
79a71fd22e86d07beac30ecf254a0903.ppt
- Количество слайдов: 26
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук
Реакции сочетания, ставшие надежными инструментами органического синтеза 2 С-С Кросс-сочетание Реакции Сузуки, Стилле, Хияма, Негиши, Кумада и др. Реакция Хека С-O, C-N, C-P, C-S сочетание Реакции Ульмана, Реакция Чана-Лэма Бухвальда-Хартвига и др. Нуклеофильное замещение: Направление реакции определяется специально введенными функциональными группами • Дополнительные стадии синтеза (введение X, M) • Образование отходов
Окислительное кросс-сочетание (Cross-dehydrogenative coupling) 3 Сочетание без применения уходящих функциональных групп за счет селективной активации связей С-H и Гетероатом-H • Повышение атомной эффективности • Минимизация отходов • Минимизация количества стадий синтеза • Сложно обеспечить селективность • Сложно предсказать результат реакции • На данный момент сильно ограничен круг пригодных субстратов
4 Окислительное C-O сочетание С-С (наиболее изучено) C-O С-N C-P C-S Окислительное C-O сочетание остается одним из наименее изученных. Число публикаций по окислительному C-O сочетанию в год: обычно один из реагентов простейшее соединение в большом избытке 60 50 40 30 20 10 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 0
5 Принципы C-O сочетания • Нуклеофильное замещение • Большинство реакций окислительного C-O сочетания • Аналоги реакций Ульмана и Бухвальда -Хартвига • Реакция Чана-Лэма • Окислительное C-O сочетание с применением направляющих групп Ограничен круг Oэлектрофилов: • Ацилпероксиды • Нитрозокарбонильные интермедиаты Реакции селективного C-O сочетания нестабильных радикалов крайне редки
Некоторые из наиболее известных типов O-радикалов Увеличение реакционной способности, уменьшение стабильности, более жесткие условия генерирования 6
Биологическая активность соединений с фрагментом гидроксиламина Ингибитор фосфатидилхолин фосфолипазы C PC-PLCBc Bacillus cereus Ингибитор фосфохолин цитидилтрансферазы Plasmodium falciparum 7 Соединения с широким спектром антигельминтной активности Ингибитор метионин Гиполипидемический аминопептидазы препарат Антималярийные Ингибитор сигнальных функций щелевых контактов вещества клеток Нейропротектор Противовоспалительные вещества Противовирусные вещества Фунгициды
Цели диссертационной работы: • поиск новых реакций окислительного C-O сочетания • изучение их механизма • разработка препаративных методов окислительного C-O сочетания 8
9 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений с оксимами
Стартовые соединения для окислительного C-O сочетания 10
Влияние окислителя и растворителя № Окислитель Растворитель Выход 3, % 1 Mn. O 2 Ac. OH 79 2 KMn. O 4 Ac. OH 90 3 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Ac. OH 92 4 Mn(OAc)2/KMn. O 4 Ac. OH 92 5 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O CHCl 3 77 6 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Me. CN 78 7 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Me. OH 85 8 Mn(acac)3 Ac. OH 74 9 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Me. CN 84 10 Fe(NO 3)3 • 9 H 2 O Me. CN 25 11 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Ac. OH <5 12 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Et. OAc 14 13 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O CHCl 3 55 Растворитель 14 Cu(Cl. O 4)2 • 6 H 2 O Me. CN 15 Cu(NO 3)2 • 2. 5 H 2 O Me. CN 16 Cu(OAc)2 • H 2 O Me. CN 17 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Ac. OH 18 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Me. OH 19 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Me. CN 20 Co(OAc)2/O 2 Ac. OH 21 K 2 Cr 2 O 7 Ac. OH 22 Pb(OAc)4 Ac. OH 23 Ph. I(OAc)2 Ac. OH 24 Bz. OOBz Ac. OH 25 DDQ Ac. OH 26 DIAD Ac. OH № Окислитель 11 Выход 3, % 45 49 <5 55 17 12 <5 8 <5 <5 <5
Разработка препаративных методов окислительного 12 C-O сочетания оксимов с β-дикарбонильными соединениями Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 3 препаративные методики:
Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 13 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 • 2 H 2 O c) Mn(OAc)2 • 4 H 2 O / KMn. O 4
Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 14 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 • 2 H 2 O c) Mn(OAc)2 • 4 H 2 O/KMn. O 4
15 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами
16 Влияние окислителя № Окислитель Выход № Окислитель 3, % Выход 3, % 1 KMn. O 4 39 9 Cu(OAc)2 <5 2 Mn. O 2 46 10 Mn(OAc)2 cat. / (NH 4)2 S 2 O 8 <5 3 Mn(OAc)3 87 11 Co(OAc)2 cat. / O 2 41 4 Co(OAc)2 cat. / KMn. O 4 80 12 Co(OAc)2 cat. / (NH 4)2 S 2 O 8 37 5 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 74 13 Co(OAc)2 cat. / H 2 O 2 34%aq. 35 6 Fe(Cl. O 4)3 (Me. CN, 80 °C) 73 14 MCPBA <5 7 Pb(OAc)4 12 15 Bz. OOBz <5 8 Co(OAc)2 cat. / Pb(OAc)4 61 16 (NH 4)2 S 2 O 8 <5
Разработка препаративных методов окислительного 17 C-O сочетания N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов β-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 2 препаративные методики:
Синтезированные из β-дикетонов и кетоэфиров продукты сочетания a Окислитель Mn(OAc) b Окислитель Co(OAc) 3 • 2 H 2 O 2 cat. /KMn. O 4 18
2 -замещенные малоновые эфиры, малононитрилы и 19 циануксусные эфиры в реакции сочетания
Вероятный путь обнаруженной реакции окислительного C-O сочетания ЭПР мониторинг: a. N = 4. 7 G g = 2. 0073 ЭПР мониторинг: a. N = 28. 4 G g = 2. 0047 20
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с алкиларенами и родственными соединениями 21
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с с толуолом под действием различных окислителей Опыт Окислитель Растворитель 1 Ацетон, Ac. OH или 20 -25 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Температура, °С Выход 2, % 65 -80 CH 2 Cl 2 / H 2 O 2 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Ac. OH 60 40 3 Pb(OAc)4 Ac. OH или CHCl 3 20 -60 36 -40 4 Ph. I(OAc)2 Me. CN или Ac. OH 20 -60 45 -62 5 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Ac. OH 60 45 6 KMn. O 4 Ac. OH 60 54 7 Fe(Cl. O 4)3 Me. CN 60 14 8 Cu(Cl. O 4)2 • 6 H 2 O Me. CN 60 0 9 Co(OAc)2/ t-Bu. OOH Ac. OH 60 0 10 Co(OAc)2/ O 2 Ac. OH 60 11 22
Синтезированные O-замещенные производные Nгидроксифталимида из алкиларенов и родственных соединений 1, 80% 2, 75% 4, 70% 5, 63% 10, 65% 6, 52% 8, 53% 7, 56% 9, 35% 3, 76% 11, 37% 12, 50% 13, 51% 23
Механизм окислительного сочетания алкиларенов с N -гидроксифталимидом CAN = (NH 4)2 Ce(NO 3)6 24
Основные результаты работы 25 • Обнаружено новое семейство реакций окислительного C-O сочетания • Предложены и экспериментально обоснованы радикальные механизмы осуществленных реакций • Разработанные методы окислительного сочетания позволили получить широкий структурный ряд новых потенциально биологически активных соединений
Список публикаций 1. Terent’ev A. O. , Krylov I. B. , Sharipov M. Y. , Kazanskaya Z. M. , Nikishin G. I. Tetrahedron. 2012, 68, 10263 -10271. 2. Terent’ev A. O. , Krylov I. B. , Timofeev V. P. , Starikova Z. A. , Merkulova V. M. , Ilovaisky A. I. , Nikishin G. I. , Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375 -2390. 3. Krylov I. B. , Terent’ev A. O. , Timofeev V. P. , Shelimov B. N. , Novikov R. A. , Merkulova V. M. , Nikishin G. I. , Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266 -2280.
79a71fd22e86d07beac30ecf254a0903.ppt