Фармакотерапия нарушений сердечного ритма с позиций доказательной и

Фармакотерапия нарушений сердечного ритма с позиций доказательной и персонализированной медицины профессор А. Б. Прокофьев ЦКФ ФГБУ «НЦЭСМП» ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Москва, 2011 г.

В России от внезапной смерти ежегодно погибают около 250 -300 тысяч человек. Из них 80% - аритмогенная смерть.

Лечение нарушений сердечного ритма

Методы лечения аритмий 1. Медикаментозная терапия 2. Электрические методы лечения (электростимуляция; электроимпульсная терапия - дефибрилляция, кардиоверсия; катетерная деструкция, радиочастотная аблация очага аритмии) 3. Хирургические методы (резекция эктопического очага, операции «лабиринт» и «коридор» )

Основные показания к проведению лечения аритмий Аритмия, угрожающая жизни и отягащающая жизненный прогноз Выраженное нарушение гемодинамики Субъективная непереносимость аритмий

Современные подходы к медикаментозной ААТ должна проводиться только препаратами, эффективность и безопасность которых доказана в крупных контролируемых исследованиях. Нет объективных доказательств эффективности «метаболических» препаратов и препаратов калия (у больных с нормальным уровнем калия в плазме крови) при лечении аритмий.

Основные многоцентровые исследования по изучению эффективности и безопасности ААП

CAST I, CAST II В нескольких крупных клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты случаев внезапной смерти (в 2– 3 раза и более) больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема ААП I класса, несмотря на эффективное устранение аритмий.

Основные позиции при лечении ЖА у больных ХСН Лечение требуют лишь опасные для жизни и симптомные ЖА (В) ААП I (при ФВ 50%) и IV классов противопоказаны при ХСН (А) Средством выбора являются ББ, обладающие умеренным АА эффектом, но выраженным антифибрилляторным действием, что позволяет им снизить риск ВСС При неэффективности ББ при лечении аритмий применяются ААП III класса Российские нац. Рек. ВНОК и ОССН, 2007

PALLAS (The Permanent Atrial fibri. LLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy). Больные старше 65 лет с постоянной формой ФП и дополнительными факторами риска Дронедарон 400 мг. в сутки 1572 больных Смерть от сердечно-сосудистых причин: инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия-32(2%) Инсульт: 17 (1. 1%) Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью: 34 (2, 2%) Смерть, незапланированная госпитализация по сердечнососудистым причинам: 118 (7. 5%) FDA рекомендует врачам воздержаться от назначения дронедарона пациентам с постоянной формой ФП. Плацебо 1577 больных Смерть от сердечно-сосудистых: причин: инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия-14 (0. 9%) р=0, 009 Инсульт: 7 (0. 4%) р=0, 047 Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью: 15 (1%) р=0, 008 Смерть, незапланированная госпитализация по сердечнососудистым причинам 81 (5. 1%) р=0, 006 Исследование прекращено досрочно в связи с повышением в группе вмешательства суммарного показателя кардиоваскулярных событий.

Подходы к лечению СВТ ЭИТ-метод выбора купирования СВТ, осложнённых ОСН, симптомной АГ, ангинозными болями ЭИТ неэффективна: многоочаговых предсердных тахикардиях, непароксизмальной очаговой тахикардии из АВ соединения ЭКС эффективна при СВТ по механизму re-entry (исключение-ФП) При рецидивирующих симптомных СВТ требуется длительная (не курсовая) профилактическая фармакотерапия или РЧА или гибридная терапия) ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЧА 80 -90%

ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ СВТ (ACC/AHA/ESP quidelines, 2003) АВУРТ Верапамил, дилтиазем, б ета-блокаторыэффективность 80% Пропафенон, флекаинид-70 -80% Амиодарон, соталол-7080% Хинидин, этмозин-3040% При неэффективности или непереносимости. РЧА АВУ АВРТ при с-ме WPW Пропафенон, флекаинид-70 -80% Амиодарон, соталол-6080% Хинидин, дизопирамид, этмозин-30 -50% Нельзя применять сердечные гикозиды, верапамил, дилтиазем При неэффективности или непереносимости. РЧА ДПП

ОЧАГОВАЯ ПРЕДСЕРДНАЯ ТАХИКАРДИЯ (Roberts-Thomson K. C. , 2005) Пропафенон, флекаинид, амиодарон, соталол – 50 -60 эффекта Неэффективность фармакотерапии – РЧА (эффект-80%, осложнения-0, 8 -2%)

МНОГООЧАГОВАЯ ПРЕДСЕРДНАЯ ТАХИКАРДИЯ (Roberts-Thomson K. C. , 2005) Страдают пожилые люди с хронической патологией легких и ссс. Предпочтительнее применять верапамил, амиодарон, флекаинид. Магния сульфат в/в. ЭИТ, ЭКС, РЧА неэффективны.

Сицилианский гамбит (1994) попытка создания более совершенной классификации АAП Основная идея классификации: каждый ААП имеет свое собственное место — с учетом всех особенностей его действия. При попытках использования положений «Сицилианского гамбита» в практической работе создается иллюзия определенности там, где ее нет.

Сицилианский гамбит Аритмии Механизмы Уязвимый параметр Препараты Синусовая тахикардия, Повышение нормального автоматизма 4 фаза деполяризации (снижение) Бета-блокаторы, блокаторы натриевых каналов Циркуляция возбуждения при WPW Короткий возбудимый мостик Рефрактерный период (удлинение) Амиодарон, соталол Мономорфная желудочковая тахикардия Продолжительны й возбудимый мостик Проведение и возбудимость (угнетение) Блокаторы натриеых и блокаторы калиевых каналов

Роль «сицилианского гамбита» для практики «Нельзя сказать, что «Сицилианский гамбит» непригоден для практики. Когда механизмы аритмий будут определены более четко, знание конкретных свойств определенных препаратов может помочь в прогнозировании эффективности фармакологической терапии (что и ставили своей целью авторы ‘‘Сицилианского гамбита’’). К тому же такая табличная система определенно полезна для проведения исследований. . . Система Vaughan Williams (со всеми своими ограничениями) все же остается наиболее полезным средством классификации антиаритмических препаратов» . Известный аритмолог R. N. Fogoros (1997)

Причины сложности выбора ААП и их дозирования Низкая терапевтическая широта у одних из них. Большой разброс фармакокинетических свойств у других. Различная индивидуальная чувствительность больных к препаратам.

МЕТОДЫ ПОДБОРА ААТ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Острый лекарственный тест. Холтеровское мониторирование перед назначением лечения. - Пробный курс лечения ААП (4 -7 дней, кордарон не менее 3 недель). - Повторное ХМ. ЧПЭС – при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях. Эндокардиальное ЭФИ – при желудочковых тахикардиях.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ААП

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ААП ЛС - а. б. Амиодарон Совместно применяемое ЛС Механизм взаимодействия Результат взаимодействия Амиодарон, ААП I класса Аддитивное угнетающее действие Брадикардия, нарушение AV проводимости, сердечная недостаточность Непрямые антикоагулянты Ингибирование СYP 2 C 9 Усиление антикоагулянтного эффекта Фенобарбитал БМКК: произво ные фени алкинами на Дигоксин Амиодарон Уменьшение биодоступности БМКК за счет индукции СYP 3 A 4 и СYP 1 A 2 Ингибирование Р-gp, способного выкачивать дигоксин из кишечной стенки Синергизм за счет дополнительной блокады K, Ca, Na каналов Снижение концентрации БМКК и уменьшение их эффектов Повышение концентрации дигоксина в крови и риск развития НЛР Опасность остановки сердца

Аритмогенные эффекты ААП Вероятность аритмогенного эффекта в среднем составляет около 10%. У препаратов класса IС достигает 20% и более. Аритмогенный эффект может проявляться в виде возникновения опасных для жизни аритмий.

Факторы риска возникновения аритмогенного эффекта антиаритмических средств Тяжелая степень аритмий; Наличие в анамнезе случаев устойчивой желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков; Выраженные нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка, ФВ менее 35%; Нарушение электролитного баланса (особенно, гипокалиемия); Одновременный прием нескольких антиаритмических средств; Назначение очень больших доз антиаритмических средств; Заболевания печени и почек, нарушение метаболизма и выведения антиаритмических средств.

Предикторы прогнозирования аритмогенного действия ААП у больных без структурного поражения миокарда КСР>4, 5 см Один из показателей ППЖ – показатель LAS 40 – продолжительность низкоамплитудных (менее 40 мк. В) сигналов в конце комплекса QRS по СУЭКГ>35 мс. Значение «базальной» ЧСС в покое менее 65 уд/мин. Фармакогенетика: Метаболизм антиаритмических препаратов (пропафенон, мексилетин, флекаинид, бетаблокаторы) осуществляется изоферментами цитохрома СYP 2 D 6. Полиморфизм гена этого изофермента приводит к замедленному или усиленному метаболизму препарата. Наличие проаритмии ранее.

Предикторы прогнозирования аритмогенного действия ААП у больных с наличием структурного поражения миокарда лж У больных ПЖТ нарушение внутрижелудочковой проводимости. Дисперсия интервала QT (верх. ) более 80 мс. Значения максимальной ЧСС синусового ритма более 108 уд/мин, по данным ХМ ЭКГ Фармакогенетика: Метаболизм антиаритмических препаратов (пропафенон, мексилетин, флекаинид, бетаблоаторы) осуществляется изоферментами цитохрома СYP 2 D 6. Полиморфизм гена этого изофермента приводит к замедленному или усиленному метаболизму препарата Наличие проаритмии ранее КСР>4, 5 см

Методы персонализированной медицины, позволяющие индивидуализировать применение ЛС и повысить их эффективность и безопасность Изучение активности изоферментов, отвечающих за метаболизм лекарств: всасывание, биотрансформацию, выведение (фармакокинетическая лаборатория). Определение концентрации ЛС в плазме крови. Генетическое тестирование: выявление полиморфизма генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспортёры ЛС (фармакогенетическая лаборатория).

ААП – субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р - 450 Лекарственное средство Метаболизирующий изофермент цитохрома Р-450 Ингибируемый изофермент цитохрома Р-450 Индуцируемый изофермент цитохрома Р-450 Амиодарон СYP 3 А 4 __ __ Бисопролол Метапролол СYP 2 D 6 __ __ Верапамил СYP 1 А 2, СYP 3 А 4 Дилтиазем СYP 3 А 4, СYP 2 D 6 СYP 1 А 2, СYP 3 А 4 __ Микселитин СYP 1 А 2, СYP 2 D 6 СYP 1 А 2 __ Пропафенон СYP 2 D 6 __ Флекаинид Энкаинид СYP 2 D 6 __ __ Хинидин СYP 3 А 4, СYP 2 D 6 __ __

Методики, необходимые для персонализации применения некоторых ААП на основе изучения активности изоферментов цитохрома Р-450 Оценка активности изофермента цитохрома CYP 2 D 6 для прогнозирования эффективности и безопасности бетаадреноблокторов, пропафенона. Для этого необходимо: – определение концентраций пинолина к 6 -гидрокси-1, 2, 3, 4, тетрагидро-бета-карболину в моче. Оценка активности изоферментов цитохрома CYP 3 A 4 для прогнозирования эффективности и безопасности блокаторов медленных кальциевых каналов, амиодарона. Для этого необходимо: - определение концентрации 5 -гидрокосихолестрола в плазме крови. - определение соотношения концентраций кортизола к 6 бетагидроксикортизолу в моче.

Фармакогенетические возможности персонализированного применения бета а. б. Полиморфизм гена ADRB 1, кодирующего бета 1 а. р. – влияет на фармакодинамику бета а. б.

Транспортеры Субстраты гликопротеина Р Атенолол, метопролол, дилтиазем, хинидин. Возможности оценки Определение полиморфизма гена MDR 1 (у М в 2, 4 раза выше чем у Ж) Субстраты транспортера Возможности оценки N 1 органических катионов (трансмембранные белки) Хинидин, верапамил. Определение полиморфизма гена OCTN 1

Полиморфизм генов, кодирующих ионные каналы Выбор тактики лечения у больных с врожденными аритмическими синдромами (синдром удлиненного QT, синдром Бругада). Пациенты с разными молекулярногенетическими формами заболевания поразному отвечают на лечение. Точное установление молекулярногенетического варианта заболевания позволяет подобрать больному адекватную лекарственную терапию с учетом нарушения функционирования конкретного типа ионного канала.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ СИНДРОМА LQT 1, LQT 5 LQT 2, LQT 6 LQT 3 Чувствительность к симпатической стимуляции +++ + - Обстоятельства, при которых часто наблюдается ПЖТ Физическая нагрузка Испуг В покое/ во сне Специфический фактор, провоцирующий синкопе Плавание Резкий звук, послеродовой период - Ограничение физической нагрузки +++ + - b-блокаторы +++ + - Прием препаратов калия +? +++ +?

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ СИНДРОМА LQT 1, LQT 5 LQT 2, LQT 6 LQT 3 Антиаритмические препараты IB класса (блокаторы натриевых каналов) + ++ +++ Блокаторы кальциевых каналов ++ ++ +? Открыватели калиевых каналов (никорандил) + + - ЭКС + + +++ ИКД ++ ++ +++

Спасибо за внимание !!!