Фармакология Ст преподаватель кафедры фармакологии Лотош Татьяна Анатольевна

Фармакология Ст. преподаватель кафедры фармакологии Лотош Татьяна Анатольевна; e-mail: lotosh@petrsu. ru 2008

Противоподагрические средства

План лекции 1. Причины возникновения подагры. 2. Принципы лечения подагры. 3. Классификация противоподагрических средств. 4. Фармакодинамика препаратов. 5. Фармакокинетика препаратов. 6. Нежелательные эффекты. 7. Показания к применению.

n Подагра - это наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложением ее микрокристаллов в суставах и хрящах, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в почках.

n Подагра связана с высоким сывороточным уровнем мочевой кислоты - плохо растворимого соединения, которое является конечным продуктом метаболизма пуринов.

n Из организма выводится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты (примерно 95 % от содержания в плазме крови), в проксимальных канальцах – полная реабсорбция.

n Второй этап заключается в секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее последующей повторной активной реабсорбцией (~ 80 %).

Патофизиология подагрического процесса в суставе

n Кристаллы уратов сначала фагоцитируются синовиоцитами, которые в ответ выделяют медиаторы воспаления (простагландины, лизосомальные ферменты, интерлейкин – 1). Привлекаемые этими медиаторами полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) и мононуклеарные фагоциты (МНФ, макрофаги) мигрируют внутрь сустава и усиливают текущее воспаление.

Лечение подагры n снятие острого приступа (системное введение НПВС, кроме ацетилсалициловой кислоты, и внутрисуставные инъекции ГКС), устраняющие воспаление и боль

Лечение подагры n профилактика повторных обострений артрита и кристаллообразования (уратолитиаза).

n Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуется использовать для лечения острого приступа, т. к. она нарушает секрецию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и увеличивают ее концентрацию в плазме крови.

Классификация средств, применяемых при лечении подагры

1. Препараты, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови n 2. Противовоспалительные средства, направленные на купирование острого приступа подагры n 3. Противоподагрический препарат с противовоспалительной активностью n

Препараты, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови повышающие выведение мочевой кислоты из организма (урикозурические средства) n угнетающие образование мочевой кислоты аллопуринол (милурит) n

Урикозурические средства производное пиразолона сульфинпиразон (антуран) n производное бензойной кислоты – пробенецид, этамид n бензбромарон (нормурат, хипурик) n комбинированный препарат “Уродан” n

Противовоспалительные средства, направленные на купирование острого приступа подагры глюкортикоиды n НПВС (диклофенакнатрий, индометацин) n

Противоподагрический препарат с противовоспалительной активностью Колхицин – алкалоид безвременника осеннего. В настоящий момент не используется в связи с высокой токсичностью!

Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты n Аллопуринол – аналог гипоксантина. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы превращается последовательно в ксантин и мочевую кислоту.

n Аллопуринол (милурит) благодаря структурному сходству конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает образование мочевой кислоты

При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, но это не приводит к образованию кристаллов, т. к. их растворимость в плазме крови достаточно высока.

Фармакокинетика Аллопуринола практически полностью всасывается (90%) в ЖКТ n подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита аллоксантина n выводится с мочой и фекалиям n

Взаимодействия n n n усиливает действие непрямых антикоагулянтов салицилаты, урикозурические препараты и диуретики ослабляют действие аллопуринола не следует одновременно назначать с препаратами железа

Урикозурические средства n Механизм действия: конкуренция с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей это соединение из проксимальных отделов нефрона.

В результате большое количество мочевой кислоты выводиться с мочой. При этом концентрация мочевой кислоты в почечном фильтре увеличивается, что создает риск образования кристаллов. Уменьшает секрецию почками бензилпенициллина, снижает агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика n хорошо всасываются из ЖКТ, продолжительность действия около 10 ч. , препараты и метаболиты выделяются почками, преимущественно путем секреции. Переносятся хорошо.

Взаимодействия усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических средств n алкоголь, этакриновая кислота, тиазидовые диуретики ослабляют действие этих препаратов. n

Бензбромарон (нормурат, хипурик) n n n оказывает сильное урикозурическое действие эффект обусловлен торможением реабсорбции мочевой кислоты в проксимальных канальцах а увеличением выделения мочевой кислоты почками, а также через кишечник препарат ингибирует ферменты, участвующие в синтезе пуринов

Применение препаратов, уменьшающих содержание мочевой кислоты в крови n лечение и профилактика заболеваний, сопровождающиеся гиперурикемией – при подагре, почечнокаменной болезни (с образованием уратов)

Применение n Гематобластомах (о. лейкоз, лимфосаркома), протекающих с усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением количества пуринов в крови

Применение n при цитостатической и лучевой терапии опухолей, массивной терапии кортикостероидными препаратами

Лечение длительное, перерывы в приеме препарата свыше 2 -3 дней нежелательны n при лечении в начале курса возможно обострение, что связано с мобилизацией мочевой кислоты из подагрических узелков и др. тканевых депо n

Лечение во избежание отложений конкрементов в мочевых путях во время лечения больной должен выпивать не менее 1. 52 литров жидкости в день; желательно, чтобы реакция мочи была нейтральной n использовать средства, снижающие кислотность мочи (калия цитрат) n

Побочные действия раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ (принимать с пищей) n кожные аллергические реакции n образование камней в мочевыводящих путях n редко – угнетение кроветворения n

Противопоказания острый приступ подагры n выраженная почечная и печеночная недостаточность n беременность и кормление грудью. n

Комбинированный препарат “Уродан” n n n сложный порошок (соли пиперазина и лития) легко растворим в воде с выделением углекислого газа действие препарата основано на сдвиге р. Н мочи в щелочную сторону, а соли пиперазина и лития способствуют образованию относительно легко растворимой соли мочевой кислоты и выведению ее с мочой.

Применение при подагре n почечнокаменной болезни (с образованием уратов) n спондилоартритах n хронических полиартритах n лечение длительное (30 -40 дней). n

При лечении подагры эффективно комбинированное применение препарапов с разным механизмом действия ( например, аллопуринол + антуран)

Противовоспалительные средства, направленные на купирование острого приступа подагры n Механизм противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы А 2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты

Механизм действия Глюкортикоиды способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов – липокортинов, которые ингибируют данный фермент n Происходит угнетение синтеза не только простаноидов, но и лейкотриенов, а также ФАТ (фактор, активирующий Tr). n

Влияние противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов

Фосфолипиды ГКС ЛК Фосфолипаза А 2 Арахидоновая кислота НПВС Цикло оксигеназа Циклические эндопероксиды

Циклическеские эндопероксиды Простагландины Воспаление Лихорадка Боль

Литература n n n Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 ч. , М. , 2006 Аляутдин Р. Н. Фармакология. М. , 2004 Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб, 2002 Кукес В. Г. Клиническая фармакология, М. , 2004 Харкевич Д. А. Фармакология. М. , 2006