Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр экспертизы средств

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России) МЕТОДОЛОГИЯ ОЦЕНКИ ОБЩЕТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ЭТАПЕ ИХ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ В МНИОИ ИМ. П. А. ГЕРЦЕНА Панкратов А. А. к. б. н. , старший научный сотрудник отделения модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России Andreimnioi@yandex. ru

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Их выбор, широта и глубина определяются рекомендациями и требованиями государственного органа исполнительной власти в сфере здравоохранения – Министерства Здравоохранения Российской Федерации, отвечающего в соответствии с Конституцией страны за здоровье нации. Важной особенностью доклинических исследований лекарственных средств является то, что результаты исследований являются не только научной ценностью, но и лежат в основе решений, принимаемых государственными регулирующими органами по допуску лекарственных средств к клиническим исследованиям и медицинскому применению. Гарантии эффективного и безопасного применения лекарственного средства обеспечивают разработчикпроизводитель, который должен выполнить действующие требования, и уполномоченный государственный орган, разрешающий новый препарат к применению.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Фармацевтические субстанции - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического происхождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность [ФЗ № 61 -ФЗ от 12 апреля 2010 г].

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств. Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности; Лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. Иммунобиологические лекарственные препараты - лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологических диагностики, профилактики и лечения заболеваний [ФЗ № 61 -ФЗ от 12 апреля 2010 г].

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Технология оценки безопасности субстанций и лекарств Токсикологические исследования обязательны (оригинальные субстанции/препараты): Ø для новых фармацевтических субстанций; Ø для всех новых лекарственных форм лекарственных средств; Ø если лекарственная форма содержит вспомогательные вещества, неразрешенные для применения в медицинской практике, то каждое из этих веществ исследуют отдельно; Ø при комбинации нескольких лекарственных средств в одной лекарственной форме (фиксированная комбинация) изучают токсичность комбинации в целом и каждого ингредиента в отдельности, если о не был ранее разрешен для применения в медицинской практике.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Токсикологические исследования оригинальных лекарственных средств Статья 18. Подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения 12. При государственной регистрации комбинаций ранее зарегистрированных лекарственных препаратов для медицинского применения допускается включение в состав раздела фармакологической, токсикологической документации и раздела клинической документации вместо отчета разработчика о результатах собственных доклинических исследований лекарственных средств обзора научных работ о результатах доклинических исследований референтных лекарственных препаратов, входящих в состав комбинации лекарственных препаратов, и об отсутствии их взаимодействия в одной лекарственной форме ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН № 61 -ФЗ «ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» (с изменениями и дополнениями ФЗ от 13. 07. 2015 N 241 -ФЗ и ФЗ от 22. 12. 2014 N 429 ФЗ в редакции от 13. 07. 2015)

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Технология оценки безопасности субстанций и лекарств Токсикологические исследования воспроизведенных препаратов проводят в следующих случаях: Ø препараты, не имеющие разрешения к медицинскому применению в стране производителе и отличающиеся по составу лекарственной формы от аналогичных зарегистрированных в России; Ø препараты, не отличающиеся по составу лекарственной формы, но содержащие ингредиенты нефармакопейного качества или с изменением состава вспомогательных веществ; Ø препараты, полученные на основе биотехнологии (в любых случаях).

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Токсикологические исследования воспроизведенных препаратов Статья 18. Подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения 10. При государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения допускается включение в состав раздела фармакологической, токсикологической документации и раздела клинической документации вместо отчета разработчика о результатах собственных доклинических исследований лекарственных средств обзора научных работ о результатах доклинических исследований референтного лекарственного препарата и представление вместо клинических исследований в полном объеме, установленном разделом клинической документации, отчета о результатах исследований биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения. Не требуется представление отчета о результатах исследований биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения, если регистрируются воспроизведенные лекарственные препараты для медицинского применения, которые: 1) предназначены для парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного, внутриполостного, внутрисуставного, внутрикоронарного) введения и представляют собой водные растворы; 2) представляют собой растворы для перорального применения; 3) произведены в форме порошков или лиофилизатов для приготовления растворов; 4) являются газами; 5) являются ушными или глазными лекарственными препаратами, произведенными в форме водных растворов; 6) предназначены для местного применения и приготовлены в форме водных растворов; 7) представляют собой водные растворы для использования в форме ингаляций с помощью небулайзера или в качестве назальных спреев, применяемых с помощью сходных устройств.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Токсикологические исследования воспроизведенных препаратов Статья 18. Подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения 11. Для случаев, указанных в пунктах 1 - 3, 5 - 7 части 10 настоящей статьи, воспроизведенный лекарственный препарат для медицинского применения должен содержать такие же вспомогательные вещества в таких же количествах, как и референтный лекарственный препарат. Если составы вспомогательных веществ различаются, заявитель должен представить доказательства того, что используемые в данных концентрациях вспомогательные вещества не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения. В случае, если заявитель не может представить такие доказательства и (или) не имеет доступа к соответствующим данным, он должен провести соответствующие исследования для доказательства отсутствия влияния разных вспомогательных веществ или вспомогательных устройств на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН № 61 -ФЗ «ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» (с изменениями и дополнениями ФЗ от 13. 07. 2015 N 241 -ФЗ и ФЗ от 22. 12. 2014 N 429 -ФЗ в редакции от 13. 07. 2015)

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Токсикологические исследования 1. Изучение общетоксического действия; 2. Изучение специфических видов токсичности (аллергогенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности). Основные задачи токсикологических исследований при оценке общей токсичности Ø Выявление органа или системы организма, наиболее чувствительных к изучаемому лекарственному средству(органа -мишени или системы-мишени); Ø Установление дозовой зависимости выявленных эффектов, степени их обратимости и механизмов повреждающего действия; Ø Определение соотношения активности препарата и его токсичности.

Этапы создания и система обязательной проверки лекарств для внедрения в медицинскую практику Доклинические исследования in vitro и in vivo Разработка ЛС Клинические исследования Маркетинг Фаза I Эффективность Биологические продукты Механизм действия Фаза II Лекарственное средство Безопасность (краткосрочные исследования) Фаза III Химический синтез Фаза IV Фармакокинетика. Безопасность (долгосрочные исследования) 0 Годы (в среднем) 2 4 Исследование ЛС 8 - 9 Внедрение ЛС 17

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа изучения общетоксического действия новых лекарственных средств Предварительная оценка токсических свойств потенциальных ЛС ПРОГРАММА «МИНИ-ТОКСИ» на мелких грызунах Доклиническое изучение токсических свойств ЛС в соответствии с национальными требованиями и стандартами МНИОИ им. П. А. Герцена, РОНЦ РАМН им. Н. Н. Блохина

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Фармацевтическая субстанция Лекарственная форма

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Проведение исследований по Программе «Мини-Токси» целесообразно начинать на этапе разработки оптимальных лекарственных форм препаратов v. Название препарата (соединения), номер серии. v. Химическая или структурная формулы. v. Описание препарата (внешний вид, цвет, запах, растворимость, предельная концентрация в водных или масляных растворах и т. д. v. Состав модели лекарственной формы (качественный и количественный). v. Доказательство стандартности препарата в субстанции и лекарственной формы. v. Условия хранения препарата в субстанции и модели лекарственной формы. v. Устойчивость модели лекарственной формы препарата. v. Содержание активного вещества. v. Режим введения, дозы и путь введения лекарственного средства в субстанции и/или модели лекарственной формы, используемые в терапевтических экспериментах. v. Характеристика, состояние мест введения препарата. v. Предварительное заключение о терапевтической активности препарата в субстанции и/или модели лекарственной формы и его преимущество в данном классе соединений или оригинальность.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» включает изучение токсичности по следующим тестам: v Изучение совместимости препарата в модели лекарственной формы с кровью. v Изучение местнотканевых реакций применении препарата в модели лекарственной формы. v Изучение «острой» токсичности нового лекарственного средства в субстанции и/или модели лекарственной формы. v Определение лимитирующей токсичности нового лекарственного средства в субстанции и/или модели лекарственной формы. v Биологическая стандартизация лекарственного средства в субстанции и модели лекарственной формы по токсичности и пирогенности.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение совместимости препарата с кровью Проводится для препаратов предназначенных для парентерального применения по следующим тестам: Ø Оценка гемолитического потенциала препарата в субстанции и модели лекарственной формы; Ø Изучение влияния препарата в субстанции и модели лекарственной формы на свертываемость нестабилизированной венозной крови.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение местнотканевых реакций применении препарата Основной задачей исследования выявление местнораздражающего действия лекарственного средства в субстанции и/или в модели лекарственной формы. Препарат предполагается вводить человеку: Препарат вводится животным: - внутривенно - кроликам внутривенно - внутримышечно - крысам внутримышечно - под кожу - крысам и морским свинкам под кожу - перорально - крысам зондом в желудок - интраназально -крысам внутрибрюшинно; -кроликам - закапывание в конъюнктивальный мешок - закапывание в глаза -закапывание в конъюнктивальный мешок глаза кролика

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение местнотканевых реакций применении лекарственного средства Количество введений субстанции/препарата при всех перечисленных путях введения количество введений субстанции/препарата определяется оптимальным терапевтическим курсом. Оценка местнораздражающего действия -макроскопические патологические местно-тканевые реакции в области введения препарата; - микроскопические патологические местно-тканевые реакции в области введения препарата. Сроки забора биоматериала для гистологического исследования Øпри однократном применении препарата на 3/5, 10/14, а если нет обратимости эффектов - на 30 сутки после применения лекарственного средства; Øпри многократном применении препарата на 1/3, 10/14, а если нет обратимости эффектов - на 30 сутки последнего применения лекарственного средства.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение местнотканевых реакций применении препарата v. Образование тромбофлебитов, тромбов при внутривенном применении лекарственного средства; v. Образование абсцессов в мышцах и подкожной клетчатке при внутримышечном и подкожном применении лекарственно средства; v. Ульцерогенное действие при пероральном применении лекарственного средства; v. Развитие асептического «слипчивого» перитонита» при внутрибрюшинном применении лекарственно средства; v. Образование эрозии роговицы, некротическое воспаление конъюнктивы при закапывании лекарственного средства в глаза; v. Эрозивно-некротическое воспаление слизистой полости носа при закапывании лекарственного средства в нос БУДЕТ РАССМАТРИВАТЬСЯ КАК ПРОТИВОПОКАЗАНИЕ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства v Цель исследования: Определить потенциальное токсическое действие нового лекарственного средства в субстанции или в прототипе лекарственной формы при его однократном животным, а также изучить восстановление животных от токсических эффектов исследуемого лекарственного средства. v Задачи исследования. Ø Определить однократные летальные дозы (LD 10, LD 16, LD 50 и LD 84) с целью характеристики количественной токсичности нового лекарственного средства; Ø Провести сравнительный анализ полученных данных по критериям количественной токсичности (LD 10, LD 16, LD 50 и LD 84) ; Ø Определить степень опасности лекарственного средства по критериям «широты токсического действия» и «широты смертельного действия» ; Ø Определить причину смерти животного от применения исследуемого ЛС. v Животные: Ø мыши (половозрелые самки или самцы); Ø крысы (половозрелые самки или самцы). v Срок наблюдения за животными: 14 – 30 суток.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства v. TD – терапевтическая доза; v. LD 10 (МПД) – максимальнопереносимая доза, которая вызывает гибель 10% животных; v. LD 16 – частично смертельная доза, которая вызывает гибель 16% животных; v. LD 50 – среднесмертельная доза, которая вызывает гибель 50% животных; v. LD 84 – летальная доза, которая вызывает гибель 84% животных (близкая к LD 100, и условно принятая за абсолютно смертельную дозу); v «широта терапевтического действия» - рассчитывается как интервал между TD и LD 10; v «широта токсического действия» - рассчитывается как интервал между LD 10 и LD 50; v «широта смертельного действия» - рассчитывается как интервал между LD 16 и LD 84.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства ПРИМЕРЫ С чего начать, если информация о токсических свойствах лекарственного средства отсутствует. Имперический подбор МПД. Исследуются дозы лекарственного средства, отличающиеся на порядок (10, 1000 мг/кг и т. д). -Оценивается летальность в течение 1 – 7 суток. -Исследуется 5 – 6 последовательных доз лекарственного средства, отличающихся от предыдущей на 50% - 100% (в группе по 1 ой мыши). Наименьшая доза, после которой погибло животное, является ориентировочной среднесмертельной.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства Экспресс методы определения количественных критериев «острой» токсичности ЛС (определение LD 50) А) Метод Дейхмана и Ле Бланка. Исследуется 6 доз, отличающихся в 1, 5 раза, по 1 -у животному на дозу. Имеется рекомендованная шкала доз. За LD 50 принимается наименьшая доза, вызвавшая гибель. Длительность наблюдения за животными не менее 7 суток. Б) Метод Т. В. Пастушко с соавт. Исследуется как минимум 3 дозы, которые берутся из специально разработанной таблице доз. Каждая доза вводится трем животным. а LD 50 и ее доверительные границы рассчитывается по количеству животных, погибших в каждой группе. Эффект в одной группе животных должен превышать 50% (но не 100%), а в двух других группах должен быть менее 50%. В соответствии с 1 -ой из испытанных доз определяется LD 50)

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства Метод Т. В. Пастушко с соавт. (пример) (из обзора И. В. Березовской и Н. М. Митрохина; Бюлл. ВНЦ БАВ, М, 1990, с 45 -46) Доза, мг/кг LD 50 и их доверительные границы при последовательности реакции, мг/кг 1 -1 -2 1 -2 -2 10, 0 13, 8 (9, 2 -18, 3) 11, 8 (7, 3 -16, 4) 12, 6 17, 4 (11, 5 -23, 2) 14, 9 (9, 1 -20, 7) 12, 8 21, 8 (14, 6 -29, 0) 18, 7 (11, 5 -26, 0) Животным вводилось ЛС «ХХХ» в дозах, равных 10, 0; 12, 6 и 12, 8 мг/кг. В этих опытных группах, на 14 сутки наблюдения была зафиксирована следующая гибель животных от токсичности: 1 -1 -2 Ориентировочный показатель LD 50 для ЛС «ХХХ» - 13, 8 (9, 2 -18, 3) мг/кг

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства Методы определения количественных критериев «острой» токсичности ЛС (определение LD 10, LD 16, LD 50 и LD 84) А) Метод Беренса (1929 г). Б) Метод Кербера (1931 г). В) Метод Миллера и Тейнтера (1944). Г) Формула Г. Н. Першина Д) Метод Литфилда и Уилкоксона. Сернов Л. Н. , Гацура В. В. «Элементы экспериментальной фармакологии» , М, 2000 г; М. Л. Беленький «Элементы количественной оценки фармакологического эффекта» , Л, 1963 г.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «лимитирующей/субхронической» токсичности» лекарственного средства v Цель исследования: Определить вид токсичности лимитирующий дальнейшее использование лекарственного средства. v Задачей исследования определение и изучение лимитирующей токсичности лекарственного средства в фармацевтической субстанции или в модели лекарственной формы при рекомендуемом пути введения ЛС человеку. Ø Исследование проводится на крысах (самцах или самках, по 10 животных на исследуемую дозу). Ø Количество введений препарата – 5 (препарат вводится ежедневно). Ø Количество исследуемых доз – не менее 2 -х. Ø Лекарственное средство вводится крысам в дозах, установленных в опытах на мышах при изучении «острой» токсичности» , равных LD 10 и 1/2 LD 10, при пересчете через поверхность тела на крыс по методу Freireich. v Срок наблюдения за животными: 14 – 30 суток.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Изучение «лимитирующей/субхронической» токсичности» лекарственного средства Критерии оценки (ориентировочный список) v Клиническая картина интоксикации во время введения лекарственного средства и после его отмены. v Поведенческие реакции животных. v Комплекс клинико-лабораторных исследований. v Физиологические исследования (ЭКГ, диурез спонтанный, диурез с нагрузкой). v Нагрузочные пробы. v Данные аутопсии. v Результаты гистологического исследования внутренних органов и тканей животных.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств Программа «Мини-Токси» Биологическая стандартизация нового лекарственного средства в субстанции и/или прототипе лекарственной формы Основной задачей биологической стандартизации является оценка стандартности и проведение контроля качества лекарственных средств в субстанции и в лекарственной форме. Биологическая стандартизация лекарственных средств проводится по 2 -м основным критериям: токсичности и пирогенности Ø Биологическая стандартизация по токсичности определение тест-дозы на мышах; Ø Биологическая стандартизация по пирогенности определение тест-дозы на кроликах; альтернативный метод – LAL-тест Обе тест-дозы вводятся в стандарт на лекарственное средство - ФСП

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований Новые лекарственные средства должны поступать на доклинические токсикологические исследования в окончательно разработанной лекарственной форме, охарактеризованной по программе «Мини-токси» v. Название препарата, номер серии. v. Химическая или структурная формулы активного вещества. v. Описание препарата (внешний вид, цвет, запах, растворимость, предельная концентрация в водных или масляных растворах и т. д. ) v. Состав лекарственной формы (качественный и количественный). v. Доказательство стандартности препарата по физико-химическим и биологическим параметрам. v. Условия хранения препарата. v. Стабильность препарат в процессе хранения. v. Содержание активного вещества во флаконе. v. Терапевтические режимы введения, дозы и путь введения препарата, используемые в терапевтических экспериментах. v. Данные о терапевтической эффективности препарата в эксперименте.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований Цель доклинического токсикологического изучения новых препаратов: исследование их безвредности и прогнозирование токсических и побочных эффектов у человека при клиническом применении, передача препарата на I фазу клинических испытаний.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований Задачи: Ø Изучение «острой» токсичности препарата на мелких грызунах и крупных животных; Ø Изучение «хронической» токсичности препарата на грызунах и крупных животных; Ø Получение данных о побочных эффектах исследуемого препарата, Определение зависимости токсических эффектов от его дозы (доза-эффект); Ø Изучение дозолимитирующей токсичности. Получение величины доз, при которых выявляется вид токсичности, лимитирующий дальнейшее использование препарата; Ø Определение длительности и отсроченности действия исследуемого препарата. Изучение обратимости его токсических эффектов; Ø Определение степени опасности токсического действия препарата; Ø Определение стартовой безопасной дозы для человека на I фазу клинического изучения нового лекарственного препарата.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Основными задачами исследования «острой» токсичности нового препарата являются определение величин токсических доз для разных видов животных и изучение токсического действия на нормальные органы и ткани. Ø Исследования проводят на 2 – 3 видах животных (грызуны: мыши, крысы; негрызуны собаки (в исключительных случаях вместо собак возможно использовать 3 -й вид грызунов - кроликов); Ø Исследования проводят на самцах и самках; Ø В исследовании используется несколько путей введения препарата, в том числе, обязательно используется тот путь, который рекомендован для применения у человека; Ø Длительность наблюдения за животными составляет 30 – 180 суток.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Выбор доз Ø Для мышей. Мышам в качестве исходной дозы применяется суммарная доза, установленная в терапевтических экспериментах. Количество исследуемых доз должно быть не менее 5 – 7, при этом, их значение увеличивается или уменьшается в 2 раза по сравнению с предыдущей дозой; Ø Крысам и собакам (кроликам) в качестве исходной дозы рекомендуется использовать дозу, равную LD 10 (МПД), установленную в экспериментах на мышах, считая, что LD 10 для мышей при пересчете на поверхность тела является эквивалентной по количественной токсичности для крыс или собак (кроликов), т. е. соответствует Me. LD 10 (мышиному эквиваленту). В случае, если расчетная доза оказалась велика и не соответствует Me. LD 10, используются дозы, равные 1/2 Me. LD 10, 1/4 Me. LD 10, 1/8 Me. LD 10 и т. д. В случае если Me. LD 10 для крыс или собак (кроликов) оказалась низкой, то ее пропорционально увеличивают; Ø Пересчет доз через поверхность тела проводится по методу Freireich.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Исследования на грызунах. Ø Исследования проводят на мышах и крысах обоего пола; Ø Определить однократные летальные дозы (LD 10, LD 16, LD 50 и LD 84) с целью характеристики количественной токсичности нового лекарственного препарата; Ø Провести сравнительный анализ полученных данных по критериям количественной токсичности (LD 10, LD 16, LD 50 и LD 84) ; Ø Определить зависимость токсического действия препарата от вида пола животного; Ø Определить степень опасности лекарственного средства по критериям «широты токсического действия» и «широты смертельного действия» ; Ø Определить причину смерти животного от применения исследуемого препарата.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Исследования на негрызунах (собаках). Ø Исследования проводят на собаках (в исключительных случаях собак можно заменить кроликами); Ø Необходимо определить 2 – 4 уровня токсических доз: - ЛД (летальная доза) – низшая доза препарата, которая обуславливает гибель животного во время введения или в период наблюдения; - ВТД (МПД, высокая токсическая доза) – доза препарата, которая приводит к значительным специфическим лекарственным патологическим отклонениям со стороны гематологических, биохимических, клинических или морфологических показателей; - НТД (низкая токсическая доза) – доза препарата, которая приводит к незначительным специфическим патологическим отклонениям со стороны гематологических, биохимических, клинических или морфологических показателей; - ВНТД (высокая нетоксическая доза) – доза, при введении которой отсутствуют гематологические, биохимические, клинические или морфологические изменения; Ø Определить зависимость токсического действия препарата от пола животного; Ø Определить причину смерти животного от применения исследуемого препарата.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Критерии оценки (ориентировочный список) Ø Клиническая картина интоксикации во время введения лекарственного средства и после его отмены; Ø Поведенческие реакции животных; Ø Комплекс клинико-лабораторных исследований; Ø Физиологические исследования (ЭКГ, диурез спонтанный, диурез с нагрузкой); Ø Нагрузочные пробы; Ø Данные аутопсии; Ø Результаты гистологического исследования внутренних органов и тканей животных.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований Изучение «острой» токсичности» лекарственного средства Протоколы OECD: № 402 Acute Dermal Toxicity № 403 Acute Inhalation Toxicity № 404 Acute Dermal Irritation/Corrosion № 405 Acute Eye Irritation/Corrosion № 420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure № 423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method № 425. Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ОСТРАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ Данные, полученные при изучении «острой» токсичности препарата, могут быть использованы в клинике при лечении острых отравлений, вызванных однократным приемом этих препаратов в высоких дозах.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Основными задачами исследования «острой» токсичности нового препарата являются определение уровней токсических доз для разных видов животных и изучение токсического действия на органы и ткани при его многократном примени. Ø Исследования проводят на 2 -х видах животных (грызуны: крысы; негрызуны: собаки (в исключительных случаях вместо собак возможно использовать 2 -ой вид грызунов - кроликов); Ø Исследования проводят на самцах и самках; Ø В исследовании используют путь введения препарата, который рекомендован для применения у человека; Ø Длительность наблюдения за животными составляет 30 – 180 суток.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Выбор доз Ø Крысам в качестве исходной разовой дозы рекомендуется использовать дозу препарата, равную LD 50, полученную в экспериментах по изучению «острой» токсичности препарата и деленную на количество введений. Последующие дозы препарата пропорционально увеличиваются или уменьшаются; Ø Собакам (кроликам) в качестве исходной разовой дозы рекомендуется использовать дозу препарата, равную ВТД, полученную в экспериментах по изучению «острой» токсичности препарата и деленную на количество введений. Последующие дозы препарата пропорционально увеличиваются или уменьшаются.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Длительность введения препарата Продолжительность введения препарата животным при изучении его «хронической» токсичности зависит от предполагаемой длительности его применения у человека. Длительность применения препарата у человека Длительность введения лекарственного средства животным в экспериментах по изучению «хронической» токсичности Однократное введение 14 дней 2 – 6 дней 14 дней 7 – 14 дней 1 месяц 15 – 30 дней 2 – 4 месяца 1 – 6 месяцев 6 – 12 месяцев

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Исследования на грызунах (крысах) и негрызунах (собаках). Ø Исследования проводят на собаках или кроликах (в исключительных случаях собак можно заменить кроликами); Ø Необходимо определить 2 – 4 уровня токсических доз: - ЛД (летальная доза) – низшая доза препарата, которая обуславливает гибель животного во время введения или в период наблюдения; - ВТД (МПД, высокая токсическая доза) – доза препарата, которая приводит к значительным специфическим лекарственным патологическим отклонениям со стороны гематологических, биохимических, клинических или морфологических показателей; - НТД (низкая токсическая доза) – доза препарата, которая приводит к незначительным специфическим патологическим отклонениям со стороны гематологических, биохимических, клинических или морфологических показателей; - ВНТД (высокая нетоксическая доза) – доза, при введении которой отсутствуют гематологические, биохимические, клинические или морфологические изменения; Ø Определить зависимость токсического действия препарата от вида и пола животного; Ø Определить причину смерти животного от применения исследуемого препарата.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ v Критерии оценки (ориентировочный список) Ø Клиническая картина интоксикации во время введения лекарственного средства и после его отмены; Ø Поведенческие реакции животных; Ø Комплекс клинико-лабораторных исследований; Ø Физиологические исследования (ЭКГ, диурез спонтанный, диурез с нагрузкой); Ø Нагрузочные пробы; Ø Данные аутопсии; Ø Результаты гистологического исследования внутренних органов и тканей животных.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований «ХРОНИЧЕСКАЯ» ТОКСИЧНОСТЬ Протоколы OECD: № 407 Repeated Dose 28 -day Oral Toxicity Study in Rodents № 410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28 -day Study № 419 Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances: 28 -day Repeated Dose Study № 452 Chronic Toxicity Studies

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ИССЛЕДОВАНИЕ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА Кумулятивное свойства испытуемого препарата можно оценивать как в экспериментах по изучению его «хронической» токсичности, так и в специальном исследовании: «Изучение кумуляции методом субхронической токсичности по Lim‘y с соавт. »

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ИССЛЕДОВАНИЕ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА v Исследование кумуляции в экспериментах по изучению «хронической» токсичности препарата. При сопоставлении данных, полученных в экспериментах по изучению «острой» и «хронической» токсичности препарата определяют 3 показателя кумуляции: Ø Коэффициент кумуляции (Кк), представляет собой отношение суммарной LD 50 (LD 50 c) при многократном применении препарата к LD 50 при однократном применении препарата (LD 501). Если его величина меньше 1, можно говорить о кумулятивном эффекте и высокой опасности применения препарата при длительном воздействии; Ø Степень кумуляции – величина обратная коэффициенту кумуляции, выраженная в процентах; Ø Индекс кумуляции (Ik). Ik= [(LD 101 – LD 10 n)/ (n – 1) х LD 10 n] х 100 %; LD 101 – максимальнопереносимая доза при однократном применении; LD 10 n – максимальнопереносимая доза при многократном применении; N – количество введений. Отрицательная величина Ik показывает отсутствие кумулятивных свойств у препарата и свидетельствует об обратимости его токсических эффектов.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ИССЛЕДОВАНИЕ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА v Изучение кумуляции методом субхронической токсичности по Lim‘y с соавт. Данный метод позволяет оценить не только кумулятивные свойства препарата, но и привыкание к препарату. Кумуляция тест «субхронической токсичности» по Lim с соавторами (Arch. Intern. Pharm. Ther, 1961, v. 130, р. 336 -352) Дни введения Доля от ЛД 50 1 -4 0, 1 5 -8 0, 15 9 -12 0, 22 13 -16 0, 34 17 -20 0, 50 21 -24 0, 75 25 -28 1, 12 Суммарная доза за 24 дня 12, 8 ЛД 50; Максимальная продолжительность эксперимента 24+4 дня; Кк =ЛД 50 n/ЛД 501; Кк <1 – кумуляция; Кк >1 - привыкание

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Критерии опасности «острого» и «хронического» токсического действия исследуемого лекарственного препарата. Ø «Широта терапевтического действия» ; Ø «Широта токсического действия» ; Ø «Широта смертельного действия» ; Ø Коэффициент кумуляции; Ø Индекс кумуляции; Ø Коэффициент видовой чувствительности

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Классификация степени токсичности химических веществ (И. В. Бенрезовская) (в соответствии с ГОСТОМ 12. 1. 007 -76) Показатели Классы токсичности и опасности 1 чрезвычайно токсичны 2 высокотоксичны 3 умерено- токсичны 4 малотоксичны LD 50 внутрижелудочно, мг/кг <15 15 -150 151 -5000 >5000 LD 50 подкожно, мг/кг ≤ 8 >8 -80 >80 -2000 >2000 LD 50 внутрибрюшинно, мг/кг ≤ 4 >4 -40 >40 -1250 >1250 LD 50 внутривенно, мг/кг ≤ 2 >2 -20 >20 -700 >700

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Березовская И. В. «Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях» Проведен всесторонний анализ факторов, определяющих возможный прогноз безопасности лекарственных средств при доклиническом изучении на традиционных моделях — лабораторных животных. (Токсикологический вестник, № 5, 2010 г). Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. (Химико-фармацевтический журнал, № 3, 2003 г).

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Классификация степени опасности «острого» токсического действия химических веществ (Л. М. Михайлова) (Михайлова Л. М. «Токсикология новых отечественных противоопухолевых препаратов» / диссертация на соискание ученой степени д. б. н, Москва, 1995) Критерии опасности Чрезвычайно опсные Высоко опасные Умеренно опасные Мало опасные Индекс широты терапевтического действия (LD 50/TD) <5 >5 - 15 >15 - 45 >45 Коэффициент видовой чувствительно сти. >50 >10 - 50 >3 - 10 <3 Степень токсичности I II IV

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Классификация степени опасности «хронического» токсического действия химических веществ (Л. М. Михайлова) (Михайлова Л. М. «Токсикология новых отечественных противоопухолевых препаратов» / диссертация на соискание ученой степени д. б. н, Москва, 1995) Критерии опасности Коэффициент комуляции. Дозовый уровень токсического действия в эксперименте. Высоко опасные Умеренно опасные Мало опасные 1 -5 >5 - 10 >10 1 >3 >10

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА Классы токсичности лекарственных препаратов Т. А. Гуськова (Токсикология лекарственных средств, Москва, 2008) Класс токсичности I класс (высокотоксичные) II (умереннотоксичные) III (малотоксичные) Значение индекса безопасности (ИБ) ИБ<1 1<ИБ<5 ИБ>5 Расчетный безопасный курс (РБК) = (суточная доза для животных х длительность введения)/(суточная доза для человека х КП). Индекс безопасности (ИБ) = расчетный безопасный курс/клинический курс (КК). КП – коэффициент пересчета величины дозы препарата с животного на человека. Коэффициенты пересчета (КП) доз с животных для человека, мг/кг (Т. А. Гуськова) Вид животного Значение КП Мышь 11, 8 Крыса 5, 9 Морская свинка 4, 7 Кролик 3, 2

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) v Задачей I фазы клинических испытаний является изучение переносимости нового препарата волонтерами, т. е. здоровыми или, как их еще называют « бессимптомными» добровольцами среди людей. v Стартовая доза препарата, которую планируют ввести волонтеру не должна быть токсичной, но должна быть достаточной для того, чтобы быстро добиться выполнения одной из основных целей I-фазы клинических испытаний, которая формулируется как ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТА.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) Для каждого препарата должна быть определена наибольшая доза, испытанная на животных, которая не вызывала существенных изменений в состоянии гомеостаза группы подопытных животных в сравнении с контрольной группой. Эта доза может быть названа ДОЗОЙ БЕЗ НАБЛЮДАЕМОГО ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА. При выборе этой дозы наибольшее значение имеют: Ø Длительность введения препарата животным; Ø Методы оценки влияния препарата на животных.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) v При отсутствии отклонений в показателях функционального состояния органов у экспериментальных животных от физиологической нормы при оценке токсичности потенциальных лекарственных средств основным тестом, определяющим влияние препарата на организм, является гистологическое исследование структуры внутренних органов и тканей. v Дозы препарата, при введении которых у животных обнаружены незначительные изменения в структуре органа-мишени, носящие обратимый характер и не определяющиеся у животных через определенный срок после прекращения введения препарата, могут быть приняты за ДОЗЫ БЕЗ НАБЛЮДАЕМОГО ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) v Далее проводится пересчет ДОЗ БЕЗ НАБЛЮДАЕМОГО ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА (мг/кг) для животных, которые были включены в исследование в эквивалентную для человека (мг/кг). v После того, как значения эквивалентной дозы для человека были определены исходя из величин ДОЗ БЕЗ НАБЛЮДАЕМОГО ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА для всех изученных видов животных, следует выбрать одну ЭКВИВАЛЕНТНУЮ ДОЗУ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА для последующего расчета величины МАКСИМАЛЬНОЙ РЕКОМЕНДОВАННОЙ НЕТОКСИЧНОЙ ДОЗЫ.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) Для обеспечения безопасности волонтеров, принимающих максимальную начальную дозу нового препарата необходимо использовать КОЭФФИЦИЕНТ БЕЗОПАСНОСТИ (КБ). Основные причины необходимости применения КБ: Ø Возможное наличие повышенной чувствительности к препарату у людей по сравнению с животными; Ø Трудности в определении некоторых видов токсичности у животных (головная боль, мышечные боли, психические расстройства); Ø Появление неожиданных видов токсичности; Ø Значительные межвидовые различия токсичности.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) Стандартный КОЭФФИЦИЕНТ БЕЗОПАСНОСТИ, которым обычно пользуются, равен 10. v Необходимость увеличения КБ: Ø Значительное различие в показателях токсичности препарата у разных видов животных; Ø Неадекватные данные о реакции на дозу (например, малое число доз, широкие интервалы между введениями каждой дозы или большие различия в реакциях животных внутри группы, получающих одну и туже дозу препарата).

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) v Возможность уменьшения КБ: Ø Если препарат принадлежит к хорошо охарактеризованному классу как экспериментально, так и клинически, имеет тот же способ, схему; и длительность применения, одинаковые метаболизм и биодоступность; кроме того , у них должны быть близкие показатели токсичности у животных и переносимости у людей; Ø Если величина ДОЗЫ БЕЗ НАБЛЮДАЕМОГО ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА была определена на основании исследований хронической токсичности с большей длительностью введения препарата, по сравнению с предполагаемой длительностью применения препарата у здоровых добровольцах.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Т. А. Гуськова) v После того как была определена МАКСИМАЛЬНО НЕТОКСИЧНАЯ РЕКОМЕНДОВАННАЯ ДОЗА, необходимо сравнить ее с ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИАКТИВНОЙ ДОЗОЙ. v Если ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИАКТИВНАЯ ДОЗА ниже чем МАКСИМАЛЬНО НЕТОКСИЧНАЯ РЕКОМЕНДОВАННАЯ ДОЗА, то целесообразно уменьшить начальную клиническую дозу. v Для некоторых фармакологических групп препаратов или биопрепаратов (например, сосудорасширяющих средств, антикоагулянтов) токсические эффекты могут возникнуть за счет фармакологической активности этих препаратов. Это может послужить основанием для уменьшения МАКСИМАЛЬНО НЕТОКСИЧНОЙ РЕКОМЕНДОВАННОЙ ДОЗЫ.

Общие принципы доклинического изучения безопасности лекарственных средств «Полная программа» доклинических токсикологических исследований РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА НА I ФАЗУ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ (Grieshaber C. K. , Marsoni S. M. Relation of preclinical toxicology to finding in early clinical trials // Cancer Treat. Rep. -1986. –v. 70, -N 1. –p. 65 ) LD 10, для мышей мг/м 2 Эквивалент ная доза Эквивалентная LD 10, (МЕLD 10) для собак Человек мг/м 2 1/10 МЕLD 10 Эквивалент ная доза I фаза: стартовая доза 1/10 МЕLD 10

Лекарственные препараты для передовой терапии Термины и определения Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [2001] OJ 2001 L 0083 – EN - 16. 11. 2012 - 011. 001 Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 [2012] OJ 2007 R 1394 - EN - 02. 07. 2012 Лекарственные препараты для передовой терапии - это всякий лекарственный препарат для медицинского применения, являющийся лекарственным препаратом для генной терапии (ЛПГТ), лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками (ТСК) или тканеинженерным препаратом (ТИП). Лекарственный препарат для генной терапии - это биологический лекарственный препарат: а) в состав которого входит фармацевтическая субстанция, содержащая или состоящая из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, назначаемый человеку с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или исключения генетической последовательности b) терапевтические, профилактические или диагностические эффекты которого напрямую обусловлены последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты или продуктом экспрессии генов такой последовательности.

Лекарственные препараты для передовой терапии Лекарственный препарат для терапии соматическими клетками - это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими свойствами: а) содержит или состоит из клеток или тканей, которые подверглись существенной манипуляции таким образом, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предполагаемого клинического применения, были подвергнуты изменению; содержит или состоит из клеток или тканей, которые не предназначены для применения с целью осуществления одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора; b) предназначен для применения или применяется у человека, а также назначается ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия, определяемого свойствами клеток или тканей, входящих в его состав. Эта группа лекарственных препаратов включает в себя лекарственные препараты на основе стволовых клеток

Лекарственные препараты для передовой терапии Тканеинженерный препарат - препарат, который содержит или состоит из подвергнутых инженерии клеток или тканей и обладает свойствами, а также применяется или назначается человеку в целях регенерации, репарации или замены ткани человека. При этом клетки или ткани считаются «подвергнутыми инженерии» , если выполняется по меньшей мере одно из следующих условий: 1) клетки или ткани подверглись существенной манипуляции, которая позволила достичь биологических характеристик, физиологических функций или структурных свойств, необходимых для регенерации, восстановления или замены; 2) клетки или ткани не предназначены для применения в целях осуществления одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) как у реципиента, так и донора. При наличии сомнений относительно принадлежности лекарственного препарата к лекарственным препаратам для ТСК/ТИП или к ЛПГТ его относят к последней категории, что обусловлено большей общественной опасностью ЛПГТ и необходимостью предъявления более четких и жестких требований к подтверждению их качества, безопасности и эффективности.

Лекарственные препараты для передовой терапии ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН № 61 -ФЗ «ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» (с изменениями и дополнениями ФЗ от 13. 07. 2015 N 241 -ФЗ и ФЗ от 22. 12. 2014 N 429 -ФЗ в редакции от 13. 07. 2015) Биологические лекарственные препараты - лекарственные препараты, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для определения свойств и качества которых необходима комбинация биологических и физико-химических методов. К биологическим лекарственным препаратам относятся иммунобиологические лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови), биотехнологические лекарственные препараты, генотерапевтические лекарственные препараты; Биотехнологические лекарственные препараты - лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител Генотерапевтические лекарственные препараты - лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Скачать презентацию Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр экспертизы средств

32a3db96c994fb0410f1571ca97877b6.ppt

Количество слайдов: 69