Фармакотерапия бронхиальной астмы.
ВЕРХНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ: Отит Полость среднего уха Синусит Верхнечелюстной и лобный синусы Небные миндалины Фарингит Глотка Тонзиллит
ОСНОВНЫЕ НОЗОЛОГИИ – ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ (БРОНХИТ, ПНЕВМОНИЯ) Трахея Трахеит Бронхит Бронхиолы Пневмония
Бронхит у детей протекает тяжелее! • частые рецидивы и остаточные явления • более выраженная обструкция бронхов в результате чрезмерной гиперсекреции и застоя слизи, выраженного отека слизистой • раздражение слизистой оболочки поллютантами вызывает воспаление
Бронхиальный секрет: l Бронхиальный секрет (БС) – это слой слизи, покрывающий внутреннюю поверхность бронхов. БС - увлажняет вдыхаемый воздух, нормализует его температуру, осаждает и эвакуирует пыль, фиксирует микробы и их токсины l БС не только механически защищает эпителий от микроорганизмов, но и оказывает бактериостатическое действие
Бронхиальный секрет (источники) Плазматические клетки (Ig. A, Ig. G) Бокаловидные клетки (слизистый секрет) Подслизистые бронхиальные железы (слизисто-серозный секрет) Клетки Клара (фосфолипиды и сурфактант) Альвеолярные пневмоциты 2 типа (сурфактант) Бронхиальный секрет
Вязкость бронхиального секрета обусловлена: S Степенью гидратации секрета S Концентрацией: • гликопротеинов (нейтральные – фукомуцины и кислые - сиаломуцины, сульфамуцины) • белков плазмы (альбумины, глобулины) • бактерий • продуктов распада макрофагов
Какие функции выполняет сурфактант? 6 6 6 Препятствует спадению альвеол путем уменьшения поверхностного натяжения. Способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей. Участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол. Стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию бактерий. Бактерицидная активность против грамположительных микробов.
Воспалительные изменения в респираторной системе l Вирусное, бактериальное или аллергическое поражение дыхательных путей вызывает воспалительные изменения, сопровождаемые усилением секреции желез, расположенных в слизистой респираторной системы l Повышение вязкости секрета, вследствие гипервентиляции и появления в бронхиальном секрете биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта основной системы санации бронхиального дерева l Появляется кашель - универсальный защитный механизм, обеспечивающий очищение дыхательных путей. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от таких свойств бронхиального секрета как вязкость, эластичность и текучесть
Кашель: l Кашель является универсальным механизмом очищения дыхательных путей и одним из основных симптомов респираторных заболеваний l Кашель является важной причиной распространения респираторных инфекций l Кашель является одной из самых частых причин обращения за медицинской помощью l Кашель является защитным механизмом, обеспечивающим проходимость трахеи и бронхов l Кашель возникает если мукоцилиарный транспорт не обеспечивает эффективного очищения бронхиального дерева
Эффективность каких препаратов доказана при бронхите у детей? Муколитические препараты Доказана эффективность терапии, по сравнению с плацебо Отхаркивающие препараты Нет исследований, отвечающих критериям доказательной медицины Противокашлевые препараты Не выявлено преимуществ перед плацебо Антигистаминные препараты Не выявлено преимуществ перед плацебо Волков И. К. , Машукова Н. Г. , 2007
Противокашлевые средства l Наркотические средства ( кодеин и его производные) - Кодеина фосфат 2 мгкгсут на 4 -6 приемов
Показания к противокашлевым препаратам: l Пневмоторакс l Состояние после оперативного вмешательства l Коклюш l Мучительный кашель, значительно ухудшающий состояние больного
Рефлекторно действующие препараты: l алкалоиды и сапонины (препараты термопсиса, истода, алтея, солодки и некоторых других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат, апоморфин, ликорин, а также эфирные масла) l приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливают секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов l поскольку их действие непродолжительно, а повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2 -4 часа)
Препараты резорбтивного действия: l натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие соли, выделяются слизистой бронхов, увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают отхаркивание l йодсодержащие препараты так же стимулируют расщепление белков мокроты
Отхаркивающие средства: Препарат и его состав Повышение секреции моторики Аммония хлорид + Калия йодид +++ Корень алтея (Мукалтин) + Корень ипекакуаны + Корень солодки ++ Лист мать-и-мачехи Лист подорожника - Мята + Натрия бензоат ++ Плод аниса + Термопсис + Терпингидрат ++ Эвкалипт + Практическая пульмонология детского возраста под ред. проф. Таточенко В. К. 2002 Усиление +++ + + + ++ -
Препараты растительного происхождения: Отхаркивающие препараты растительного происхождения очень часто используются при лечении респираторных заболеваний но: невозможна стандартизация препарата l не всегда известен источник лекарственного средства l высок риск развития аллергических реакций l большинство препаратов растительного происхождения обладают системным действием l при использовании сборов невозможно предсказать последствия взаимодействия компонентов l
Какие муколитики используются в настоящее время? Препарат Основной механизм действия Ацетилцистеин Разрыв дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты Бромгексин Деполимеризация мукопротеиновых и мукополисахаридных полимерных молекул Амброксол Активный метаболит бромгексина Карбоцистеин Активация сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток Дорназа альфа Расщепление молекул ДНК лейкоцитов мокроты
Флуимуцил® и другие муколитики: Препарат Карбоцистеин Амброксол Флуимуцил ® точка приложения бокаловидная пневмоцит II клетка типа Бронхиальная слизь муколитический эффект Регулирует продукцию гликопротеин ов Уменьшает адгезию бронхиального секрета Уменьшает вязкость и адгезивность слизи антиоксидантный нет эффект нет да Антиадгезивный эффект нет да режим дозирования 2 -3 раза в сутки
Что еще необходимо помнить при использовании NAC (N-ацетилцистеина): G G G Препарат NAC принимается после еды. Муколитический эффект NAC усиливается при дополнительном приеме жидкости. При наличии гнойного секрета применение NAC должно сочетаться с активной эвакуацией мокроты. При обструктивном бронхите применение NAC должно сочетаться с бронхолитиками. При применении NAC следует пользоваться стеклянной посудой и избегать контакта препарата с металлами, резиной, кислородом. Флуимуцил® содержит аспартам в качестве подсластителя, поэтому не требует расчета у. е. у больных с сахарным диабетом и измененной толерантностью к углеводам
Какие взаимодействия нужно учитывать при назначении NAC(Nацетилцистеина): h NAC нельзя назначать с противокашлевыми средствами NAC принимают с антибиотиками с интервалом 1, 52 часа. h NAC может применяться одновременно с такими антибиотиками как: • доксициклин, • эритромицин, • цефуроксим h
Распространенность и смертность от БА в мире ü Бронхиальная астма – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний у детей и взрослых: по данным ВОЗ, во всем мире БА страдают до 300 млн человек. ü По оценкам, от астмы умирают 250 000 человек в год GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Распространенность БА и смертность от БА в мире и в России Распространенность, % населения Смертность на 100. 000 больных БА Адаптировано из: GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Гиподиагностика БА в России Всего в России около 7 млн пациентов с астмой! ü По данным МЗ РФ за 2002 г. , БА страдает 0, 66% населения (менее 1 млн) ü По данным эпидемиологических исследований: у взрослых – от 5, 6% (Москва) до 7, 3% населения (Иркутск) ü У детей 7 -8 лет – до 17%! МЗ РФ 2002 г. Российское Респираторное общество, Клинические рекомендации, 2005 Федеральная целевая программа развития пульмоногии: http: //www. spiro. ru/info/federal. htm
Ущерб от БА: l l Затраты, связанные с БА, зависят от уровня контроля над заболеванием у конкретного пациента и эффективности предупреждения обострений. Стоимость неотложной терапии выше, чем стоимость планового лечения. БА может наносить финансовый ущерб семьям пациентов. Лечение БА в соответствии с международными рекомендациями может приводить к экономии средств С точки зрения пациента и общества, для достижения контроля над БА требуются значительные затраты, однако неадекватное лечение бронхиальной астмы обходится GINA 2006: намного дороже. www. ginasthma. org на 12. 2006
Факторы риска развития и ухудшения течения астмы Внутренние: • Гены • Ожирение • Пол Внешние факторы (факторы окружающей среды) • Аллергены • Инфекции (вирусные) • Профессиональные сенсибилизаторы • Курение • Загрязнение воздуха • Пищевые факторы GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Внутренние факторы риска БА: генетическая предрасположенность • Гены, предрасполагающие к развитию атопии ( «аллергии» ) • Гены, предрасполагающие к появлению бронхиальной гиперреактивности Пример генетической предрасположенности: Если один родитель страдает БА, риск развития астмы у ребенка составляет 50%, если оба – 65%. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006 РРО. Клинические рекомендаци по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред. А. Г. Чучалина.
Внутренние факторы риска БА: генетическая предрасположенность Бронхиальная гиперреактивность (БГР) – это чрезмерно выраженный бронхоспазм в ответ на различные неспецифические раздражители l обычно генетически обусловлена и сочетается с повышенным уровнем Ig. E в крови l повышает риск развития БА l сочетается с воспалением в дыхательных путях и их ремоделированием – ЕЩЕ ДО РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ*. * Laprise C et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 403 -9; GINA Jansen DF et al. , Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 924 -31. 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Внутренние факторы риска БА: ожирение, пол l Ожирение. Показано, что при ожирении некоторые медиаторы, в частности лептин, могут влиять на функцию дыхательных путей и увеличивать вероятность развития бронхиальной астмы. l Пол. У детей мужской пол является фактором риска БА: В возрасте до 14 лет распространенность астмы почти в два раза выше у мальчиков, чем у девочек. По мере взросления половые различия сглаживаются, и у взрослых распространенность БА у женщин выше, чем у мужчин.
Внешние факторы (факторы окружающей среды) провоцируют развитие или ухудшение течения БА: ТРИГГЕРЫ
Норма БА
Морфологические изменения при БА БА – хроническое воспалительное заболевание, для которого характерны: бронхиальная гиперреактивность (БГР), …и отдаленные последствия краткосрочные последствия… Бронхиальная обструкция и симптомы вследствие: l Бронхоспазма l Слизистых «пробок» l Отека слизистой Инфильтрация клетками воспаления и их активация Ремоделирование: Повышение васкуляризации Повреждение эпителия Увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов (гиперплазия) Утолщение сетчатой базальной мембраны Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720– 1745; GINA 2006 (www. ginasthma. org); Beckett PA et al. Thorax 2003; 58: 163– 174
Клинические проявления БА: Симптомы БА включают: ØСвистящие хрипы (в том числе дистанционные), обычно экспираторного характера (на выдохе) ØОдышку (затрудненное дыхание) обычно приступообразную ØЧувство «заложенности» в грудной клетке Ø Кашель, чаще непродуктивный ØИногда – отделение белой, «стекловидной» мокроты в конце приступа удушья. Эти симптомы обычно наиболее выражены ночью или ранним утром. РРО. Клинические рекомендаци по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред. А. Г. Чучалина. 2005; GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Диагностика БА: Ключевые положения Гиподиагностика БА является повсеместной Диагноз БА часто может быть поставлен только на основании данных анамнеза и осмотра. Оценка функции легких и, особенно, обратимости обструкции, значительно повышает достоверность диагноза Оценка аллергического статуса может помочь в выявлении и устранении факторов риска. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Вопросы, позволяющие заподозрить бронхиальную астму • Бывают ли у пациента эпизоды «свиста» , хрипов в грудной клетке? • Беспокоит ли пациента кашель по ночам? • Бывают ли у пациента приступообразный кашель или свистящие хрипы после физической нагрузки? • Отмечает ли пациент появление свистящих хрипов, «заложенности» в грудной клетке или кашля после контакта с аллергенами или иными ирритантами дыхательных путей? • Отмечает ли пациент длительный (>10 дней) кашель после обычной простуды? • Приносят ли облегчение лекарства для лечения бронхиальной астмы? GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Оценка функции легких Спирометрия: Для диагностики БА наибольшее значение имеют следующие показатели: ОФВ 1 – объем форсированного выдоха в первую секунду, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ПСВ – пиковая скорость выдоха Показатели гиперреактивности дыхательных путей GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Оценка функции легких Обратимость и вариабельность обструкции Обратимость – это быстрое увеличение ОФВ 1 (или ПСВ), выявляемое через несколько минут после ингаляции бронходилататора быстрого действия (например, 200400 мкг сальбутамола) – или более медленное улучшение функции легких, развивающееся через несколько дней или недель после назначения адекватной поддерживающей терапии, например, ИГКС. Вариабельность – это колебания выраженности симптомов и показателей функции легких в течение определенного времени (одних суток, нескольких дней, месяцев или в зависимости от сезона). Установление вариабельности симптомов и показателей функции легких является важным компонентом диагностики БА и оценки уровня контроля над БА. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Оценка функции легких Пикфлоуметрия Пиковая скорость выдоха (ПСВ) – это максимальный объем воздуха, который пациент способен выдохнуть за единицу времени после максимально возможного вдоха (л/мин). Диагноз БА вероятен, если: • ПСВ периодически становится <80% от должной* • Через 15 – 20 мин после ингаляции короткодействующего бронходилататора (обычно 2 -агониста сальбутамола 400 мкг) ПСВ увеличивается на 60 мл или 20% и более • Отмечается высокая вариабельность ПСВ (разница между утренней и вечерней ПСВ >20%). GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006 *должные значения ОФВ 1 и других показателей функции легких зависят от пола, возраста и роста (см. специальные таблицы)
Бронхиальная гиперреактивность l Бронхиальная гиперреактивность (БГР) – характерное функциональное нарушение при бронхиальной астме. При БГР воздействие стимула, безопасного для здорового человека (например, низких концентраций бронхоконстрикторов), вызывает у больного БА бронхоспазм и появление симптомов. Хроническое воспаление БГР Симптомы l l БГР отражает активность воспаления в дыхательных путях и может уменьшаться под действием лечения. БГР измеряют с помощью провокационных проб с гистамином, метахолином и др. Woolcock, Clin Exp Allergy Rev 2001; 1: 62 -64 GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и ХОБЛ Бронхиальная астма Хроническая обструктивная болезнь легких Начало Часто в детском возрасте Обычно в зрелом или пожилом возрасте Связь с курением у курящих и некурящих Почти всегда связана с курением Прогрессирование Симптомы варьируют с течением времени, нет прогрессирующего ухудшения функции легких Симптоматика прогрессирует Основные клетки воспаления в мокроте (БАЛЖ) Эозинофилы Нейтрофилы Функция легких/обратимость бронхиальной обструкции ОФВ 1/ФЖЕЛ ≥ 70% даже при ОФВ 1 <80% от должного; прирост ОФВ 1 после бронходилататора >200 мл и >12% Сочетание ОФВ 1/ФЖЕЛ <70% и ОФВ 1 <80%; Прирост ОФВ 1 после бронходилататора <12% или 200 мл – неполная обратимость бронхиальной обструкции медленно Адаптир. из: РРО. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред.
Цель лечения БА. «Целью лечения астмы является достижение и поддержание контроля над заболеванием» GINA 2002 -2006 Насколько реально достижение контроля над заболеванием?
Астма не контролируется у большинства пациентов во всех странах мира l 46% пациентов испытывали симптомы астмы по меньшей мере 1 раз в неделю l 30% пациентов просыпались из-за симптомов астмы по меньшей мере 1 раз неделю l 61% пациентов испытывали острые, тяжелые эпизоды астмы на протяжении последнего года l 30% пациентов обращались за неотложной медицинской помощью из-за астмы в течение последнего года l 63% пациентов испытывали потребность в короткодействующих бронходилататорах на протяжении последних 4 недель и большинство пациентов использовали эти препараты ежедневно Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003
Россия: симптомы за последнюю неделю Около половины пациентов с БА в мире и в России хотя бы 1 раз в неделю испытывают симптомы БА.
Причины отсутствия контроля астмы Пациенты готовы мириться с сохранением симптомов астмы Врачи не стремятся устранить ВСЕ симптомы Только у 5% больных астмой терапия эффективна Допустимы ли симптомы? Существовавшие рекомендации по лечению астмы (GINA 2002 -2005) допускают сохранение «минимальных» симптомов
Что скрывается за симптомами астмы? Наличие симптомов астмы свидетельствует о сохраняющемся воспалении в дыхательных путях1, 2 Главным последствием длительно существующего воспаления в бронхах является бронхиальная гиперреактивность (БГР)* Длительно сохраняющееся воспаление в дыхательных путях БГР Повышенная вариабельность просвета бронхов даже в течение 1 суток 3, «готовность к бронхоспазму» Риск приступов при встрече с аллергеном и опасность обострений *БГР – повышенная реакция бронхов (бронхоспазм) в ответ на различные (неспецифические) стимулы, даже такие, которые в норме не вызывают реакции 1. Woolcock, Clin Exp Allergy Rev 2001; 1: 62 -64 2. Lundback et al. Respiratory Medicine (2006) 100, 2– 10 3. Ryan et al. Thorax 1982; 37: 423 -9.
Сохраняющееся воспаление в бронхах – угроза прогрессирующих структурных изменений дыхательных путей l l Повреждение эпителия и уменьшение числа эпителиальных клеток Длительное сохранение активного воспалительного процесса в дыхательных путях может приводить к повреждению легочной ткани и Для достижения контроля над воспалением и потере эпителия дыхательных предотвращения необратимых структурных путей 1, 2 изменений бронхов и легких необходимо Длительно существующее эффективно устранять симптомы астмы. воспаление в бронхах даже в отсутствие тяжелых симптомов астмы может приводить к структурным изменениям (ремоделированию) бронхов 3 и необратимой обструкции 1. Jeffery et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp S 28–S 38, 2001 2. Van den Toorn et al. Respiratory Medicine (2005) 99, 779– 787; 3. Ward et al. Thorax 2002; 57: 309– 316
“Никто и никогда не станет первым, имея цель быть вторым” Аксиома подготовки олимпийцев
Полный контроль над астмой Symptoms Нет Salbutamol use Симптомов Потребности в 2 -агонистах Каждый день PEF am Утренняя ПСВ 80% Night-time awakenings Нет Ночных пробуждений Нет Exacerbations Обострений Emergency visits Нет Обращений за неотложной помощью Treatment related adverse events Осложнений терапии, требующих Нет enforcing change in therapy ее коррекции Сохранение ВСЕХ критериев в течение 7 из 8 недель GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM 2004, Vol 107, pp. 836 -844
Классификация БА по степени тяжести Выраженность симптомов до начала лечения Адаптировано из GINA 2006: www. ginasthma. org на
Недостатки классификации БА по степени тяжести: • Степень тяжести БА зависит не только от тяжести основного заболевания, но и от ответа на терапию • Степень тяжести БА у конкретного пациента может меняться с течением времени (через несколько месяцев или лет) • На основании степени тяжести БА трудно предсказать риск развития обострений и других неблагоприятных последствий. • Определение степени тяжести БА не всегда позволяет принимать решение об изменении текущей терапии у конкретного пациента Адаптировано из GINA 2006: www. ginasthma. org на
GINA 2006: Уровни контроля над БА Характеристики Дневные симптомы Контролируемая БА (все перечисленное) Частично контролируемая БА (наличие любого проявления в течение 1 недели) Нет (≤ 2 эпизодов в неделю) > 2 эпизодов в неделю Ограничение активности Нет Есть – любой выраженности Ночные симптомы/ пробуждения из-за БА Нет Есть Потребность в препаратах «скорой помощи» Нет (≤ 2 эпизодов в неделю) > 2 эпизодов в неделю Функция легких (ПСВ или ОФВ 1) Норма <80% от должного или лучшего показателя Обострения Нет ≥ 1 за последний год *По определению, неделя с обострением – это неделя неконтролируемой БА. Неконтролируема я БА Наличие 3 или более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели и/или… …любая неделя с обострением* Адаптировано из: GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Оценка контроля БА Контролируемая БА Продолжить проводимое лечение и возможность снижения объема терапии Частично контролируемая БА Рассмотреть возможность увеличения объема терапии Неконтролируемая БА Увеличить объем терапии Направить к специалисту/ госпитализировать! Адаптировано из: GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
l Роль и место разных групп лекарственных препаратов в лечении бронхиальной астмы в соответствии с GINA 2006
Эффективность лекарственных препаратов с позиций доказательной медицины Уровень Источники данных доказател Самый высокий уровен доказательности ь-ности Рандомизированные клинические A исследования, большое количество данных B Рандомизированные клинические исследования, ограниченное количество данных C Нерандомизированные исследования; обсервационные исследования D Мнение/консенсус специалистов
Лекарственные средства при БА Препараты для облегчения симптомов Препараты для базисной (поддерживающей) терапии: ( «спасательной» терапии: для устранения бронхоспазма и его профилактики ) (контроль заболевания, предупреждение симптомов) Применяют регулярно и длительно для сохранения контроля Увеличение потребности в средствах «скорой помощи» указывает на ухудшение состояния пациента и НЕОБХОДИМОСТЬ В ПЕРЕСМОТРЕ ТЕРАПИИ. Адаптировано из GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для облегчения симптомов БА: l Короткодействующие 2 -агонисты (КДБА) l Системные глюкокортикостероиды (СГКС) – внутрь и в/в l Антихолинергические препараты (М-холинолитики) l Метилксантины (короткого действия) l Комбинированные короткодействующие бронходилататоры ( 2 -агонисты + антихолинергические препараты) GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для облегчения симптомов БА: Короткодействующие 2 -агонисты САЛЬБУТАМОЛ, ФЕНОТЕРОЛ l Механизм действия: обеспечивают быструю бронходилатацию Роль в терапии БА: l препараты выбора для купирования приступов БА и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке (Уровень доказательности A). l должны применяться только по потребности; дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Частое или растущее использование короткодействующих 2 -агонистов указывает на недостаточную эффективность поддерживающей терапии l отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции 2 -агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии пероральными глюкокортикостероидами. l Побочные эффекты: тахикардия и увеличение сердечного выброса, тремор, гипокалиемия. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для облегчения симптомов БА: Системные глюкокортикостероиды ПРЕДНИЗОЛОН МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН l Механизм действия: угнетение воспаления в дыхательных путях l Роль в терапии БА: несмотря на начало действия только через 4 -6 ч, используются при тяжелых приступах, так как: l l l предотвращают прогрессирование симптомов снижают частоту госпитализаций и вызова «скорой помощи» предотвращают повторные тяжелые приступы. Предпочтительно пероральное использование. Длительность курса терапии СКС для лечения обострений обычно 5 -10 дней. Доза – 40 -50 мг/сутки преднизолона. l Побочные эффекты: нарушение углеводного обмена, повышение аппетита, задержка жидкости, синдром Кушинга, артериальная гипертония, «стероидные язвы» желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз и многие др. – однако в течение короткого курса обычно не развиваются. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для облегчения симптомов БА: Антихолинергические препараты ИПРАТРОПИЯ БРОМИД l Механизм действия: устранение/облегчение симптомов БА благодаря бронходилатирующему эффекту (устраняет/предотвращает обусловленный ацетилхолином бронхоспазм); не влияет на воспаление и аллергические реакции l Роль в терапии БА: l l Эффективность при длительной поддерживающей терапии БА не доказана При обострении в сочетании с ингаляционным 2 -агонистом вызывает умеренное улучшение функции легких и снижает риск госпитализаций (Уровень доказательности B). Рекомендован при непереносимости 2 -агонистов Побочные эффекты: сухость и горечь во рту, ухудшение течения глаукомы, нарушение мочеиспускания (при аденоме простаты) GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для облегчения симптомов БА: Метилксантины (короткого действия) ТЕОФИЛЛИН l Механизм действия: устранение/облегчение симптомов БА благодаря умеренному бронходилатирующему эффекту l Роль в терапии БА: l l уступает 2 -агонистам в силе и скорости бронхорасширяющего эффекта может использоваться для уменьшения выраженности симптомов БА (Уровень доказательности A). при добавлении к 2 -агонистам может не обеспечивает добавочной бронходилатации, но стимулирует акт дыхания. Побочные эффекты: в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов (тошнота, рвота, тахикардия, аритмии и др. ), необходимо регулярное определение концентрации препарата в крови. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для базисной (поддерживающей) терапии l Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) l Антагонисты лейкотриенов l Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) l Метилксантины (длительного действия) l Кромоны l Системные глюкокортикостероиды (СГКС) GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Препараты для базисной (поддерживающей) терапии l Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) l Антагонисты лейкотриенов l Длительно действующие 2 -агонисты (ДДБА) l Метилксантины (длительного действия) l Кромоны l Системные глюкокортикостероиды (СГКС) GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Ключевые положения семинара 1: принципы поддерживающей терапии в соответствии с GINA 2006 l Лечение бронхиальной астмы подразделяется на 5 шагов или ступеней, в зависимости от объема терапии, необходимого для достижения контроля над БА. На каждой последующей ступени объем терапии увеличивается. l У больных с персистирующими симптомами бронхиальной астмы, ранее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать лечение со ступени 2, а в случае наличия чрезвычайно выраженных симптомов бронхиальной астмы (при неконтролируемой астме) – со ступени 3. l Если текущая ступень терапии не обеспечивает достижения контроля над астмой, НЕОБХОДИМ переход к следующей ступени терапии (step-up). l После достижения контроля над астмой ВОЗМОЖНО уменьшение объема терапии (step-down) для достижения минимального объема терапии, позволяющего сохранить контроль над БА. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Ключевые положения семинара 1: Поддерживающая терапия. ИГКС l ИГКС – самые эффективные ингаляционные препараты, угнетающие воспаление в дыхательных путях: l l l l эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений, уменьшают частоту смертей при бронхиальной астме Если монотерапия ИГКС недостаточно эффективна, для того, чтобы достичь контроля над болезнью, добавление второго препарата для поддерживающей терапии следует предпочесть увеличению дозы ИКС GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Ключевые положения семинара 1: Поддерживающая терапия. Добавление второго препарата к ИГКС • Если монотерапия ИГКС недостаточно эффективна, предпочтительным способом повышения эффективности лечения является добавление к ИГКС длительнодействующих 2 -агонистов (ДДБА) • Добавление ДДБА к ИГКС: • • • уменьшает симптомы и потребность в «спасательной терапии» улучшает функцию легких снижает частоту обострений позволяет достичь контроля над БА у большего числа больных, быстрее и на меньшей дозе ИКС по сравнению с монотерапией ИГКС более эффективно, что добавление других препаратов (антилейкотриеновых, пролонгированных теофиллинов) ДДБА могут назначаться ТОЛЬКО вместе с ИГКС Все это обусловило создание фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА
Поддерживающая терапия БА: ИГКС Дозирование l Основной эффект ИКС у взрослых достигается применении сравнительно низких доз (эквивалентных 400 мкг/сут по Буд) l Ввиду выраженной вариабельности индивидуального ответа на ИКС и часто неудовлетворительного соблюдения режимов терапии, многие больные НУЖДАЮТСЯ в назначении БОЛЕЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИКС l Например, курение уменьшает выраженность ответа на ИКС, поэтому курящие больные БА могут нуждаться в более высоких дозах ИКС l Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов l Для того, чтобы достичь контроля над болезнью, добавление второго препарата для поддерживающей терапии следует предпочесть увеличению дозы ИКС GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: ИГКС Таблица эквипотентных доз ИГКС у взрослых и детей с 12 лет Препарат* Низкая суточная доза (мкг) Средняя суточная доза (мкг) Высокая суточная доза (мкг) Беклометазона дипропионат 200 -500 >500 -1000 >1000 -2000 Будесонид 200 -400 >400 -800 >800 -1600 Флутиказона пропионат 100 -250 >250 -500 >500 -1000 *Приведены сведения только о препаратах, применяемых для лечения БА на территории РФ Эквивалентность (эквипотентность) препаратов определяли на основе их сравнительной эффективности. Адаптировано из: GINA 2006: www. ginasthma. org на
Поддерживающая терапия БА: ИГКС Побочные эффекты: Ø кандидоз полости рта, дисфония и охриплость голоса, раздражение дыхательных путей – частота этих эффектов снижается при использовании спейсеров и полоскании горла после ингаляций Ø По сравнению с СКС, риск развития системных эффектов применении ИКС очень невелик Ø у взрослых применение ИКС в дозе, эквивалентной 400 мкг/сут Буд, не сопровождается системными эффектами Ø При применении более высоких доз очень редко возможны истончение кожи, васкулит, надпочечниковая недостаточность, остеопороз, катаракта, глаукома GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Ингибиторы лейкотриенов: Лейкотриены (ЛТ) – БАВ, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5 -липооксигеназы (5 -ЛО) в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие ЛТ: l l l ЛТА 4 ЛТВ 4 ЛТС 4 ЛТD 4 ЛТЕ 4
Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов: 1. 2. Тормозящие синтез ЛТ (ингибиторы 5 -ЛО) – зилектон (в РФ не зарегистрирован); Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст.
Основные фармакодинамические эффекты: В немногочисленных исследованиях выявлена эффективность препаратов у больных бронхиальной астмой, связанная с их способностью блокировать бронхоспазм.
Показания и режим дозирования: Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст назначают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст – по 10 мг 1 раз в сутки. Побочные эффекты и противопоказания: Побочные эффекты: l головная боль l диспептические явления l. Кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказания к назначению: l индивидуальная непереносимость.
Поддерживающая терапия БА: антагонисты лейкотриенов МОНТЕЛУКАСТ, ЗАФИРЛУКАСТ, ЗИЛЕЙТОН Роль в терапии БА: l обладают слабым и вариабельным бронходилатирующим эффектом l уменьшают выраженность симптомов, включая кашель, l улучшают функцию легких, l уменьшают активность воспаления в дыхательных путях, l снижают частоту обострений бронхиальной астмы l При использовании в качестве монотерапии обычно менее эффективны, чем даже низкие дозы ИКС GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: антагонисты лейкотриенов Роль в терапии БА (продолжение): l Могут применяться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой БА l Если пациенты уже получают ИКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над астмой l Добавление к ИКС позволяет снизить дозу ИКС, но в меньшей степени, чем добавление длительнодействующих 2 -агонистов Побочные эффекты: переносимость хорошая. Нельзя исключить связь приема АЛП с развитием синдрома Чердж. Стросса. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: длительнодействующие 2 -агонисты (ДДБА) САЛЬМЕТЕРОЛ, ФОРМОТЕРОЛ Механизм действия: расслабление гладких мышц бронхов, уменьшение проницаемости сосудов, улучшение мукоцилиарного клиренса Роль в терапии БА: l не должны использоваться в качестве монотерапии астмы, так как нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление при астме l Добавляются к ИКС при их недостаточной эффективности – вместо повышения дозы ИКС l наиболее эффективны, если назначаются в комбинации с ИКС; такая комбинация предпочтительна, когда применение средних доз ИКС не позволяет достичь контроля над астмой GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: длительнодействующие 2 -агонисты (ДДБА) Роль в терапии БА (продолжение): l Добавление ДДБА к ИКС: Ø уменьшает симптомы и потребность в «спасательной терапии» Ø улучшает функцию легких Ø снижает частоту обострений (Уровень доказательности A) Ø позволяет достичь контроля над БА у большего числа больных, быстрее и на меньшей дозе ИКС по сравнению с монотерапией ИКС Побочные эффекты: редко тахикардия, тремор, гипокалиемия GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: Комбинированная терапия ИГКС + ДДБА Фиксированные комбинации ИГКС+ДДБА: Ø Флутиказона пропионат + сальметерол Ø Будесонид + формотерол Использование фиксированных комбинаций: Ø Не менее эффективно, чем прием каждого препарата из отдельного ингалятора, Ø Более удобно для больных, Ø Улучшает выполнение пациентами назначений врача (compliance) Ø Гарантирует применение не только бронходилататора, но и противовоспалительного препарата – ИГКС. GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: Метилксантины (длительного действия) ТЕОФИЛЛИН замедленного высвобождения Роль в терапии БА: l Низкая эффективность применении в виде монотерапии l Может добавляться к терапии ИГКС для повышения эффективности терапии l Эффективность такого добавления ниже, чем эффективность добавления ДДБА Побочные эффекты: в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов (тошнота, рвота, тахикардия, аритмии и др. ), целесообразно регулярное определение концентрации препарата в крови GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия БА: СКС ПРЕДНИЗОЛОН, МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН Механизм действия: угнетение воспаления в дыхательных путях Роль в терапии БА: длительно применяются ТОЛЬКО при неэффективности всех прочих подходов к терапии тяжелой персистирующей БА. Очень высок риск системных побочных эффектов! Побочные эффекты: остеопороз, надпочечниковая недостаточность, синдром Кушинга, сахарный диабет, артериальная гипертония. «стероидные язвы» желудка и двенадцатиперстной кишки, мышечная слабость, каратакта, глаукома и многие другие GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Стабилизаторы мембран тучных клеток: В эту группу включены кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты: Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК (гладкомышечные клетки) бронхов. Они подавляют высвобождение гистамина из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания ц. АМФ, снижению сократимости микрофибрилл. Недокромил преппятствует высвобождению гистамина, лейкотриена С 4, Пг. D 2 И других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н 1 -рецепторы гистамина.
Показания к применению: 1. 2. 3. 4. бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада); аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; пищевая аллергия и аллергические заболевая ЖКТ.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению: l l Побочные эффекты препаратов незначительны. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, схость во рту, охриплость голоса, особенно на фоне местных инфекционных процессов. Препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, в 1 триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил – при астамтическом статусе; кетотифен следует с осторожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей концентрации внимания.
Поддерживающая терапия БА: Кромоны КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ l Механизм действия: угнетают выброс медиаторов воспаления из тучных клеток; влияние на воспалительный процесс в дыхательных путях при длительной терапии не доказано l Роль в терапии БА: небольшая l Иногда могут использоваться как альтернатива ИГКС при легкой персистирующей БА, однако не существует критериев, которые позволили бы определить, будут ли эти препараты эффективны у конкретного больного. l Менее эффективны, чем даже низкие дозы ИГКС (Уровень доказательности B) l Побочные эффекты: раздражение ротоглотки, неприятный вкус GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Поддерживающая терапия. ИГКС l ИГКС – самые эффективные ингаляционные препараты, угнетающие воспаление в дыхательных путях: l l l l эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений, уменьшают частоту смертей при бронхиальной астме Если монотерапия ИГКС недостаточно эффективна, для того, чтобы достичь контроля над болезнью, добавление второго препарата для поддерживающей терапии следует предпочесть увеличению дозы ИКС GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Механизмы комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами и 2 -агонистами длительного действия
Длительнодействующие ß 2 -агонисты (ДДБА) и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС): синергизм на молекулярном и рецепторном уровне • Влияние глюкокортикостероидов на ß 2 рецепторы • Влияние ß 2 -агонистов на глюкокортикостероидные рецепторы
Преимущества терапии астмы фиксированными комбинациями перед использованием двух разных ингаляторов q. Для обеспечения синергизма двух препаратов l оба лекарственных препарата должны одновременно присутствовать в клетке q. Прием комбинации препаратов через отдельные ингаляторы может приводить к поступлению разных препаратов в разные отделы дыхательных путей из-за: l естественной вариабельности глубины вдоха l Различий в доставке препаратов при их последовательной ингаляции
Пути введения препаратов для лечения БА: l Ингаляционный ( 2 -агонисты, антихолинергические препараты, кромоны, глюкокортикостероиды) l Пероральный ( 2 -агонисты, теофиллины, антилейкотриеновые препараты, глюкокортикостероиды, антигистаминные средства – при сочетании БА с другими атопическими заболеваниями) l Парентеральный (глюкокортикостероиды, теофиллин, 2 -агонисты) GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Проникновение частиц препарата в дыхательные пути l l l Носоглотка >10 мкм Трахея <10 мкм Бронхи <5 мкм Легочные альвеолы <1 мкм <0, 5 мкм остаются взвешенными в воздухе и выходят при выдохе
Системы для ингаляционного введения препаратов l l Дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ) Дозирующий аэрозольный ингалятор со спейсером (ДАИ + спейсер) Дозирующий порошковый ингалятор (ДПИ) Небулайзеры GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Техника проведения ингаляции с помощью ДАИ: l l l l Встряхните ингалятор* Держите ингалятор в вертикальном положении Обхватите плотно губами мундштук В начале вдоха приведите ингалятор в действие Сделайте максимальный вдох Задержите дыхание на 10 сек Сделайте спокойный выдох *Бесфреоновые ингаляторы можно не встряхивать перед использованием
Техника проведения ингаляции с помощью ДПИ Подготовьте ингалятор согласно инструкции l Сделайте выдох l Плотно обхватите губами мундштук l Сделайте быстрый и глубокий вдох l Задержите дыхание на 10 сек l Сделайте спокойный выдох l
Мультидиск (Diskus, Accuhaler) Kjlk Рычажок Колесо lklk индикатора l доз mm mm Устройство, ggg высвобождаю mm mkl щее lll препарат kjlk lklll ldfd fgd Мундштук fgd fdf gdf Блистер, содержащий 60 доз препарата Пустая лента
Серетид Мультидиск (порошковый ингалятор 3 -го поколения) Главные достоинства l Прост в применении (“как 1 -2 -3”) l Легко обучить правильному использованию l Активируется вдохом пациента l l Другие достоинства l l l Надежная защита от влаги l Возможность выполнения ингаляции в любом положении (стоя/лежа) Низкое сопротивление потоку (треб. низкая скорость вдоха) l Интегральная защита мундштука (гигиеничность) Постоянство дозы при различных значениях инспираторного потока (30 -90 л/мин) l Компактный размер, удобный для хранения l Прочность конструкции l Привлекательный дизайн l Не содержит фреон Сладковатый привкус лактозы дает уверенность в том, что ингаляция выполнена Точный счетчик доз
СЕРЕТИД: формы выпуска Два клинически эквивалентных ингалятора и широкий выбор разовых дозировок: МУЛЬТИДИСК (60 доз) 50/500 мкг 50/100 мкг 50/250 мкг ДАИ (120 доз) 25/250 мкг 25/125 мкг
Свойства ИГКС Для ИГКС характерны высокая местная противовоспалительная активность и низкая системная биодоступность l Идеальный ИГКС должен отвечать следующим требованиям: - длительное время нахождения в дыхательных путях - высокая селективность в отношении ГКС рецепторов - высокое сродство к ГКС рецепторам - высокий системный клиренс (выведение) - низкая системная биодоступность - отсутствие выраженных системных эффектов l GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Этапы развития глюкокортикостероидной терапии 1950 -е Преднизолон, Преднизон + эффективны у детей и взрослых - системные эффекты - не подходят для длительной терапии 1972 Беклометазона дипропионат + «стероид-сберегающий» эффект + более низкая биодоступность + высокий системный клиренс + широкий терапевтический индекс 1983 Будесонид + низкая системная биодоступность (11%) + высокий системный клиренс + широкий терапевтический индекс 1993 Флутиказон + мощная противовоспалительная активность + минимальная системная биодоступность ( <1%) + высокий системный клиренс + более широкий терапевтический индекс
Преимущества ингаляционных глюкокортикостероидов перед таблетированными l l Высокое сродство к ГКС-рецепторам Выраженная местная противовоспалительная активность Применение в более низких (примерно в 100 раз) дозах Минимальное системное воздействие – снижение риска побочных эффектов GINA 2006: www. ginasthma. org на 12. 2006
Судьба ингалируемого глюкокортикостероида в организме 10 - 20 % поступает в различные отделы легких Абсорбция из легких Легкие 80 -90 % проглатывается Проглоченная фракция Системное кровообра щение Всасывание в кишечнике Печень ЖКТ Системные эффекты Инактивация при первичном прохождении через печень
Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА. Резюме § Терапия комбинацией ИГКС + ДДБА (СЕРЕТИД) представляет собой наиболее эффективный подход к лечению БА § Такая терапия удобна и достаточно безопасна для пациентов § Фиксированная комбинация ИГКС + ДДБА (СЕРЕТИД) показана*: § пациентам, получающим эффективные поддерживающие дозы ДДБА и ИГКС; § пациентам, у которых сохраняются симптомы на фоне терапии ИГКС; § пациентам, получающим регулярное лечение бронходилататорами и нуждающимся в ИГКС *Инструкция по применению препарата Серетид
Астма и беременность l Беременность может влиять на тяжесть астмы (утяжелять – у 1/3 пациенток, облегчать – также у 1/3). l Недостаточно эффективно леченная астма может приводить к акушерским осложнениям у матери: l l отслойка плаценты l l преэклампсия гипертензия беременных и пр. и повышает риск: l недоношенности l перинатальной смерти плода l низкого веса при рождении. Неудовлетворительный контроль астмы сопровождается нежелательными последствиями для матери и плода чаще, чем эффективная лекарственная терапия РРО. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред. А. Г. Чучалина. 2005; GINA, 2005; Murphy et al. Eur Respir J 2005; 25: 731– 750; NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM. NIH Publication No. 05 -5236.
Астма и беременность. Безопасность лекарственных препаратов l Ингаляционные глюкокортикостероиды, бета-2 агонисты и кромоны характеризуются хорошим профилем безопасности у беременных. l Будесонид является наиболее часто используемым ИГКС при беременности. Однако если пациентка получает другую терапию, обеспечивающую контроль астмы, целесообразно продолжать прежнюю терапию и не рекомендуется переходить на прием других лекарственных средств. РРО. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике БА, одышки. Под ред. А. Г. Чучалина. 2005; GINA, 2005; Murphy et al. Eur Respir J 2005; 25: 731– 750; NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM. NIH Publication No. 05 -5236.
Скачать презентацию Фармакотерапия бронхиальной астмы ВЕРХНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ Отит
Фармакотерапия бронхиальной астмы.ppt