Fejlődési rendellenességek okai Nemeskéri Ágnes 2015 Semmelweis Egyetem

Fejlődési rendellenességek okai Nemeskéri Ágnes 2015 Semmelweis Egyetem Budapest Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet Klinikai Anatómiai Kutatólaboratórium nemeskeri. agnes@med. semmelweis-univ. hu

Súlyos fejlődési rendellenességek A normális fejlődéstől drasztikus eltérés Prenatalis, perinatalis halálhoz vezethet A születés után orvosi beavatkozás szükséges Súlyos fizikai fogyatékosság Látható torz test vagy testrész Enyhe fejlődési rendellenességek Kisfokú morfológiai vagy funkcionális eltérés Nem igényel orvosi beavatkozást Kisfokú kozmetikai hiba

Súlyos fejlődési rendellenességek felosztás szervrendszerek szerint Idegrendszer Cardiovascularis Emésztő- és légző ~ 7 % anencephalus spina bifida encephalocele microcephalus hydrocephalus nagyerek transpositioja ventricular septum defectus hypoplasiás bal szívfél coarctactio aortae szájpad hasadék ajak hasadék oesophagus atresia, stenosis vékonybél atresia, stenosis anorectalis atresia, stenosis ~20 % ~9. 3% Musculo-skeletalis congenitalis csipőficam végtag rövidülés hernia diaphragmatica exomphalos gastroschisis ~24 % Kiválasztó rendszer ~6. 4 % hypospadias renalis agenesis, dysgenesis cysticus veseelváltozás pelvis renalis, ureter obstructiv defectusa Genitalis ~12 % egyszarvú, kétszarvú uterus cryptorchidism Chromosomalis ~9. 5% trisomia 21 (Down syndroma) trisomia 18 (Edwards syndroma) Az újszülöttek ~ 3%-ánál súlyos morfológiai anomáliát diagnosztizálnak Gyermekhalálozás fejlődési rendellenességgel születettek között: ‹ 20%

Enyhefokú fejlődési anomáliák Bőr Cardiovascularis rendszer Bőr cysta persitáló ductus arteriosus, foramen ovale apertum Nem-kavernás egyedi hemangioma (<10 cm dia. ) = triviális, vagy fiziológiás valvularis regurgitáció… nevus flammeus…. . http: //bestpractice. bmj. com/best-practice/ images/bp/en-gb/766 -1 -hlight_default. jpg https: //i. ytimg. com/vi/g_z. QEQBLv_g/hqdefault. jpg Gastrointestinalis rendszer Hepatomegalia, splenomegalia Meckel diverticulum – ductus omphaloentericus maradványa https: //encrypted-tbn 0. gstatic. com/images? q=tbn: ANd 9 Gc. Sb. U 199 kxnp 3 k 1 T 4 Mrf. Lj 1 q. Ptoj_ OWECkknq 07 YFc. TS_FYSf. OQP naevus flammeus hemangioma simplex Felszíni és mély dilatált capillarisok a bőrben http: //thehealthscience. com/ thsattachs/939954/111918441287277. jpg

Súlyos fejlődési rendellenességek felosztás okok szerint Genetikus Környezeti tényezők. A fejlődési rendellenességek több mint 50%-ának nem ismert az oka!!!!! terra incognita…. . „A leírás végtelen és könnyű: a magyarázat korlátozott és nehéz” Hippocrates The Human Genome Project (HGP) -international scientific research project -to determine the sequence of chemical base pairs which make up DNA -identifying and mapping the approximately 20, 000– 25, 000 genes of the human genom -in May 2006, the sequence of the last chromosome was published in the journal Nature

Genetikai okok Abnormalis chromosoma szám Trisomia 21 – Down syndroma Trisomia 13 Trisomia 18 Monosomia: sex chromosoma 45 X 0 – Turner syndroma női fenotípus de: nem fertilis Abnormal chromosoma struktúra Deletio Duchenne-f. dystrophia muscularis X-chromosoma muscularis 5 -ös chromosoma deletio a rövid karon Cri du chat syndroma Gén mutáció Domináns vagy recessiv autosomális vagy nemi chromosomához kötött autosomalis recessiv polycystás vesebetegség polycystás (perinatalis típus) autosomalis domináns polycystás vesebetegség polycystás Duplicatio Reciprok translocatio (felnőtt típusú) 1: 400– 1: 1, 000 X-chromsomához kötött recessive hemophilia

21 -es chromosoma – a legkisebb csak 200 - 250 gén Gének, amelyeknek szerepe lehet a Down syndroma kialakulásában: Down syndroma Overexpresszió!! COL 6 A 1 – overexpresszió: szívfejlődési rendellenesség ETS 2 – overexpresszió: skeletal anomaliák ano maliák CAF 1 A – overexpresszió: DNS synthesist károsítja Cystathione Beta Synthase (CBS) – overexpresszió: DNS metabolismust és reparációt károsítja DYRK – overexpresszió: mentalis retardáció CRYA 1 – overexpresszió: cataracta Dr. Jérôme Lejeune Mozaicismus! trisomiás sejtek %-a eltérő az izmokban, az agyban, vérben, bőrben -vannak normális kromoszómaszámú sejtek vannak -kevésbé súlyos Down syndroma Jérôme Lejeune 1959 -ben fedezte fel, hogy a Down syndromát egy extra chromosoma okozza Sottish award-winning film and TV actress Paula Sage

Abnormalis chromosoma szám Down syndroma – 21 -es chromosoma - trisomia 21 non-disjunctio Egy számfeletti 21 -es chromosoma – bizonyos gének overexpressziója a 21 -es chromosomán 88% nondisjunctio a maternalis gameta, 8% nondisjunctio a paternalis gameta képződésekor 1 / 800 -1, 000 újszülött 1/700 újszülött (friss adat) „Between 1979 and 2003, the number of babies born with Down syndrome increased by about 30%”

Abnormalis chromosoma struktúra – deletio Duchenne-f. dystrophia muscularis Deletio: genetikus anyag elvesztése hiba chromosomalis crossingover a meiosis során DMD gén kódolja a dystrophin proteint dystrophin (cytoskeletal pr. ) biztosítja a dystroglycan complex structurális stabilitását structurá stabilitását a sejt membránban DMD mutációja az mutáci X-chromosomán (Xp 21). -a dystrophin a szélső myofibrillumok actinját és sarcolemma dystroglycan komplexét köti össze, ezen keresztül az extracelluláris mátrixhoz Gene therapy ? ? ? The major significant obstacle to a gene therapy treatment remains the development of optimal delivery regimens for intravascular delivery of r. AAV vectors to human muscle. These include vector dose, delivery route and number of sites for vector infusion. (Curr Gene Ther. 2012 ; 12(3): 139– 151. )

Autosomalis recessiv polycystás vesebetegség (prenatalis és adult típus) prenatalis diagnózis lehetséges mutáció a 6 -os chromosomán prenatalis ultrahang vizsgálat postnatalis CT epithelialis hyperplasia és folyadék secretio a gyűjtőcsatornákban tágulat (cysta) képződés autosomalis domináns polycystás vesebetegség (adult típusú)

X-chromosomához kötött recessiv hemophilia Ok: • Hemophilia: recessiv X-chromosomához kötött • VIII-as véralvadási faktor hiányzik • 1 in 5, 000– 10, 000 újszülött fiú • 99%-ban CSAK FIÚ UTÓDOKBAN ALAKUL KI (csak 1 X) • Y-chromosoma emberben nem tartalmaz VIII-as faktort kódoló gént • Belső vérzések: izületi vérzések • Intracranialis vérzés • Terápia: rendszeresen VIII-as faktor infúziók • Vér transzfúzióval HIV infekció 1992 -ig „Hemophilia B, an X-linked disorder, is ideally suited for gene therapy. We infused a single dose of adenovirusassociated virus (AAV) vector expressing a codon-optimized human factor IX (F-IX) transgene in a peripheral vein in six patients with severe hemophilia B Peripheral-vein infusion resulted in F-IX Ftransgene expression at levels sufficient to improve the bleeding phenotype, with few side effects. ” (N Engl J Med effects. ” ( 2011; 365: 2357 -65. )

Genetikus anomáliák De novo mutációk ÚJ!! Autismus génjét felfedezték (2009) 5 -ös chromosomán cadherin 9 és cadherin 10 gének között neurális cadherin gén mutációja A fejlődés korai szakaszában, az agy neuronjai közötti szinaptikus kapcsolatok kialakulása zavart N-Cadherins stabilize the connection between the presynaptic terminal and postsynaptic spine – learning, memory Gyenge szociális interakció és kommunikáció, beszűkült, repetitív viselkedés 6 / 1, 000 Mitochondrialis gén mutációja!!! pontocerebellaris hypoplasia The prevailing theory for autism it is a polygenic or multi-factorial genetic disorder https: //www. peds. ufl. edu/divisions/genetics/_style/images/2012 -Autism-pie. gif

Maternalis eredetű rendellenességek társadalmi réteg, környezet, táplálkozás Direkt módon befolyásolhatják az embryonális fejlődést Bizonyos hatások alig érzékelhetőek, de a későbbi élet során jelentkező betegségek kapcsolatba hozhatók a fetalis élet során megzavart fejlődéssel alacsony születési súly diabetes

Maternalis eredetű rendellenességek Maternalis infectiók kémiai teratogének Physical factors Rubeola Androgen hormonok Ionizáló sugárzás Röntgen vizsgálat Toxoplasmosis Syphilis cytomegaliavirus görcsoldók Trimethadione ( epilepsia) Sedativumok Thalidomide Lithium carbonate Tumorellenes szerek Retin sav (vitamin A) antibiotikum Mechanikai faktorok Amnion köteg Abnormalis intrauterin nyomás (oligohydramnios) Maternalis faktorok dohányzás táplálkozás Inadekvát mennyiségű folsav Jód hiány Nem fertőző betegségek Diabetes phtalate (hajspray) fodrász alkohol

A terhesség kritikus periódusai Rubeola szív, szem, és k özponti idegrendszeri defektusok ha az infekció a 3. – 12. hét között, süketség, ha a 3. – 16. hét között történt

A terhesség kritikus periódusai Thalidomide gyógyszerszedés a terhesség meghatározott 2 hetében: a 21. naptól a 36. napig a 21. -tól a 24 –ig: anotia (fülkagyló teljes hiánya) 27– 30. nap: felső végtag hiánya, 28– 33. nap: phocomelia 30 -34. nap: alsó végtag hiánya 33– 36. nap: triphalangia a hüvelykujjon

Maternalis eredetű anomaliák Maternalis infectiók Rubeola Ausztrál szemész felfedezése, Norman Mc. Alister. Gregg, ‘‘. . . in the first half of the year 1941, an unusual number of cases of congenital cataract made their appearance. . . what might almost be regarded as a mild epidemic’’ (Gregg, 1941) Congenitalis szívfejlődési rendellenességek ‘‘an extremely high percentage of the babies, ’’ Tágan nyitott ductus arteriosus, foramen ovale interventricularis septum defectus, süketség, microcephalia Gregg: „it was no coincidence that the pregnancies bearing the affected babies dated to a time of maximum intensity of an unusually severe epidemic of rubella that had swept Australia in 1940. ” első ‘‘naturális’’ humán teratogén

Maternalis eredetű rendellenességek Fetalis alkohol syndroma (FAS) microcephalia jellegzetes arc prenatalis/postnatalis növekedési retardáció mentális retardáció viselkedési anomáliák A mentalis retardáció vezető oka az USA-ban • 0. 5 and 2 per 1, 000 újszülött . 40, 000 újszülött évente • $6 milliárd /év • egy FAS beteg $2 millió Állatkisérleti adatok: egyetlen alkalommal 2 egységnyi alkoholos ital a terhesség alatt képes csökkenteni a fejlődő agysejtek számát (egy egység = 350 ml sör, 150 ml bor, 44 ml tömény italból) Nincs a terhességnek olyan szakasza, melyben az alkohol ne okozna súlyos zavart az agy fejlődésében l!!!!!!

Prenatalis diagnózis - prenatalis pediátria, fetologia diagnosztikus technikák: maternalis serum vizsgálat, ultrahang, MRI, amniocentesis, chorion boholy biopsia Új terápiás lehetőségek maternalis serum vizsgálat 1. alpha-Fetoprotein (AFP) (fetalis máj) 2. human chorionic gonadotropin (h. CG) (placenta) 3. estriol (u. E 3) (placenta) 4. Inhibin-A (fetus, placenta) BUT: maternal serum screen has a high false-positive rate!!! Down syndrom - Megacystis UH Down s. se-h. CG és inhibin-A , estriol -nem 100% !! Velőcső záródás hiánya: AFP Anencephaly, acrania - MRI

Prevenció!! Prevenciós stratégiák rubeola virus - congenitalis rubeola syndroma védőoltás megoldotta a fejlett országokban fólsav - velőcső defectusok fólsav adagolás a terhesség alatt cytomegalovirus infectió - intrauterine növekedési deficit mentalis retardáció, halláscsökkenés, intrauterin elhalás 2009 márciusában az USA-ban klinikai kisérleti fázisba jutott a cytomegalovirus elleni vaccina kipróbálása In 2015, Astellas Pharma has commenced on healthy volunteers a phase 1 trial with its cytomegalovirus vaccine ASP 0113 alkohol - fetalis alkohol syndroma

A fetus in utero kezelése Gyógyszeres kezelés fólsav supplementació Sebészi beavatkozás congenital diaphragma hernia spina bifida (myelomeningocele) hydrocephalus dexamethasone (congenitalis adrenal hyperplasia) digoxin és propranolol (fetalis arrhytmia) congenitalis adrenalis hyperplasia autosomális recessive betegség sacrococcygealis teratoma iker transfúziós syndroma posterior urethralis valvula (urin. tract obstr. ) 21 -hydroxylase enzim kódoló gén mutációja cholesterolból cortisol a mellékvesékben elégtelen mennyiség ACTH androgén lány magzatok: virilizatió A terhes anya dexamethason kezelése!!? ? ? ! Today, some clinicians promote prenatal dexamethasone for CAH as “an excellent example of pharmacological therapy during pregnancy” (Rosner et al. 2006, 803) and even as “a paradigm of prenatal diagnosis and treatment” (Nimkarn and New 2010 a, 5). Yet the Endocrine Society Task Force that had commissioned the 2010 meta-analysis concluded: “The evidence regarding fetal and maternal sequelae … is of low or very low quality due to methodological limitations and sample sizes” (Speiser et al. 2010 a, 4137). This would hardly seem to qualify prenatal dexamethasone for CAH as “an excellent example” or a “paradigm” of a prenatal pharmacological intervention. Bioethical Inquiry (2012) 9: 277– 294

Gén terápia: gének beillesztése a páciens genomjába mutáns allel helyettesítése egy funkcionáló génnel a technológia még gyerekcipőben jár !!!! (talán már kamaszkorú) 2009 szeptemberében, a Natureben: sikerült trichromaticus látást létrehozni majomban gén terápiával, színvakság kezelése a jövőben 2009. novemberben a Scienceben: Sikerült megállítani adrenoleukodystrophiát Átalakított nem fertőző HIV vírust használtak vectorként a gén beültetéshez, pótolva egy hiányzó enzimet Two seven-year old boys were treated with gene therapy: “They would now be unable to speak, to walk, to communicate, to sit, to eat. They would be in an advanced stage of the disease, in a vegetative state, ” said Patrick Aubourg, a pediatric neurologist at France’s National Institute for Health and Medical Research who led the treatment’s development. “Instead they go to school. They live a normal life. ”

Állatkisérletek… Miért? ? ? Schoenwolf írja a Larsen’s Human Embryology (2008) című könyvben: www. ncbi. nlm. nih. gov/bookshelf/picrender. fcgi. . . A, a c-Kit gén (piebaldism) mutációja gyermekben, pigmentciós deficit teljesen megfelel az egérmutánson megfigyelhetővel. B, a c-Kit gén mutációja egérben - pigmentációs deficit a homlokon és a mellkason A filogenezis során fejlődési mechanizmusok a különböző organizmusokban nagymértékű azonosságot mutatnak. A normális és abnormális fejlődés megértése vezet el a rendellenesség felismeréséhez (diagnózis), a prevencióhoz, és a congenitális anomália kezeléséhez. Így, ez a vágyott cél : megelőzni és enyhíteni az emberi szenvedést.

References UNSW Embryology Abnormal Development © Dr Mark Hill (2009) www. vialattea. net/. . . /php/risposta. php? num=10992 Down syndrome From Wikipedia, the free encyclopedia Schoenwolf et al: Larsen's Human Embryology 4 E Fetal Alcohol Spectrum Disorders DANIEL J. WATTENDORF, MAJ, MC, USAF, and MAXIMILIAN MUENKE