ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН Диагностика, профилактика

ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН Диагностика, профилактика и лечение возрастной макулярной дегенерации д. м. н. Будзинская М. В.

Классификация ВМД Сухая (неэкссудативная) Влажная (экссудативная) форма 90% форма 10% 9 из 10 пациентов с ВЛАЖНОЙ формой ВМД становятся инвалидами по зрению Измайлов А. С. Новые методы диагностики и лечения возрастной макулодистрофии Офтальмология, 2010. 7(3): 32 35.

Клиническая классификация ВМД (модифицированная по AREDS, 2001) - I Сухая форма ВМД § Отсутствие ВМД – отсутствие или небольшое кол-во мелких друз (диаметр < 63 мкм) § Ранняя – множественные мелкие друзы, немного среднего размера (диаметр 63 – 125 мкм) или изменения ПЭС § Промежуточная – множество друз среднего размера, по крайней мере одна большая друза ≥ 125 мкм или географическая атрофия не затрагивающая центр макулы § Поздняя – географическая атрофия ПЭ и хориокарилляры в центре макулы 1. Age‐Related Eye Disease Study Research Group. The Age ‐Related Eye Disease Study system for classifying age ‐related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age‐Related Eye Disease Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov; 132(5): 668 ‐ 81. 2. Балашевич Л. И. , Измайлов А. С. Модифицированная клиническая классификация ВМД. Офтальмологические Ведомости. 2011. Том 4; № 4: 41 47.

Клиническая классификация ВМД (модифицированная по MPS 1991, TAP 1999, VIP 2001) - II Влажная форма ВМД § Преимущественно классическая ХНВ – субретинальная неоваскулярная мембрана, >50% площади поражения; § Минимально классическая ХНВ – классический компонент мембраны занимает <50% площади поражения; § Скрытая ХНВ без классического компонента: - тип 1 - фиброваскулярная отслойка ПЭ - тип 2 – просачивание из неопределенного источника по данным ФАГ; § Предполагаемая ХНВ: геморрагия по краю ХНВ, зоны проминирующего блока свечения хориоидеи, серозная отслойка ПЭ; § Ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП): 1 стадия – интраретинальная НВ; 2 стадия – субретинальная НВ; 3 стадия – а) фиброваскулярная отслойка ПЭ, б) ретино-хориоидальный анастомоз; § Идиопатическая полиповидная хороидоваскулопатия ( ИПХВ) 1. Age‐Related Eye Disease Study Research Group. The Age‐Related Eye Disease Study system for classifying age‐related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age‐Related Eye Disease . Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov; 132(5): 668‐ 81. 2. Балашевич Л. И. , Измайлов А. С. Модифицированная клиническая классификация ВМД. Офтальмологические Ведомости. 2011. Том 4; № 4: 41 47

Ранние изменения Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Ранние изменения Увеличение толщины и пролиферация ретинального пигментного эпителия

Ранние изменения: «Сухие друзы» Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

«Мягкие друзы» Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Ранние изменения: мягкие «сливные» друзы Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Сливные друзы. ОПЭ

Мягкие «сливные» друзы Ранние изменения Поздние изменения Материалы (данные ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

2007 2009 2013

Поздние изменения Атрофия ретинального пигментного эпителия Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Атрофия ретинального пигментного эпителия Оконный дефект вследствие атрофии или отсутствия ретинального пигментного эпителия (при атрофической форме ВМД) Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Атрофия ретинального пигментного эпителия

2008 2013

Поздние изменения Отслойка пигментного эпителия Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Отслойка ретинального пигментного эпителия § Возможны комбинации Друзеноидная Серозная Геморрагическая Фиброваскулярная

Поздние изменения Н в е н а э я к Атрофия с Разрыв РПЭ с у Рост новообразованных сосудов д (оккультная СНМ) а т и экссудативная Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Разрывы ретинального пигментного эпителия (17%? !) Chang LK, Sarraf D. Tears of the retinal pigment epithelium: an old problem in a new era. Retina. 2007; 27: 523– 34 Optometry. 2011 Mar; 82(3): 152 -7. 2010 Retinal pigment epithelium tears after bevacizumab injection. Yeh B, Ferrucci S. Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, Los Angeles, California, USA. Indian J Ophthalmol. 2011 Jan-Feb; 59(1): 47 -8. Spectral domain optical coherence tomography features of multiple subfoveal retinal pigment epithelial tears after intravitreal bevacizumab. Chalam KV, Murthy RK, Gupta SK, Brar VS. Department of Ophthalmology, University of Florida-College of Medicine, Jacksonville, FL, USA

09. 11. 2010 30. 05. 2012 13. 12. 2012

Сухая ВМД прогрессирует во влажную у каждого пятого пациента § 1997 год § 52 607 пациентов с сухой ВМД % пациентов, у которых развилась влажная форма ВМД 20% 3% 1. SCHMIER J. Patterns and Costs Associated with Progression of Age-Related Macular Degeneration at el. , Am J Ophthalmol 2012 http: //dx. doi. org/10. 1016/j. ajo. 2012. 04. 017

Субретинальная неоваскуляризация Поздние изменения Классическая СНМ Оккультная СНМ : 1 тип – васкуляризация ретинального пигментного эпителия 2 тип – фиброваскулярная отслойка ретинального пигментного эпителия Материалы (фотографии, данные ОКТ и ФАГ) предоставлены НИИ ГБ, г. Москва

Субретинальный фиброз

Возрастная макулярная дегенерация § Хроническое заболевание § Требуется постоянный контроль и наблюдение § Необходимо лечить, но нельзя вылечить Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Zarbin MA. Arch Ophthalmol. 2004 Apr; 122(4): 598 -614

Липофусцин Содержится во многих тканях организма и его количество нарастает с возра стом. Именно по этой причине этот пигмент был назван «пигментом старения» . http: //sites. ophth. wisc. edu/lakkaraju/research Возникает в результате перикисного окисления липидов и накопления в лизосомах стареющих клеток нелизирующихся агрегатов белка и липидов К 80 годам липофусциновые гранулы занимают до 19% объема эпителиоцитов Eldred, G. E. , Miller, G. V. , Stark, W. S. and Feeney-Burns, L. Lipofuscin: Resolution of discrepant fluorescence data. Science, 1982, 216, 757 -759.

Липофусцин липофусцин состоит из • глико липопротеидного матрикса, в котором на долю жиров приходится 20 50 %, белков 30 60 %, 9 20 % составляет не поддающийся гидролизу остаток черного цвета. • Жиры на 75 80% представлены фосфолипидами (кефалин, лецитин, сфингомиелин), обнаружены также холестерин и его эстеры, триглицериды, продукты оксидации и полимеризации жирных кислот. • обнаружены все известные аминокислоты; количественное соотношение которых может меняться в зависимости от органа, в котором изучался липофусцин. Однако во всех органах в наибольшем количестве обнаружены: глицин, валин, аланин и пролин. • Часть протеинов липофусцина относится к белкам ферментам: с наибольшим постоянством определяются кислая фосфатаза и неспецифические эстеразы, имеются данные о наличии моноаминоксидазы, цитохромоксидазы, АТФ зы, сукцинат , лактат и глю козо 6 фосфат дегидрогеназы • найдены также азотистые основания, дериваты бензола, феноловые соединения, • углерод, азот, фосфор, сера, магний и алюминий Научная библиотека Кибер. Ленинка: http: //cyberleninka. ru/article/n/o roli lipofustsina v involyutivnyh i patologicheskih protsessah#ixzz 2 Pft. Q 5 g. Vq

Поддержание баланса: Антиокиданты и свободные радикалы Антио ксида Оксидативный стресс нты Свобо дные ради калы Окислительное повреждение Липиды, белки, нуклеиновые кислоты Повреждение ткани Воспаление Kelly FJ. Oxidative stress: its role in air pollution and adverse health effects. (2003) Occup Environ Med 60: 612 -616. Cai J et al. Oxidative damage and protection of the RPE. (2000) Prog Retin Eye Res 19: 205 -221.

Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Антиоксидантная активность Мексидола (Мексибела), Триметазидина, Эмоксипина, Бемитила, α-токоферола ацетата http: //www. bsmu. by/index. php? option=com_content&task=view&id=1090&Itemid=52&showall=1

Основные “инвазивные” исследования нутрицевтиков при ВМД Название Вид № пациентов Нутрицевтики Результаты Рандомизированное, Торможение прогрессии ВМД на AREDS 1 плацебо 3640 Витамины C и E, 19% снижение риска утраты (2001) контролируемое (55 80 лет) каротин, цинк зрения по причине выраженной двойное слепое ВМД Витамины C и E, лютеин, зеаксантин, AREDS 2 4203 снижение на 18% риска Рандомизированное омега 3 ПНЖК, (2009) (50 85 лет) прогрессирования развитой ВМД оксид цинка, оксид меди У пациентов с атрофической ВМД, Рандомизированное, Лютеин, лютеин + отмечено улучшение зрения на LAST плацебо антиоксиданты, фоне приема лютеина или 90 (2004) контролируемое витамины и лютеина в сочетании с двойное слепое минералы антиоксидантами, витаминами и минералами Рандомизированное, Среди пациентов с ранней ВМД CARMA плацебо 433 Окувайт отмечено замедление перехода в (2004) контролируемое (≥ 50 лет) выраженные стадии двойное слепое LUNA Открытое, 136 Окувайт Увеличение ОПМП (2006) контролируемое (≥ 50 лет) ВМД, возрастная макулярная дегенерация; AREDS, Age Related Eye Disease Study; CARMA, Carotenoids and Co antioxidants in Age Related Maculopathy; LAST, Lutein Antioxidant Supplementation Trial; LUNA, LUtein Nutrition effects measured by Auto fluorescence; ОПМП Оптическая плотность макулярного пигмента; ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты. 35

Доказательная база – клинические исследования по: § Оптимальному составу Длительности нутрицевтика (AREDS) профилактике (LUNA) 80 мг – оксид цинка Потребление лютеина и зеаксантина в 500 мг – витамин С течение 6 -9 месяцев приводит к 400 UI – витамин Е увеличению оптической 15 мг –β каротин плотности макулярного пигмента (ОПМП Использование пищевых добавок (формула AREDS) содержащих минералы и витамины антиоксиданты (например, витамины C и E) а также каротиноиды способно значительно снизить риск формирования ВМД с последующей утратой зрения у лиц находящихся в группе повышенного риска 36

§ AREDS 1 • Явился подтверждением того, что пищевые добавки приостанавливают прогрессирование развитой ВМД Исследование других компонентов пищевых добавок 2001 2013 AREDS, Age Related Eye Disease Study; AMD, age related macular degeneration Age Related Eye Disease Study Group. A randomized, placebo controlled, clinical trial of high dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, 37 and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS Report No. 8. (2001) Arch Ophthalmol 119: 1417 1436.

AREDS 2: Цели § Рандомизированное, контролируемое клиническое исследование по оценке эффекта перорального приема высоких доз макулярных ксантофилов (лютеина и зеаксантина) и/или омега 3 ПНЖК в качестве лечения ВМД, катаракты и среднетяжелой утраты зрения § Цели: • Влияние высоких доз лютеина, зеаксантина и омега 3 жирных кислот (ДГК и ЭПК) на развитие далеко зашедшей ВМД • Влияние пищевых добавок на развитие катаракты и потерю зрения • Влияние исключения бета-каротина из формулы AREDS на развитие и прогрессирование ВМД • Влияние снижения дозы цинка в оригинальной формуле AREDS на развитие и прогрессирование ВМД AREDS, Age Related Eye Disease Study AMD, age related macular degeneration; DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid 38 AREDS 2 protocol; version 5. 2, 23 September 2009. Available at: https: //web. emmes. com/study/areds 2/resources/areds 2_protocol. pdf. Accessed May 2011.

39 1 ая рандомизация Пациенты 4000 2 ая рандомизация

Результаты § При первичном анализе добавление лютеина+зеаксантина (L+Z) и Омега 3 ЖК (DHA+EPA) к оригинальной формуле AREDS продемонстрировано отсутствие снижения риска прогрессирования развитой стадии ВМД § При вторичном анализе обнаружено снижение риска прогрессирования развитой стадии ВМД на 10% применении L+Z (HR: 0. 90, p=0. 04) - Для пациентов с недостаточным рационом питания по L+Z (со сниженным диетарным содержанием L+Z) снижение риска прогрессирования развитой ВМД составило 26% (HR: 0. 82; p<0. 01) § При вторичном анализе выявлено снижение риска прогрессирования неоваскулярной ВМД на 11% применении L+Z. Для центральной географической атрофии статистическая достоверность отсутствует § Для пациентов, получающих L+Z без бета-каротина было обнаружено снижение на 18% риска прогрессирования развитой ВМД (HR: 0. 82; p=0. 02); для неоваскулярной ВМД – на 22% (HR: 0. 78; p=0. 01). Для центральной географической атрофии статистическая достоверность отсутствует

Оптимальная формула нутрицевтика при ВМД должна: Соответствовать основным Отвечать Единым Сан Эпид тенденциям мировой нормам по каждому компоненту доказательной базы (AREDS) (адекватное суточное потребление и максимально допустимое) Рекомендуемая NEW! Формула AREDS 2 Суточная § Витамин Е 400 iu потребность § Витамин С 500 мг £ Витамин Е 8. 8 мг 88% § Бета каротин £ Витамин С 60 мг 85% § Лютеин 10 мг £ Лютеин 6 мг 120% § Зеаксантин 2 мг £ Зеаксантин 0. 5 мг 50% § Цинк 80 мг £ Цинк 5 мг 33% § Медь 2 мг § Омега 3 ЖК

Возрастная макулярная дегенерация – заболевание неизлечимое. Существует эффективный способ профилактики развития заболевания и его стабилизации.

Луцентис - современный подход в лечении влажной формы ВМД Луцентис – содержит человеческий моноклональный фрагмент антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) § Действует на ранних этапах каскада Луцентис § Предотвращает рост патологических сосудов VEGF A § Приводит к нормализации толщины и структуры Рецептор сетчатки VEGF A Krzystolik et al. Prevention of Experimental Choroidal Neovascularization With Intravitreal Anti–Vascular Endothelial Growth Factor Antibody Fragment Arch Ophthalmol 2002; 120: 338 346. Mordenti et al. Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor Prevents Retinal Ischemia—Associated Iris Neovascularization in a Nonhuman Primate Toxicol Pathol 1999; 27: 536 544

20% пациентов не требовалось повторных инъекций в рамках фазы поддерживающей терапии Отс. терапии (n=100; 20%) 5 и более инъекций (n=105; 21%) 1 или 2 инъекции (n=169; 33%) Инъекции Луцентиса 3 или 4 инъекции (n=133; 26%) 15 исходного (средн. букв 10 Изменение ОЗ от 5 0 BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 СО) – Луцентис вводился PRN 5 Время (мес. ) Holz FG et al. ARVO. 2009; Presentation Ranibizumab (Lucentis) in neovascular age related macular degeneration: evidence from clinical trials P Mitchell, J F Korobelnik, P Lanzetta, F G Holz, C Pru¨nte, U Schmidt Erfurth, Y Tano, S Wolf Accepted 29 April 2009 Published Online First 20 May 2009

Острота зрения до лечения 0, 05 после лечения 0, 05

Острота зрения До лечения 0, 5 после лечения 0, 9

Клинический пример Острота зрения 0, 5 Острота зрения 0, 9

Через месяц после 3 й инъекции

Через 3 месяца после 4 й инъекции Острота зрения 1, 0

Клинический пример Острота зрения 0, 2 Острота зрения 0, 4

Через месяц после 3 й инъекции Через 2 месяца после 3 й инъекции

Через 3 месяца после 3 й инъекции Острота зрения 0, 02

OD=1, 0 2009 OS=0, 2 2010 OD=0, 6 OS=0, 2 2011 OD=0, 8 OS=0, 1

2012 OD=0, 5 OS=0, 01 3 недели 2012 -2014 OD – 16 инъекций Луцентиса OD=0, 9 OS=0, 01

Выводы § Ранняя диагностика и срочное направление пациентов с влажной формой ВМД в специализированные центры - снижают риск потери зрения § Здоровый образ жизни (отказ от курения, адекватные физические нагрузки, рекомендации по соблюдению диеты), контроль АД, прием комплекса антиоксидантов и цинка - снижают риск прогрессирования ВМД § Луцентис - единственное официально разрешенное средство для лечения пациентов с влажной формой ВМД § Луцентис обеспечивает быстрый и стабильный лечебный эффект 1. Измайлов А. С. Новые методы диагностики и лечения ВМД. Офтальмология, 2010. 7(3): 32 35. Инструкция по медицинскому применению препарата Луцентис. РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛСР 004567/08

Спасибо за внимание