ФГБНУ ЦНИИТ ФГАОУ ВО «РУДН» Современные подходы к этиотропной терапии туберкулеза д. м. н. В. Н. Зимина к. м. н. А. Г. Самойлова
Эволюция этиотропной терапии туберкулеза • 1944 г. Открыт стрептомицин • 1949 г. Открыт ПАСК, определено, что комбинация его со стрептомицином предотвращает развитие устойчивости к стрептомицину • 1952 г. Открыт изониазид для лечения туберкулеза, введена комбинированная терапия тремя препаратами • 1966 г. Произведена пероральная форма рифампицина • 1972 г. Введение в практику лечения туберкулеза краткосрочных курсов полихимиотерапии • 1993 г. ВОЗ одобрила к широкому применению программу DOTS • 1993 г. отмечена эффективность ФХ для лечения МЛУ ТБ • 1996 г DOTS+ внедряется в практику лечения МЛУ туберкулеза • 1998 г. Расшифрован геном МБТ. Появились новые возможности разработки лекарственных препаратов • 2014 гг. ВОЗ одобрила для лечения ТБ новые препараты бедаквилин и деламанид
Ваксман и Шатс Открытие стрептомицина
Современные принципы химиотерапии туберкулеза • Химиотерапия по результатам быстрых методов определения ЛЧ МБТ • Стандартные подходы • Комбинированная химиотерапия 4 -6 ПТП • Двухфазная химиотерапия • Исключение эмпирического режима ХТ комбинацией препаратов 1 и 2 ряда • Учет данных ЛУ МБТ у контактного лица • Учет сведений о предшествующей терапии • Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ
Популяция МБТ содержит 4 группы бактерий различных по механизмам метаболизма и влияния на них ПТП
Идеальный противотуберкулезный препарат должен обладать: 1 2 3 • Ранней бактерицидной активноcтью • Стерилизующей активностью • Способностью предотвращать развитие лекарственной устойчивости Michison D. A. , 1985
Характеристика ПТП по активности в отношении МБТ • Бактерицидное: - H, R, Z, E-25 mg/kg, Sm/Km/Cm, Fq; Bq • бактериостатическое : - Eto, Cs, PAS, E-15 mg/kg; • стерилизующее действие: - R, Z; Bq • способность предотвращать развитие устойчивости МБТ к лекарственным препаратам : - все ПТП в той или иной степени
в рамках комплекса мер государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения» , утвержденного распоряжением правительства Российской Федерации от 28. 02. 2013 № 267 -р
Приказ разработан Специалистами : • ФГБНУ ЦНИИТ • ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России • ФГБУ «НИИТ» Минздрава России • НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова • ФГАОУ ВО «РУДН» • ФЦ СПИД На основании рекомендаций РОФ: • Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя • Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией
Режимы химиотерапии Режим Фазы курса химиотерапии Интенсивная Фаза продолжения 2 -3 H R/Rb Z E[S] 4 H R / 4 H R E 5 HRE 12 H R/Rb/ 12 H R/Rb E [Z] 6 H R/Rb E [Z] Полирезистентный II 3 Кm /Аm [Cm] R/Rb Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto] 6 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto] 9 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto] МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx IV 8 Cm. Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS [Km/Аm] [E][Mfx Sfx][Bq] 12 -18 Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS [E] [Mfx Sfx ] V 8 Cm Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS Bq Lzd [E] [Pto/Eto] [Amx Imp Mp] Чувствительный I / III МЛУ ТБ с ЛУ к Ofx 12 -18 Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS [Lzd] [E ] [Pto/Eto] [Amx Imp Mp]
Систематический обзор и мета-анализ (21 472 случаев, 57 РКИ) Интермиттирующий режим у больных, принимавших противотуберкулёзные препараты три раза в неделю, случаи приобретённой лекарственной устойчивости наблюдались в 3, 3 раза чаще по сравнению с пациентами, принимавшими препараты ежедневно Комбинация изониазида и этамбутола риск рецидива после 6 -месячного курса лечения рифампицином значительно ниже по сравнению с риском рецидива после 2 -месячного курса химиотерапии с применением рифампицина Menzies D et al. Eff ect of duration and intermittency of rifampin on tuberculosis treatment outcomes – a systematic review and meta-analysis. Plo. S Medicine, 2009, 6: e 1000146.
Приказ № 951 МЗ РФ от 29. 12. 2014 г. «Об утверждении методических рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» В сравнении с клиническими рекомендациями (2014) V режим назначается при наличии МЛУ+ЛУ к Fq
Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии больных МЛУ/ШЛУ ТБ (n=378) Факторы Число больн ых БК(+) посевом через 12 месяцев ХТ БК(-) посевом через 12 месяцев ХТ ОШ ДИ 95% р Устойчивость к Fq 212 70 (33, 0%) 142 11, 2 4, 77 -27, 57 <0, 05 Устойчивость к AmCm 234 53 (22, 7%) 181 2, 34 1, 24 -4, 48 <0, 05 ФГБНУ ЦНИИТ, 2014
Приказ № 951 МЗ РФ от 29. 12. 2014 г. «Об утверждении методических рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» В сравнении с клиническими рекомендациями (2014) Резервные препараты: Km Am Cm Fq (Lfx Mfx Sfx) Cs/Trd Pto/Eto PAS + Bq внесен Sfx
Фторхинолоны Второго поколения : низкая противотуберкулезная активность • Ciprofloxacin • Lomefloxacin • Ofloxacinе Третьего поколения : • Levofloxacin • Sparfloxacin Четвертого поколения : • Moxifloxacin • Gatifloxacin –выведен с рынка продаж в США, Китае, Европе из-за высокой токсичности Использование в режиме химиотерапии последних генераций фторхинолонов, (adjusted odds ratio [a. OR]: 2. 5 [95% CI 1. 1– 6. 0]), повышает эффективность лечения больных МЛУ/ШЛУ ТБ [Shame D. Ahuja, 2012]
Экскурс в историю: почему ФХ не были отнесены к противотуберкулезным препаратам основного ряда? • ФХ раннего периода (1993 г. ) не показали высокой ранней бактерицидной активности • Добавление ФХ к стандартному режиму ХТ не привело к сокращению сроков прекращения бактериовыделения и частоты рецидивов J. Grosset, E. Nuermberger & R. Chaisson Center for TB Research, Johns Hopkins University
Change in log 10 spleen CFU Сравнительная антимикробная активность ФХ в отношении МБТ (Ofx, Lfx, Sfx, Mfx) Недели лечения 1. Самая высокая бактерицидная активность среди Fq оказалась у Mfx (практически сопоставимая с Н); 2. Второе место – Sfx; 3. Третье место – Lfx; 4. Четвертое место – Ofx * Ji et al, AAC (1995); 39: 1341 # Ji et al, AAC (1998); 42: 2066
У ФХ внутригрупповая кросс-резистентность не абсолютная У штаммов МБТ при наличии: устойчивости к офлоксацину и чувствительности к левофлоксацину и моксифлоксацину Чувствительность к спарфлоксацину сохранялась С. Г. Сафонова и соавт. , Москва, 2014 Park YK, et al. Tuberc Respir Dis. 2005 Sep; 59(3): 250 -256.
Преимущества и недостатки спарфлоксацина в ряду ФХ Высокая антигиразная активность (уступает лишь Mfх) Фотосенсибилизация Самый длительный период полувыведения Кардиотоксичность Сбалансированная элиминация (50% через печень, 50% через почки) Реже вызывает желудочно-кишечную диспепсию и НЯ со стороны ЦНС в сравнении с Ofx, Сfx
Градация степени потенциальной фототоксичности фторхинолонов Ципрофлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин Гатифлоксацин Моксифлоксацин Спарфлоксацин Ломефлоксацин Soni, 2012 - Fluoroquinolones: chemistry & action – a review. Indo global journal of pharmaceutical sciences, 2012; 2(1): 43 -53 Liu, 2010 - Safety profile of the fluoroquinolones. Focus on levofloxacin. Drug saf 2010; 33 (5): 353 -369
Ætte. C P, 2000 Reporting rate(per 10 000 treated patients) No. of cases Horizontal UV radiation (J/cm 2) После проведения широкомасштабных мероприятия по инструктированию врачей и провизоров в отношении фототоксичности спарфлоксацина уже через год во Франции частота этого НЯ упала в несколько раз.
Предупреждение фототоксичности в солнечные дни (даже зимой) применять крем с фактором защиты SPF 30 -50 избегать воздействия солнечных лучей рекомендовать летом носить одежду с длинным рукавом, широкополые шляпы, бейсболки с козырьком
Кардиотоксичность ФХ (все ФХ дозозависимо удлиняют интервал QT) Механизм кардиотоксичности проявляется в виде увеличения электрокардиографического интервала QT и происходит за счет блока калиевых каналов. Увеличенный QT интервал свидетельствует об аритмии «по типу пируэт» и считается фактором риска внезапной смерти вследствие возможного развития фатальных желудочковых аритмий. Somasundaram, 2013 - An overview of fluoroquinolones. Annual review & research in biology, 2013; 3(3): 296 -313
Кардиологи в национальном Руководстве не рассматривают прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, как фактор риска ВСС при развитии желудочковой тахикардии Факторы риска «внезапной сердечной смерти» (ВСС) при желудочковой тахикардии: • Перенесенный ИМ • Дисфункция Левого Желудочка • Желудочковая тахикардия в анамнезе ИБС • Коронарный атеросклероз и его риск Беленков Ю. Н. (под ред. ) Кардиология. Национальное руководство. М. «Гэотар-Медиа» , 2012. 835 с.
Влияние лекарственных препаратов на длительность интервала QT Влияние на QT Препараты Очень вероятно (более чем у 50% пациентов обнаруживается удлинение интервала QT) Антиаритмики: амиодарон, дизопирамид, дофетилит, ибутилид, прокаинамид, хинидин, соталол Антипсихотические: тиоридазин Вероятно (у 40 -49% пациентов обнаруживается удлинение интервала QT) Антипсихотические: пимозидон, зипразидон Вероятно у пациентов высокого риска (более чем у 40% пациентов высокого риска обнаруживается удлинение интервала QT) Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, спарфлоксацин Антипсихотические: хлорпромазин, галоперидол, оланзапин, рисперидон Антидепрессанты: амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, сертралин, венлафаксин Другие: дроперидол Маловероятные (у 40 -49% пациентов не обнаруживается удлинение интервала QT) Антибиотики: флуконазол, левофлоксацин, триметоприм-сульфаметоксазол Антидепрессанты: флуоксетин, пароксетин Средства против мигрени: суматриптан, залмитриптан Другие: метадон Невозможные (более чем у 50% пациентов нет изменений на ЭКГ) Антибиотики: азитромицин, ципрофлоксацин, клиндамицин Другие: исрадипин, никардипин Неизвестные (нет данных) Антипсихотические: мезоридазин, кветиапин Антидепрессанты: доксепин Другие: хлороквин, домперидон, фелбомат, фоскармед, фосфенитоин, индапамид, моэксеприл/гидрохлортиазид, октеротид, ондансетрон, хинин, такролим, тамоксифен, вазопрессин Фурман Н. В и соавт. Клиническое значение удлинения интервалов qt и qtc на фоне приёма лекарственных препаратов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2013; 9(3). с. 311 -315
Безопасность спарфлоксацина По результатам постмаркетингового исследования Спарфлоксацина (750 000 пациентов): серьезные НЯ со стороны ССС (обратимая желудочковая тахикардия) выявлены у 7 пациентов, трое из которых параллельно принимали амиодарон и двое имели факторы риска по ССС*. Для уменьшения вероятности/предотвращения удлинения QT необходимо: 1. не превышать дозу препарата; 2. с осторожностью назначать пациентам с факторами риска со стороны ССС. * Из заключения Росздавнадзора: за период 2010 -2014 гг. поступило 16 извещений о НЯ на препарат Спарфло (пролечено 60992 пациента), что составляет 0, 03% и соответствует критерию «очень редко» • • Факторы риска развития НЯ со стороны ССС: пожилые женщины; электролитный дисбаланс; заболевания сердца в анамнезе; прием лекарств удлиняющих интервал QT. * *No AT 119; Rhone-DPC Europe
ФХ в режимах ХТ туберкулеза Левофлоксацин • В II, IV режимах ХТ у лиц с факторами риска в отношении ССС • В V режиме ХТ при одновременном применении с Bq Спарфлоксацин • В II, IV режимы ХТ у лиц без факторов риска в отношении ССС Моксифлоксацин • В V режиме ХТ ТБ (без Bq) • В II, IV режимы ХТ при непереносимости Lfх, Sfх
BEDAQUILINE (ТМС 207) АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ КЛАССА ДИАРИЛХИНОЛИНОВ Рекомендован ВОЗ, CDC, РОФ для лечения больных МЛУ ТБ Зарегистрирован в РФ в октябре 2013 года Мишенью бедаквилина микобактерий Отсутствует перекрестная резистентность с другими противотуберкулезными препаратами Демонстрирует селективность (прокариотической) АТФ-синтазы Оказывает бактерицидное действие как на реплицирующиеся, так и на нереплицирующиеся МБТ является в аденозин-5’-трифосфат-АТФ-синтаза отношении микобактериальной В клинических исследованиях (22 исследования) показал высокую эффективность лечения у больных МЛУ ТБ. Результаты исследования (IIб фаза, 160 человек, 2 года наблюдения после приема бедаквилина): эффективное лечение к 120 неделе 57, 6% в группе бедаквилина и 31, 8% - в группе плацебо (р=0, 003) [ВОЗ, 2013]
Фармаконадзор бедаквилина Предотвращение развития лекарственной устойчивости: • Назначение бедаквилина строго по показаниям в соответствии с приказом МЗ • Применение препарата при определенных условиях, в соответствии с рекомендациями РОФ (достоверные ТЛЧ к препаратам первого и второго ряда, высокая приверженность к лечению). Предотвращение побочных эффектов: • Отбор пациентов для назначения бедаквилина (исключение детей, ЛЖВ, получающих антиретровирусную терапию, людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями). • Исключение совместного использования препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе моксифлоксацина, спарфлоксацина). • Систематический мониторинг побочных явлений (лабораторный и инструментальный мониторинг функций сердца, печени, почек). Надзор за произошедшими побочными эффектами: • Система спонтанных сообщений в Росздравнадзор. • Когортный мониторинг побочных эффектов.
Особенности этиотропной терапии ВИЧ-и/ТБ 1 2 3 4 5 • Своевременное назначение АРВТ • Учитывать взаимодействия АРВП и ПТП (особенно рифампицина) • Проводить профилактику ко-тримоксозолом (при CD 4 менее 200 клеток/мкл) • При назначении абакавира тестировать на наличие HLA-B*5701 аллели • Помнить, что риск МЛУ у ЛЖВ выше чем у больных с ВИЧ-негативным статусом
Важно не только правильно назначить режим химиотерапии, но и правильно ее организовать! Организационные аспекты химиотерапии • • Контролируемая химиотерапия Ежедневный прием препаратов Отсутствие интермиттирующего режима химиотерапии Мониторинг, предупреждение и купирование побочных действий противотуберкулезных препаратов Коррекция сопутствующей патологии Инфекционный контроль Удобные для больного формы организации лечения Повышение мотивации больного к завершению курса химиотерапии
Благодарим за внимание!
Скачать презентацию ФГБНУ ЦНИИТ ФГАОУ ВО РУДН Современные подходы к
Этиотропная Тюмень.pptx