Феномены не укладывающиеся в существующую модель 1 Возможность

Феномены, не укладывающиеся в существующую модель: 1. Возможность нарушения сформированной памяти при ее извлечении; 2. Эффект восстановления нарушенной памяти с помощью "напоминания"; 3. Феномен "переносов" следа памяти в мозге; 4. Эффект спонтанного восстановления памяти после амнезии; 5. Эффект трансформаций памяти по мере повторных воспроизведений; 6. Эффект трансформации памяти по мере ее хранения; 7. Временной градиент резистентности памяти к амнезии, вызываемой повреждениями структур мозга; 8. Эффект "инкубации" - улучшения навыков со временем; 9. Эффект "обучения после обучения" (off-line learning); 10. Феномен обучения под наркозом.

План доклада: 1. Традиционная парадигма нейробиологических основ памяти; 2. Феномены, противоречащие традиционной парадигме; 3. Требования к новой парадигме и ее контуры.

Три свойства памяти, являющиеся проблемами для моделирования нервных сетей при обучении К. В. Анохин Институт нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН

Текущие вопросы ассоциативной памяти «Three core questions dominate the neuroscience of associative learning. 1. At the systems level we ask, what are the brain circuits that mediate between environmental stimuli and acquired behavior? 2. Then, within those circuits, what synapses must undergo modification for learning to occur? 3. The third question is decidedly more molecular: What intracellular events occur at those sites of critical plasticity to confer the necessary changes in the synaptic efficacy that underlies the formation of a new memory? »

Что такое память в нейробиологии? Память - это приобретение, хранение и воспроизведение информации нервной системой. “Конечной целью науки является теория, описывающая всю вселенную. Создать подобную теорию единомоментно оказывается очень сложным. Поэтому мы разбиваем проблему на фрагменты и создаем частичные теории. Каждая из таких фрагментарных теорий описывает и предсказывает определенный ограниченный класс наблюдений, игнорируя влияния других множеств или представляя их в виде простых наборов чисел. Возможно, что такой подход абсолютно неверен … не исключено, что к полному решению проблемы невозможно приблизиться, исследуя ее части в изоляции. ” Stephen Hawkins, A Brief History of Time, 1988

Что такое память в нейробиологии? Память - это приобретение, хранение и воспроизвение информации нервной системой. Формирование Хранение След памяти ("энграмма") Ричард Семон Die Mneme, 1904 Воспроизведение

Поиски энграммы

В основе "следа" памяти лежит устойчивая модификация синапсов, участвоваших в научении "При всяком действии, вызванным нервным флюидом, происходит перемещение этого флюида. Когда это действие многократно повторяется, то несомненно, что флюид, обуславливающий его, прокладывает себе путь, прохождение которого делается с течением времени для него тем более легким, чем чаще он им пользуется и чем сильнее выражена склонность флюида следовать именно по этому привычному пути. " Ж. Б. Ламарк (1809) "Философия зоологии" "Если аксон клетки А почти способен возбудить клетку Б и повторно и постоянно участвует в ее разрядах, то в одной или обеих клетках происходят некие процессы роста или метаболические изменения, которые увеличивают эффективность клетки А в возбуждении клетки Б. " D. Hebb (1949) "Organisation of Behavior" "Память, это группа нейронов, которые разряжаются совместно одинаковым паттерном каждый раз, когда они активируются. Связи между индивидуальными нейронами, которые скрепляют их в единый след памяти, формируются за счет процесса, известного как долговременная потенциация. " R. Carter (2000) "Mapping the Mind"

История исследований нервных механизмов памяти 1885 - Еbbinghaus: В хранении памяти существуют две фазы; 1900 - Mueller & Pilzecker: Переход из первой фазы во вторую активный процесс "консолидации"; 1901 - Mc. Dougall: Консолидация требует нервной активности и нарушается при травмах и судорогах; 1949 - Duncan: Память у экспериментальных животных нарушается при судорогах в те же временные интервалы, что и у людей; 1962 - Нyden: В это "временное окно" консолидации в мозге животных увеличивается синтез РНК и белка; Герман -Эббингауз 1963 Flexner et al. : (1850 -1909) Блокада синтеза белка во "временное окно" консолидации нарушает долговременную памяти; • Бессмыссленные слоги для запоминания (WUX, CAZ, JEK, ZUP, RIF и т. д. ) • Метод «сохранений»

Исходная модель: ? Долговременная память ? ? Byrne et al. , 1988 1. 2. 3. Обучение приводит к синтезу РНК и белка в нервных клетках. Данный процесс универсален и имеет "критическое" окно, ограниченное 1 -2 часами после обучения. • Какие гены вовлечены в формирование памяти? После его завершения память переходит в стабильную, • Как они активируются синаптическими сигналами? консолидированную форму и не может быть нарушена • Каковы их функции в формировании памяти? воздействиями на нервную систему.

Какие гены активируются в мозге при формировании памяти? Обучение вызывает индукцию ряда "протоонкогенов" или "непосредственных ранних генов" в нервных клетках протоонкогены «ранние» гены обучение и память 1984 1986 1987 GROWTH FACTORS FMS SRC RAF MT PKC MOS RAS контроль ABL TRANSCRIPTION FACTORS FOS JUN ETS MYC MYB SRF NUCLEUS ONCOGENE RESPONSIVE UNITS TRANSCRIPTIONAL RESPONSE обучение

Существует два "критических окна" действия блокаторов синтеза белка на память Если за консолидацию памяти отвечает механизм с участием "ранних" генов, то у ингибиторов синтеза белка должно быть второе "окно" амнестического эффекта NUMBER OF MISTAKES 6 * 5 *** *** 4 CONTROL ANISOMYCIN ** 3 2 1 0 -2 0 2 4 6 TIME (hours) 8 10 12

Каскад экспрессии "ранних" и "поздних" генов и отставленная консолидация памяти Сохранение следа памяти 100 Первая волна белкового синтеза 80 Вторая волна белкового синтеза 60 40 ДВП 20 0 часы 3 6 Экспрессия Обучение немедленных поздних генов ранних генов 9 12 ДВП

НОВИЗНА Молекулярная модель консолидации долговременной памяти Мембрана Цитоплазма Ядро

Молекулярная модель консолидации долговременной памяти E. R. Kandel "The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. " Science 2000, 294: 1030 -8

Клеточные сигналы, вовлеченные в активацию экспрессии генов при обучении Neuromodulators Growth factors (PDGF, EGF, FGF, NGF) Ca 2+ Glu Cytoplasm G-protein coupled receptor -VGCC Receptor tyrosine kinase SIF AC-ATP c. AMP PKA Nucleus MAPK r. S 6 K P P SIF TCF/Elk-1 SRF Ras Raf MEK ERK PKA CK-II P CREB (S 133) L Ry. R MAPK PP 1 ERK NMDAR Ca 2+ -induced Ca 2+release Rsk CAM ER CAM Rsk Ca. MKIV CAM CBP c-Fos SIE TCF/ETS-E SRE E-box AP-1/CRE c-Fos TCF/Elk-1 SRF CREB Zif/268 SRE SRE SRE-Car. G-box KRE CRE-like AP-1 -like Zif/268

Дальнейшее развитие модели: Гипотеза "синаптических ярлыков" (Frey & Morris, 1997)

Компоненты традиционной парадигмы: 1. Формирование памяти основано на процессах структурных изменений в синапсах между теми нейронами, которые участвовали в ее приобретении. 2. Этот процесс "консолидации" памяти требует активации каскада молекулярных сигналов в активированнах синапсах, заканчивающегося экспрессией генов и синтезом новых белков, которые стабилизируют синапсы, вовлекавшиеся в научение. Блокада любой из стадий этого "молекулярного каскада" делает консолидацию памяти невозможной. 3. После завершения консолидации память переходит в структурную, стабильную форму, недоступную для нарушений.

Возможность нарушения "старой" консолидированной памяти при ее извлечении

Что происходит с памятью после ее извлечения? • Ничего

Что происходит с памятью после ее извлечения? • Ничего • Дальнейшая консолидация

Что происходит с памятью после ее извлечения? • Ничего • Дальнейшая консолидация • Модернизация старой памяти

Что происходит с памятью после ее извлечения? • • Ничего Дальнейшая консолидация Модернизация старой памяти Перезапись старой памяти

What happens to memory after its retrieval? POSSIBILITIES: PREDICTION: Effects of blocking of new memory formation on the original memory ORIGINAL NEW • Nothing - - - • Further • consolidation - - 1 X - - • Replacement 2 X AMNESIA • Update

Passive avoidance learning in chicks Passive avoidance learning task (Cherkin, 1968)

Passive avoidance learning in chicks Molecular and synaptic events involved in memory consolidation Passive avoidance learning task (Cherkin, 1968) Rose, 2004

Модель обучения и формирования долговременной памяти у цыплят МОДЕЛЬ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ 100 90 Saline 80 CXM 70 ANI 60 50 40 * 30 20 * 10 0 n= • • 22 115 18 - p<0. 05 Однократное обучение; * Модель эпизодической памяти; Ведет к формированию долговременной памяти; Память чувствительна к блокаде NMDA рецепторов и синтеза белка

Avoidance (%) Эффекты блокады синтеза белка на реактивированную память Chicks (Литвин, Анохин 1998) PASSIVE AVOIDANCE 2 24 hours 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * * CXM R CXM+R

Avoidance (%) Эффекты блокады синтеза белка на реактивированную память Chicks (Литвин, Анохин, 1998) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PASSIVE AVOIDANCE * * CXM R CXM+R 24 hours Mice (Muravieva & Anokhin, 2005) Training Reactivation Testing Freezing time (%) FEAR CONDITIONING 14 days 6 hours 3 70 60 50 40 30 20 10 0 * * * CXM R CXM+R

Species and task showing memory reconsolidation Species Memory tasks References Humans Episodic memory, motor sequence learning, fear conditioning, PTSD Pitman et al. , 2002; Miller et al. , 2004; Walker et al. , 2003 Rats Fear conditioning, active avoidance, instrumental learning, fear-potentiated startle, radial maze, water maze, odor conditioning, object recognition, conditioned taste aversion, conditioned place preference Eisenber et al. , 2003; Milekic & Alberini, 2003, Akirav & Maroun, 2006; Morris et al. , 2006 Mice Fear conditioning, water maze Suzuki et al. , 2004; Muravieva & Anokhin, 2006 Chicks (Gallus) Passive avoidance Litvin & Anokhin, 1997 Medaka fish (Oryzias) Aversive conditioning Eisenberg et al. , 2003 Crabs (Chasmagnathus) Contextual memory Pedreira et al. , 2002; Frenkel et al. , 2005 Mollusks (Helix) Contextual memory Gainutdinova et al. , 2005 Mollusks (Lymnea) Classical conditioning, operant conditioning Sangha et al. , 2003; Kemens et al. , Mollusks (Hermissenda) Classical conditioning Child et al. , 2003 Honey bee (Apix) Olfactory conditioning Stollhoff et al. , 2005 Nematodes (C. elegance) Long-term habituation Rose & Rankin, 2006

Компоненты традиционной парадигмы: 1. Формирование памяти основано на процессах структурных изменений в синапсах между теми нейронами, которые участвовали в ее приобретении. 2. Этот процесс "консолидации" памяти требует активации каскада молекулярных сигналов в активированнах синапсах, заканчивающегося экспрессией генов и синтезом новых белков, которые стабилизируют синапсы, вовлекавшиеся в научение. Блокада любой из стадий этого "молекулярного каскада" делает консолидацию памяти невозможной. 3. После завершения консолидации память переходит в структурную, стабильную форму, недоступную для нарушений.

Спонтанное восстановление памяти, нарушенной при ее извлечении

Spontaneous memory recovery in chicks after induction of cue-dependent amnesia

Spontaneous recovery of contextual memory in mice after cue-dependent amnesia duration of freezing, % 70 70 70 60 60 60 50 50 40 40 40 30 30 30 20 20 20 10 10 0 0 * 10 0 2 days * 50 4 days 7 days Time after reminder Reminder: Auditory CS (30 sec) in a new chamber 24 hours after training PSI: Cyclohexemide (100 mg/kg i. p. ) 20 min prior to training Test: Contextual test 24 hours after the reminder

Что происходит с памятью после ее извлечения? ПРЕДСКАЗАНИЕ: ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ КОНСОЛИДАЦИИ НА СТАРУЮ ПАМЯТЬ СТАРАЯ ПАМЯТЬ НОВАЯ ПАМЯТЬ Ничего - - - Дальнейшая консолидация - запоминание - Модернизация старой памяти - запоминание - Перезапись старой памяти стирание запоминание амнезия запоминание обратимая амнезия ВАРИАНТЫ Репликация старой памяти подавление

Возможность восстановление памяти, нарушенной при ее формировании

Design of experiments Training 0 Drug injection Reminder 24 Retention test 48 time (h)

Protein synthesis inhibitors disrupt memory in passive avoidance task Test at 24 hours Test at 48 hours 90 Saline 80 80 CXM 70 70 ANI 60 50 40 * 30 20 * 10 % Avoidance 100 90 % Avoidance 100 60 50 40 * 30 20 * 10 0 n = 21 1 18 * - p<0. 05 0 19 n= 115 22 * - p<0. 05 18

Reminder-induced recovery of memory disrupted in passive avoidance task - p < 0. 05 * ANI CXM Saline 100 * Saline ANI+R CXM+R 80 % Avoidance 80 60 40 20 * 0 0 n = 15 18 15 n = 39 43 44

Effects of reminder on memory disrupted by MK-801 100 % Avoidance 100 80 60 40 20 * * TEST: 16 60 40 * 20 0 n= 80 18 1 24 hours MK-801 Saline 16 0 17 n= 19 1 20 48 hours * - p < 0. 05 MK-801 Saline MK-801 + R 21

Компоненты традиционной парадигмы: 1. Формирование памяти основано на процессах структурных изменений в синапсах между теми нейронами, которые участвовали в ее приобретении. 2. Этот процесс "консолидации" памяти требует активации каскада молекулярных сигналов в активированнах синапсах, заканчивающегося экспрессией генов и синтезом новых белков, которые стабилизируют синапсы, вовлекавшиеся в научение. Блокада любой из стадий этого "молекулярного каскада" делает консолидацию памяти невозможной. 3. После завершения консолидации память переходит в структурную, стабильную форму, недоступную для нарушений.

Экспрессия "ранних" генов во время извлечения недавней и отставленной памяти у цыплят Схема эксперимента Недавняя память Training 0 Reactivation c-fos ISH 2 hours Отставленная память Training 0 Reactivation c-fos ISH 24 hours

Экспрессия "ранних" генов во время извлечения недавней и отставленной памяти у цыплят N(MNM) MSt M(MNM) IMM

Lesion-induced impairment of passive avoidance in chicks 1. Patterson TA, Rose SP. Memory in the chick: multiple cues, distinct brain locations. Behav Neurosci. 1992; 106(3): 465 -70. 2. Gilbert DB, Patterson TA, Rose SP. Dissociation of brain sites necessary for registration and storage of memory for a one-trial passive avoidance task in the chick. Behav Neurosci. 1991; 105(4): 553 -61. 3. Patterson TA, Gilbert DB, Rose SP. Pre- and post-training lesions of the intermediate medial hyperstriatum ventrale and passive avoidance learning in the chick. Exp Brain Res. 1990; 80(1): 189 -95.

"Стандартная" модель системной консолидации from: Frankland & Bontempi (2005)

Does memory consolidation and reconsolidation involve the same or different synapses? Redistribution of neural activity for the retrieval of recent and remote memory Maviel et al. , 2004

Компоненты традиционной парадигмы: 1. Формирование памяти основано на процессах структурных изменений в синапсах между теми нейронами, которые участвовали в ее приобретении. 2. Этот процесс "консолидации" памяти требует активации каскада молекулярных сигналов в активированнах синапсах, заканчивающегося экспрессией генов и синтезом новых белков, которые стабилизируют синапсы, вовлекавшиеся в научение. Блокада любой из стадий этого "молекулярного каскада" делает консолидацию памяти невозможной. 3. После завершения консолидации память переходит в структурную, стабильную форму, недоступную для нарушений.

План доклада: 1. Традиционная парадигма нейробиологических основ памяти; 2. Феномены, противоречащие традиционной парадигме; 3. Требования к новой парадигме и ее контуры.

Контуры новой парадигмы: модель ковариантной репликации 1. Память пристутствует в нервной системе в виде множественных реплик (копий) функциональной системы. 2. Эти реплики различаются по составу входящих нейронов, а на одном нейроне - по набору синапсов, которыми он включается в данную функциональную систему. 3. Эти реплики категоризуются как "одно и то же" по критерию общего результата данной системы. 4. Генерация этих реплик происходит: а). при активном извлечении памяти, б). при их спонтанной реактивации без реализации в поведении, в). во время сна. 5. В итоге формирование памяти и сопутствующие ему процессы модификации в нервной системе протекают долгое время после приобретения первоначального опыта. 6. С позиций теории системогенеза этот процесс является системогенезом.

Контуры новой парадигмы 4 R model (1994 -1997) Reactivation Reconstruction (F. Bartlett, 1932) Recategorization (G. Edelman, 1987) Reconsolidation (N. Spear et al. , 1983)

What happens to memory after its retrieval? Covaraint re-duplication model Learning episode Retrieval 1 Retrieval 2 Functional system Phenocopy 1 Phenocopy 2 MEMORY "Multiple drafts"