG L. , LEYS A. Bull. Soc. belge Ophtalmol. , 317, 39 -44, 2011.

Поздние изменения Терминальная стадия Фиброглиальная рубцовая ткань

Ретинальная ангиоматозная пролиферация 1. Интрараетинальная неоваскуляризация 2. Субретинальная неоваскуляризация с или без отслойкой ретинального пигментного эпителия 3. Хориоидальная неоваскуляризация с васкуляризированной отслойкой ретинального пигментного эпителия и ретино-хориоидальным анастамозом (неоваскулярный) 4. Хорио-ретинальный рубец

Интрараетинальная неоваскуляризация Angiographic and OCT features of retinal angiomatous proliferation AA , Rouvas TD Papakostas, A Ntouraki, M Douvali, I Vergados, ID Ladas Eye (2010) 24, 1633– 1643

Субретинальная неоваскуляризация с отслойкой ретинального пигментного эпителия Angiographic and OCT features of retinal angiomatous proliferation AA , Rouvas TD Papakostas, A Ntouraki, M Douvali, I Vergados, ID Ladas Eye (2010) 24, 1633– 1643

Хориоидальная неоваскуляризация с васкуляризированной отслойкой ретинального пигментного эпителия и ретинохориоидальным анастамозом Angiographic and OCT features of retinal angiomatous proliferation AA , Rouvas TD Papakostas, A Ntouraki, M Douvali, I Vergados, ID Ladas Eye (2010) 24, 1633– 1643

RANIBIZUMAB AND PDT FOR RAP WITH PED LEE ET AL RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES 2011 VOLUME 31 NUMBER 1

Можно ли предотвратить развитие ВМД?

Факторы риска развития ВМД Возраст > 50 лет Генетические факторы Контакт с солнцем Лишний вес Неправильное питание Качество пигмента макулы Пол Курение А также: • операция по поводу катаракты • артериальная гипертензия • атеросклероз 33

Генетические факторы CFH, HTRA 1, IL-8, VEGF • ARC 1905 (ANTI-C 5 APTAMER) I фаза. Given Either In Combination Therapy With Lucentis® 0. 5 mg/Eye In Subjects With Neovascular Age-Related Macular Degeneration Ингибирует фактор комплемента С 5, предотвращает разрушение мебраны Бруха комплексом (MAC: C 5 b-9) , и тормозит каскад реакций приводящих к лизису клеток и выбросу проангиогенных факторов PDGF и VEGF.

Обзор исследований, касающихся влияния витаминов и минералов на ВМД

Роль питания в здоровье глаз • Вещества, осуществляющие защиту макулы: • Каротиноиды: лютеин, зеаксантин • Минералы: цинк, селен • Витамины: С и Е Лютеин и зеаксантин имеют эффект, подобный фильтру, задерживая до 60 % ультрафиолета, оказывающего повреждающее действие на сетчатку. Нейтрализуют свободные радикалы 36

Лютеин и зеаксантин имеют эффект, подобный фильтру, задерживая до 60 % ультрафиолета, оказывающего повреждающее действие на сетчатку. Нейтрализуют свободные радикалы Лютеин и Зеаксантин: риск ВМД Высокий уроовень лютеина / зеаксантина в крови демонстрирует связь со снижением риска (69%, 93%, 79%) развития ВМД в сравнении с низким уровнем лютеина / зеаксантина в плазме крови <0. 18 м. М <0. 04 м. М риск ВМД 69% риск >0. 41 м. М <0. 25 м. М 93% риск >0. 09 м. М 79% риск >0. 56 м. М Связь концентрации лютеина / зеаксантина в плазме крови (м. М) и риска развития ВМД AMD, age-related macular degeneration; OR, odds ratio. Delcourt C et al. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study. (2006) Invest Ophthalmol Vis Sci 47: 2329 -2335. 37

Патогенез ВМД Инсоляция и окислительный стресс Воспаление Сетчатка Гибель клеток Образование друз Снижение проницаемости мембраны Бруха Хориоидальная неоваскуляризация Географическая атрофия Marco A. Zarbin, Current Concepts in the Pathogenesis of Age-Related Macular Degeneration. Arch Ophthalmol. 2004; 122: 598 -614.

Роль VEGF в патогенетическом процессе Изменения в стареющем глазу Повышение экспрессии VEGF Неоваскуляризация Влажная форма ВМД 1. Augustin A, Kirchhoff J. Pathogenesis of neovascular AMD. Expert Opin Ther Targets 2009; 13: 641– 651 2. Kijlstra. A et al. In Uveitis and immunological disorders. 2009. p 73– 85 3. Bhagat. N et al. Effect of serum cytokines and VEGF levels on diabetic retinopathy and macular thickness. Surv Ophthalmol 2009; 54: 1– 32

ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ против фототоксичности Высокая концентрация липофусцина Низкая концентрация L&Z Макула защищена мутным хрусталиком

Защитите макулу пациентов – до и после операции по поводу катаракты Глаз, оперированный по поводу катаракты, приеме Лютеина и Зеаксантина: Толстый слой зрительного пигмента, прозрачный искусственный хрусталик !

Роль питания в здоровье глаз. Нутрицевтики Новая категория! • • Направленное улучшение питания для борьбы с заболеваниями - Предотвращение или вмешательство Содержат специфические питательные вещества Имеют научную доказательную базу клинически проверены Качество, контроль и производство по стандартам для фармацевтических препаратов 42

Окувайт Лютеин - это биологически-активная комбинация жизненно важных микроэлементов, витаминов и каротиноидов с выраженным антиоксидантным действием Лютеин 3 мг Зеаксантин 0, 25 мг Витамин С 30 мг Витамин Е 4, 4 мг Цинк 2, 5 мг Селен 10 мкг Лютеин 6 мг Зеаксантин 0, 5 мг Витамин С 60 мг Витамин Е 4, 4 мг Цинк 2, 5 мг Селен 10 мкг

Показания к применению: • Возрастная дегенерация макулы • Катаракта • Дистрофические заболевания сетчатки различного происхождения • Миопия • Глаукома • Профилактика сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний По 1 таблетке 2 раза в день 4 месяца (2 курса в год) Препарат может применяться у больных сахарным диабетом, людей не переносящих глютен, и у курильщиков.

Возрастная макулярная дегенерация – заболевание неизлечимое. Существует эффективный способ профилактики развития заболевания и его стабилизации.

Лечение влажной ВМД. . . 1. Консервативная медикаментозная терапия: ¾ Отсутствуют доказательства эффективности 2. Лазерное лечение: ¾ Область применения ограничена ¾ дополнительное тепловое повреждение сетчатки 3. Фотодинамическая терапия: ¾ Снижение скорости прогрессии заболевания ¾ Отсутствие роста остроты зрения 4. ИНГИБИТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА новый класс препаратов для медикаментозного лечения влажной ВМД Измайлов А. С. Офтальмология, Том 7 № 3 2010

Луцентис блокирует действие VEGF ¾Действует на ранних этапах каскада реакций ¾Предотвращает рост патологических сосудов ¾Приводит к нормализации толщины и структуры сетчатки Луцентис VEGF-A Рецептор VEG -A РАНИБИЗУМАБ (ЛУЦЕНТИС, NOVARTIS) - антигенсвязывающий Fab–фрагмент хуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела Единственный зарегистрированный В РОССИИ препарат для лечения влажной формы ВМД – 2008 г Krzystolik et al. Arch Ophthalmol 2002; 120: 338 -346. Mordenti et al. Toxicol Pathol 1999; 27: 536 -544

Луцентис - прорыв в лечении влажной формы ВМД ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ: ¾ Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации у взрослых ¾ Лечение снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы в качестве монотерапии или в сочетании с лазерной коагуляцией (ЛК) у пациентов, у которых ранее проводилась ЛК ¾ Лечение снижения остроты зрения, вызванного отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС) Инструкция по медицинскому применению препарата Луцентис. РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛСР-004567/08

Луцентис рекомендован ведущими медицинскими Ассоциациями

MARINA: Луцентис улучшает и сохраняет остроту зрения у пациентов с ВМД по сравнению с имитацией инъекции Луцентис 0, 5 мг Изменение ОЗ (среднее количество букв) 10 + 6. 6 букв 5 0 – 5 Имитация инъекци – 10 – 14. 9 *p<0, 001 против имитации – 15 0 3 Rosenfeld PJ et al. NEJM. 2006; 355: 1419– 1431 6 9 18 12 15 Время (месяцы) 21 24

Индивидуальный режим терапии позволяет улучшить и сохранить зрение при меньшем количестве инъекций § В среднем пациентам требуется 2, 7 инъекции после фазы стабилизации § 18% пациентов не потребовалось повторных инъекций в рамках фазы поддерживающей терапии § Ежемесячный мониторинг!!! 1. Meyer C. H. , Eter N. , Holz F. G. and SUSTAIN Study Group. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: E-Abstract 273. 2. Mitchel P, Korobelnik J-F et al. Br J Ophthalmol 2009; 0: 1 -12. 3. Fung A. E. , Geeta A. L. , Rosenfeld P. J. et al. Am J Ophthalmol 2007; 143: 566 -583

Безопасность применения Луцентис Триамцинолон Противовирусн ые препараты Эндофтальмит 0, 05 -0, 16% 0 -0, 87% 0, 11% Разрывы и отслойка сетчатки 0, 01% Катаракта 3, 6 -12, 9% 7 -83% Не оценивался Повышение внутриглазного давления 7% 13 -52% Не оценивался 0, 5 -5, 9% количество инъекций на 100 000 человек 59. 5 10. 7 Br J Ophthalmol. 2011 Aug 28. Trends over time and geographical variation in rates of intravitreal injections in England. Keenan TD, Wotton CJ, Goldacre MJ. Faculty of Medical and Human Sciences, University of Manchester, UK Complications of intravitreal injections. Kapil M. Sampata and Sunir J. Garg Current Opinion in Ophthalmology 2010, 21: 178– 183 0. 4 1990 г. 2007 г. 2009 г.

Выводы по безопасности использования ранибизумаба • Серьезные нежелательные явления (НЯ) со стороны органа зрения у пациентов, получавших терапию Луцентисом возникали редко – <1, 5% для каждого НЯ • Частота эндофтальмита в пересчете на количество инъекций составляла <0, 1% Rosenfeld et al, Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006; 355(14): 1419 Brown et al, Age-related macular degeneration: economic burden and value-based medicine analysis. N Engl J Med 2006; 355(14); 1432

20% пациентов не требовалось повторных инъекций в рамках фазы поддерживающей терапии Отс. терапии (n=100; 20%) 5 и более инъекций (n=105; 21%) 1 или 2 инъекции (n=169; 33%) 3 или 4 инъекции (n=133; 26%) 15 Изменение ОЗ от исходного (средн. букв СО) Инъекции Луцентиса 10 5 0 – 5 BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Луцентис вводился PRN Время (мес. ) Holz FG et al. ARVO. 2009; Presentation Ranibizumab (Lucentis) in neovascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials P Mitchell, J-F Korobelnik, P Lanzetta, F G Holz, C Pru¨nte, U Schmidt-Erfurth, Y Tano, S Wolf Accepted 29 April 2009 Published Online First 20 May 2009

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ВМД • Раннее обращение, диагностика, направление на лечение и грамотные терапевтические подходы к лечению снижают риск потери зрения • Здоровый образ жизни, диетические рекомендации, прием антиоксидантов и цинка в комплексе снижает риск прогрессирования ВМД • анти. VEGF терапия единственный методы лечения пациентов с влажной формой ВМД с доказанной эффективностью • Развитие новых методов лечения

Спасибо за внимание