Скачать презентацию Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Скачать презентацию Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии

79a71fd22e86d07beac30ecf254a0903.ppt

  • Количество слайдов: 26

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук

Реакции сочетания, ставшие надежными инструментами органического синтеза 2 С-С Кросс-сочетание Реакции Сузуки, Стилле, Хияма, Реакции сочетания, ставшие надежными инструментами органического синтеза 2 С-С Кросс-сочетание Реакции Сузуки, Стилле, Хияма, Негиши, Кумада и др. Реакция Хека С-O, C-N, C-P, C-S сочетание Реакции Ульмана, Реакция Чана-Лэма Бухвальда-Хартвига и др. Нуклеофильное замещение: Направление реакции определяется специально введенными функциональными группами • Дополнительные стадии синтеза (введение X, M) • Образование отходов

Окислительное кросс-сочетание (Cross-dehydrogenative coupling) 3 Сочетание без применения уходящих функциональных групп за счет селективной Окислительное кросс-сочетание (Cross-dehydrogenative coupling) 3 Сочетание без применения уходящих функциональных групп за счет селективной активации связей С-H и Гетероатом-H • Повышение атомной эффективности • Минимизация отходов • Минимизация количества стадий синтеза • Сложно обеспечить селективность • Сложно предсказать результат реакции • На данный момент сильно ограничен круг пригодных субстратов

4 Окислительное C-O сочетание С-С (наиболее изучено) C-O С-N C-P C-S Окислительное C-O сочетание 4 Окислительное C-O сочетание С-С (наиболее изучено) C-O С-N C-P C-S Окислительное C-O сочетание остается одним из наименее изученных. Число публикаций по окислительному C-O сочетанию в год: обычно один из реагентов простейшее соединение в большом избытке 60 50 40 30 20 10 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 0

5 Принципы C-O сочетания • Нуклеофильное замещение • Большинство реакций окислительного C-O сочетания • 5 Принципы C-O сочетания • Нуклеофильное замещение • Большинство реакций окислительного C-O сочетания • Аналоги реакций Ульмана и Бухвальда -Хартвига • Реакция Чана-Лэма • Окислительное C-O сочетание с применением направляющих групп Ограничен круг Oэлектрофилов: • Ацилпероксиды • Нитрозокарбонильные интермедиаты Реакции селективного C-O сочетания нестабильных радикалов крайне редки

Некоторые из наиболее известных типов O-радикалов Увеличение реакционной способности, уменьшение стабильности, более жесткие условия Некоторые из наиболее известных типов O-радикалов Увеличение реакционной способности, уменьшение стабильности, более жесткие условия генерирования 6

Биологическая активность соединений с фрагментом гидроксиламина Ингибитор фосфатидилхолин фосфолипазы C PC-PLCBc Bacillus cereus Ингибитор Биологическая активность соединений с фрагментом гидроксиламина Ингибитор фосфатидилхолин фосфолипазы C PC-PLCBc Bacillus cereus Ингибитор фосфохолин цитидилтрансферазы Plasmodium falciparum 7 Соединения с широким спектром антигельминтной активности Ингибитор метионин Гиполипидемический аминопептидазы препарат Антималярийные Ингибитор сигнальных функций щелевых контактов вещества клеток Нейропротектор Противовоспалительные вещества Противовирусные вещества Фунгициды

Цели диссертационной работы: • поиск новых реакций окислительного C-O сочетания • изучение их механизма Цели диссертационной работы: • поиск новых реакций окислительного C-O сочетания • изучение их механизма • разработка препаративных методов окислительного C-O сочетания 8

9 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений с оксимами 9 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений с оксимами

Стартовые соединения для окислительного C-O сочетания 10 Стартовые соединения для окислительного C-O сочетания 10

Влияние окислителя и растворителя № Окислитель Растворитель Выход 3, % 1 Mn. O 2 Влияние окислителя и растворителя № Окислитель Растворитель Выход 3, % 1 Mn. O 2 Ac. OH 79 2 KMn. O 4 Ac. OH 90 3 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Ac. OH 92 4 Mn(OAc)2/KMn. O 4 Ac. OH 92 5 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O CHCl 3 77 6 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Me. CN 78 7 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Me. OH 85 8 Mn(acac)3 Ac. OH 74 9 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Me. CN 84 10 Fe(NO 3)3 • 9 H 2 O Me. CN 25 11 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Ac. OH <5 12 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O Et. OAc 14 13 Fe(Cl. O 4)3 • n. H 2 O CHCl 3 55 Растворитель 14 Cu(Cl. O 4)2 • 6 H 2 O Me. CN 15 Cu(NO 3)2 • 2. 5 H 2 O Me. CN 16 Cu(OAc)2 • H 2 O Me. CN 17 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Ac. OH 18 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Me. OH 19 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Me. CN 20 Co(OAc)2/O 2 Ac. OH 21 K 2 Cr 2 O 7 Ac. OH 22 Pb(OAc)4 Ac. OH 23 Ph. I(OAc)2 Ac. OH 24 Bz. OOBz Ac. OH 25 DDQ Ac. OH 26 DIAD Ac. OH № Окислитель 11 Выход 3, % 45 49 <5 55 17 12 <5 8 <5 <5 <5

Разработка препаративных методов окислительного 12 C-O сочетания оксимов с β-дикарбонильными соединениями Оптимизация условий окислительного Разработка препаративных методов окислительного 12 C-O сочетания оксимов с β-дикарбонильными соединениями Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 3 препаративные методики:

Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 13 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 13 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 • 2 H 2 O c) Mn(OAc)2 • 4 H 2 O / KMn. O 4

Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 14 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 14 оксимами Окислитель: a) KMn. O 4 b) Mn(OAc)3 • 2 H 2 O c) Mn(OAc)2 • 4 H 2 O/KMn. O 4

15 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с N-гидроксиамидами и 15 Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами

16 Влияние окислителя № Окислитель Выход № Окислитель 3, % Выход 3, % 1 16 Влияние окислителя № Окислитель Выход № Окислитель 3, % Выход 3, % 1 KMn. O 4 39 9 Cu(OAc)2 <5 2 Mn. O 2 46 10 Mn(OAc)2 cat. / (NH 4)2 S 2 O 8 <5 3 Mn(OAc)3 87 11 Co(OAc)2 cat. / O 2 41 4 Co(OAc)2 cat. / KMn. O 4 80 12 Co(OAc)2 cat. / (NH 4)2 S 2 O 8 37 5 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 74 13 Co(OAc)2 cat. / H 2 O 2 34%aq. 35 6 Fe(Cl. O 4)3 (Me. CN, 80 °C) 73 14 MCPBA <5 7 Pb(OAc)4 12 15 Bz. OOBz <5 8 Co(OAc)2 cat. / Pb(OAc)4 61 16 (NH 4)2 S 2 O 8 <5

Разработка препаративных методов окислительного 17 C-O сочетания N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов β-дикарбонильными соединениями и их Разработка препаративных методов окислительного 17 C-O сочетания N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов β-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами Оптимизация условий окислительного C-O сочетания: • Окислитель • Растворитель • Температура, • Время реакции Разработаны 2 препаративные методики:

Синтезированные из β-дикетонов и кетоэфиров продукты сочетания a Окислитель Mn(OAc) b Окислитель Co(OAc) 3 Синтезированные из β-дикетонов и кетоэфиров продукты сочетания a Окислитель Mn(OAc) b Окислитель Co(OAc) 3 • 2 H 2 O 2 cat. /KMn. O 4 18

2 -замещенные малоновые эфиры, малононитрилы и 19 циануксусные эфиры в реакции сочетания 2 -замещенные малоновые эфиры, малононитрилы и 19 циануксусные эфиры в реакции сочетания

Вероятный путь обнаруженной реакции окислительного C-O сочетания ЭПР мониторинг: a. N = 4. 7 Вероятный путь обнаруженной реакции окислительного C-O сочетания ЭПР мониторинг: a. N = 4. 7 G g = 2. 0073 ЭПР мониторинг: a. N = 28. 4 G g = 2. 0047 20

Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с алкиларенами и родственными соединениями 21 Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с алкиларенами и родственными соединениями 21

Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с с толуолом под действием различных окислителей Опыт Окислитель Растворитель 1 Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с с толуолом под действием различных окислителей Опыт Окислитель Растворитель 1 Ацетон, Ac. OH или 20 -25 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Температура, °С Выход 2, % 65 -80 CH 2 Cl 2 / H 2 O 2 (NH 4)2 Ce(NO 3)6 Ac. OH 60 40 3 Pb(OAc)4 Ac. OH или CHCl 3 20 -60 36 -40 4 Ph. I(OAc)2 Me. CN или Ac. OH 20 -60 45 -62 5 Mn(OAc)3 • 2 H 2 O Ac. OH 60 45 6 KMn. O 4 Ac. OH 60 54 7 Fe(Cl. O 4)3 Me. CN 60 14 8 Cu(Cl. O 4)2 • 6 H 2 O Me. CN 60 0 9 Co(OAc)2/ t-Bu. OOH Ac. OH 60 0 10 Co(OAc)2/ O 2 Ac. OH 60 11 22

Синтезированные O-замещенные производные Nгидроксифталимида из алкиларенов и родственных соединений 1, 80% 2, 75% 4, Синтезированные O-замещенные производные Nгидроксифталимида из алкиларенов и родственных соединений 1, 80% 2, 75% 4, 70% 5, 63% 10, 65% 6, 52% 8, 53% 7, 56% 9, 35% 3, 76% 11, 37% 12, 50% 13, 51% 23

Механизм окислительного сочетания алкиларенов с N -гидроксифталимидом CAN = (NH 4)2 Ce(NO 3)6 24 Механизм окислительного сочетания алкиларенов с N -гидроксифталимидом CAN = (NH 4)2 Ce(NO 3)6 24

Основные результаты работы 25 • Обнаружено новое семейство реакций окислительного C-O сочетания • Предложены Основные результаты работы 25 • Обнаружено новое семейство реакций окислительного C-O сочетания • Предложены и экспериментально обоснованы радикальные механизмы осуществленных реакций • Разработанные методы окислительного сочетания позволили получить широкий структурный ряд новых потенциально биологически активных соединений

Список публикаций 1. Terent’ev A. O. , Krylov I. B. , Sharipov M. Y. Список публикаций 1. Terent’ev A. O. , Krylov I. B. , Sharipov M. Y. , Kazanskaya Z. M. , Nikishin G. I. Tetrahedron. 2012, 68, 10263 -10271. 2. Terent’ev A. O. , Krylov I. B. , Timofeev V. P. , Starikova Z. A. , Merkulova V. M. , Ilovaisky A. I. , Nikishin G. I. , Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375 -2390. 3. Krylov I. B. , Terent’ev A. O. , Timofeev V. P. , Shelimov B. N. , Novikov R. A. , Merkulova V. M. , Nikishin G. I. , Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266 -2280.