ФАРМАКОЛОГИЯ введение в предмет Лечебный факультет n

ФАРМАКОЛОГИЯ (введение в предмет) Лечебный факультет

n Фармакология (от греческого pharmacon – лекарство, logos – учение) – наука о действии биологически активных веществ (лекарственные препараты, биологически активные добавки к пище, вакцины, сыворотки, гомеопатические средства и т. д. ) на живой организм (человека, животного, растения и т. д. ) 2

Фармакология дает ответы на следующие вопросы: n n n Что действует в организме? Как действует лекарственный препарат в организме? Где действует лекарственный препарат в организме? 3

Основные термины n n Аллопатия (от греческого allos - , pathos лечить противоположным) Гомеопатия (от греческого homeo -, pathos – лечить подобным) 4

Основные термины n n n Лекарственное вещество (субстанция) Лекарственное средство (лекарство) Лекарственный препарат Биологически активная добавка к пище Гомеопатический препарат Вакцины, сыворотки 5

Медицинская фармакология как наука подразделяется на два раздела: n n Экспериментальная фармакология Клиническая фармакология 6

Фармакология изучает следующие свойства лекарственных препаратов: n n Фармакодинамические Фармакокинетические 7

Лекарствоведение (Materia Medica): n Фармакология Ø Экспериментальная фармакология Клиническая фармакология n Фармация Ø Ø Фармакогнозия Фармацевтическая химия Технология создания лекарственных форм (в том числе правила выписывания врачебных рецептов) Биофармация Организация фармацевтического дела n Лекарственная токсикология Ø Ø Ø Экспериментальная токсикология лекарственных препаратов Клиническая токсикология лекарственных препаратов 8

Основные этапы создания лекарственных препаратов: n n n Создание биологически активной субстанции (экстракт из растений или животной ткани, биотехнологический или химический синтез, использование природных минералов) Фармакологические исследования (фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические исследования) Экспертиза документов о доклинических исследованиях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» ) Клинические испытания (1 -4 фазы) Экспертиза документов о клинических испытаниях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» ) Приказ МЗ и СР РФ и внесение в государственный реестр лекарственных средств Внедрение в медицинскую практику (организация производства и использование в лечебных учреждениях) 9

Основные разделы фармакологии : n n Ø Ø Ø Общая фармакология Частная фармакология Средства, влияющие на ПНС Средства, влияющие на ЦНС Средства, влияющие на исполнительные органы Средства, регулирующие процессы обмена веществ Химиотерапевтические средства 10

Названия лекарственных препаратов n Ø Международное непатентованное название, регистрируемое в ВОЗ Например - ацетилсалициловая кислота Запатентованное (торговое) название лекарственного препарата Например – aspirin, ace-sal, aceticyl, acetophen и т. д. 11

Уровни достоверности (доказательности) информации n А. Высокая достоверность - информация основана на заключениях систематических обзоров, полученных путем поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения методом мета-анализа. n В. Умеренная достоверность - основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний. n С. Ограниченная достоверность - основана на результатах по меньшей мере одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества (например, без рандомизации). n D. Неопределенная достоверность - утверждение основано на мнении экспертов, при этом клинические исследования отсутствуют. 12

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Определение n Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределение, депонирование, метаболизм и выведение лекарственных препаратов. 14

Общая схема фармакокинетических процессов лекарственных веществ 15

16

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ n – – Энтеральный через рот ( per os ) трансбуккальный через кишечник ректальный § – – – – – Парентеральный накожный внутрикожный подкожный внутримышечный внутривенный внутриартериальный внутрисердечный внутрикостный субарахноидальный и эпидуральный ингаляционный внутрибрюшинный (интраперитонеальный) интратекальный внутрисуставной электрофоретический интраназальный в слуховой проход в конъюнктивальный мешок внутриполостной 17

Инъекционные пути введения лекарственных веществ 18

Расположение органов, участвующих в всасывании лекарственных средств 19

Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь 20

Основные механизмы всасывания лекарственных препаратов n n Пассивная диффузия Фильтрация Активный транспорт Пиноцитоз 21

Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны 22

Распределение лекарственных препаратов в организме n n Равномерное Неравномерное 23

Факторы, влияющие на распределение лекарственных препаратов n n Связь с белками плазмы крови Липоидотропность Скорость органного кровотока Камерность организма и биологических мембран 24

Многокамерная модель распределения лекарственных средств в организме ЦНС печень селезёнка легкие Кровь (связь с альбуминами и форменными элементами) почки кишечник матка (плод) поперечно полосатая мускулатура 25

Формы фармакокинетических кривых приеме препарата внутрь 26

Депонирование лекарственных препаратов Ø Ø Внеклеточное связывание с белками плазмы крови (альбумин, липопротеины, α 1 кислый гликопротеин) с поверхностью форменных элементов крови Ø Ø Ø Внутриклеточное Жировая ткань Клетки органов (щитовидная железа, печень и т. д. ) Форменные элементы крови 27

Биотрасформация лекарственных средств n Биологическая цель: превращение жирорастворимых препаратов в водорастворимые для ускорения выведения из организма Реакция I фазы биотрасформации (метаболическая трансформация) §Окисление §Восстановление §Гидролиз Реакция II фазы биотрасформации (конъюгация) §С глюкуроновой кислотой §С серной кислотой §С аминокислотами §С глутатионом §Метилирование §Ацетилирование 28

Некоторые изоферменты цитохрома Р 450 и их субстраты 29

Пути выведения лекарственных препаратов из организма n n n Через почки (клубочковая фильтрация, пассивная реабсорбция в канальцах, активная секреция) Через печень (с желчью) и желудочно-кишечный тракт Через экзокринные железы ( слюнные, потовые, слёзные, молочные железы, с секретом половых желёз и т. д. ) 30

Изменение концентрации гипотетического лекарственного вещества в плазме крови при пероральном введении 1 — увеличение 2 — снижение его концентрации в плазме крови 31

Основные фармакологические параметры n Коэффициент всасывания F- абсолютная биодоступность C max – максимальная концентрация в крови T max – время достижения максимальной концентрации Vd – объём распределения Cl T – общий клиренс ( Cl T =Cl почечный + Cl внепочечный) K elim- константа скорости элиминации ( K elim = Vd * 0, 693 ) T ½ - период полуэлиминации ( T ½ = 0, 693 ) K elim за I период вывода 50% лекарственного препарата, за II периода – 75% и за III периода -90 % 32

Дозы лекарственных препаратов Насыщающая доза 2. Ударная доза 3. Поддерживающая доза 4. Разовая доза 5. Пороговая или минимальная терапевтическая доза 6. Высшая терапевтическая доза 7. Однократная терапевтическая доза 8. Суточная доза 9. Курсовая доза 10. Субтоксическая доза 11. Токсическая доза 12. Смертельная доза 1. 33

Рациональный режим дозирования ( определение скорости введения и поддерживающих доз) n Теофиллин Ø терапевтическая концентрация в крови ( Тс) 10 мг/кг Clт 2, 8 л/ч / 70 кг Ø F при вв = 1 ( 100%) Скорость введения = Clт х Тс = 2, 8 х 10= 28 мг/ч/ 70 кг Интервал введения – 12 часов Ø = 34

Рациональный режим дозирования 2. Цель – обеспечить терапевтическую концентрацию препарата Скорость введения = скорости элиминации = Clт х терапевтическую концентрацию в крови Скорость введения при F < 100 % ( внутрь) 3. Расчёт поддерживающей дозы n 1. Расчёт нагрузочной дозы Д = Vd х Cпл где Vd – обьём распределения Спл - терапевтическая концентрация в плазме 4. 35

ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Определение n Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий эффекты, механизмы действия и локализацию действия лекарственных препаратов. 37

Возможные эффекты лекарственных средств §ожидаемая фармакологическая реакция §гиперчувствительность §идиосинкразия §толерантность §тахифилаксия 38

«Мишени» действия лекарственных средств 1. Рецепторы 2. Ионные каналы 3. Ферменты 4. Транспортные системы 5. Гены 39

Виды действия лекарственных средств 1. Резорбтивное § прямое (первичное, вторичное) § рефлекторное 2. Местное • прямое (первичное, вторичное) • рефлекторное 3. Основное действие 4. Побочное действие 5. Токсическое действие 6. Обратимое действие 7. Необратимое действие 8. Избирательное действие 9. Неизбирательное действие 10. Центральное действие 11. Периферическое действие 40

Виды рецепторов I. Ионотропные рецепторы – рецепторы, сопряженные с ионными каналами: Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы, глициновые, 5 -НТ 3 -рецепторы Эффект реализуется через изменение активности ионных каналов (Na+, K+, Cl-, Ca 2+ и т. д. ). II. Метаботропные рецепторы 1. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками (~80% всех рецепторов) – адренорецепторы, Мхолинорецепторы, опиоидные, 5 -НТ 2, 4, 5, дофаминовые, гистаминовые… Эффект реализуется через активацию G-белками аденилатциклазы, инозитолфосфатазной системы, ионных каналов. 41

Виды рецепторов 2. Рецепторы, сопряженные с ферментами – рецепторы ферменты (инсулиновые рецепторы, некоторых факторов роста, цитокинов и т. д. ) Эффект реализуется, чаще всего, через активацию тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и изменяет их активность. 3. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК (стероидные рецепторы, рецепторы витаминов А и D, рецепторы тиреоидных гормонов) Эффект реализуется через изменение синтеза функционально активных белков 42

43

Виды внутренней активности биологически активных веществ (как правило, обладающих аффинитетом к рецепторам): §Агонисты – полные и частичные; – конкурентные и неконкурентные §Антагонисты (или блокаторы) – конкурентные – неконкурентные §Агонисты-антагонисты 44

Дозы лекарственных средств 1. Минимальная действующая доза (пороговая) 2. Средняя терапевтическая доза §разовая доза §суточная доза §ударная доза §поддерживающая доза §курсовая доза 3. Высшая терапевтическая доза §высшая разовая доза §высшая суточная доза 4. Токсическая доза 5. Летальная доза 45

Дозы лекарственных средств в эксперименте ED 50 – доза, вызывающая эффект на 50% ЭД 50 – доза, вызывающая эффект в 50% случаев LD 50 – доза, от которой погибает 50% животных за 14 дней LD 50/ED 50 – терапевтическая широта 46

Эффекты, возникающие при повторном применении лекарственных средств I. Кумуляция • материальная • функциональная II. Сенсибилизация III. Привыкание (толерантность) • прямое привыкание • перекрестное привыкание • тахифилаксия • митридатизм IV. Лекарственная зависимость • опьянение (эйфория) • психическая зависимость • физическая зависимость • абстинентный синдром 47

Тахифилаксия к препарату цититон 48

Взаимодействие лекарственных средств Синергизм • суммирование (аддитивное действие) • потенцирование Антагонизм • прямой функциональный антагонизм • косвенный функциональный антагонизм • физический • химический (антидотизм) 49

Виды взаимодействия лекарственных средств 1. Фармацевтическое взаимодействие 2. Фармакологическое взаимодействие • фармакокинетическое • фармакодинамическое 50

Токсическое действие лекарственных средств § Гонадотоксичность §Эмбриотоксическое действие §Тератогенное действие §Фетотоксическое действие §Мутагенное действие §Канцерогенность §Дисбактериоз §Органотропное токсическое действие (гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность и т. д. ) §Аллергические реакции §Иммунотоксичность 51

Типы аллергических реакций 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) (Ig. E – антитела связываются с гаптенами, дегрануляция тучных клеток и выделение гистамина). 2. Цитолитический тип реакции (Ig. G и Ig. M – антитела взаимодействуют с гаптеном и вызывают лизис эритроцитов и других элементов крови). 3. Иммунокомплексный тип реакций (Ig. E взаимодействует с гаптеном и повреждают эндотелий сосудов и развивается сывороточная болезнь – крапивница, артрит, лихорадка, зуд, лимфоаденопатия). 4. Замедленный тип аллергической реакции (вовлечены клеточные механизмы иммунитета – развивается контактный дерматит) 52

Виды лекарственной терапии 1. Фармакопрофилактика 2. Фармакотерапия (лекарственная терапия) • этиотропная (каузальная) терапия • патогенетическая терапия • заместительная терапия • симптоматическая терапия • генотерапия 53

Хронофармакология Хронофармакокинетика - ритмическое изменение фармакокинетики препаратов. Хроностезия – ритмическое изменение чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток. Хронергия – совокупное влияние хронокинетики и хроностезии на величину фармакологического эффекта. 54

Основные характеристики колебаний биологических ритмов 55