Фармакология основные положения Н В Петров кафедра фармакологии

Фармакология основные положения Н. В. Петров кафедра фармакологии СГМУ

Фармакология Pharmakon –лекарство или яд Logos –слово или суждение (наука)

Лекарство определение ВОЗ • Любое вещество или продукт, который может быть использован или используется для исследования и изменения физиологических систем или патологических процессов с пользой для реципиента.

Лекарства используются в медицине с целью Диагностики Профилактики Лечения болезней Регуляции рождаемости

Чем занимается фармакология ? Фармакология исследует взаимодействие химических субстанций и живых систем

Фармакодинамика Химическая субстанция Живая система Фармакокинетика

Откуда берутся новые лекарства ? • Случайные находки • Изучение арсенала народной медицины • Рациональный поиск – Скрининг – Молекулярное моделирование – Физиологические модели – Биотехнология

Источники лекарственных веществ Животные – Инсулин (свиньи, коровы) Растения – Дигоксин (наперстянка) – Морфин (опийный мак) Минералы – Мышьяк, ртуть, литий, магний Продукты синтеза – химического (пропранолол) – биологического (бензилпенициллин) – биотехнологического (человеческий инсулин)

Фармакокинетика

Для проявления эффекта действия ЛВ необходимо его накопление в должной концентрации в месте действия

Взаимодействие ЛВ и организма Место действия “рецептор” связанное ЛВ свободное ЛВ Тканевой резервуар связанное ЛВ свободное ЛВ Системная циркуляция Абсорбция Свободное ЛВ Связанное ЛВ Метаболиты ЛВ Биотрансформация Экскреция

Терапевтическое окно C Минимальный токсический уровень Минимальный терапевтический уровень Время

Всасывание (абсорбция) ЛВ • Процесс поступления ЛВ из места введения в кровь – Лучше абсорбируются неионизированные липофильные молекулы ЛВ – Хуже абсорбируются полярные, гидрофильные молекулы ЛВ

Распределение ЛВ Процесс поступления ЛВ из крови в ткани • Факторы, влияющие на распределение: – интенсивность регионарного кровотока – связь с белками плазмы крови – степень липофильности молекул ЛВ – гистогематические барьеры

Элиминация (выведение) ЛВ • Процесс удаления ЛВ из организма, включает в себя: – Нейтрализацию ЛВ (метаболизм) – Экскрецию

Органы экскреции Почки – Фильтрация • зависит от концентрации ЛВ и его ММ – Реабсорбция • зависит от липофильности – Секреция • Активный процесс, осуществляется в проксимальных почечных канальцах Печень – Активный транспорт в желчь – Энтерогепатическая рециркуляция Легкие

Пути введения ЛВ Энтеральный Парэнтеральный

Энтеральные способы введения Внутрь (через рот, per os) Сублингвальный (под язык) Ректальный (в прямую кишку)

Прием внутрь достоинства • Удобство • Простота • Возможность достижения системного и местного действия • Наличие специальных лекарственных форм (таблетки ретард, капсулы ретард), обеспечивающих постепенное, замедленное высвобождение ЛВ в ЖКТ

Прием внутрь недостатки • Относительно медленное развитие терапевтического эффекта (через 30 -90 минут) • Большие индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания • Влияние пищи и других ЛС на всасывание • Невозможность применения ЛС: – Плохо абсорбирующихся из ЖКТ – Подвергающихся интенсивном пресистемному метаболизму – Оказывающими сильное раздражающее действие – При рвоте, желудочно-кишечном кровотечении, бессознательном состоянии пациента

Сублингвальное введение • Липофильные ЛВ всасываются в системный кровоток, минуя печень • Скорость развития терапевтического эффекта - 2 -5 минут • Лекарственный препарат следует держать под языком до полного рассасывания (не проглатывать со слюной!)

Ректальное введение • ЛВ, абсорбирующиеся в дистальном отделе прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печень • Скорость развития эффекта – через 5 -30 мин • Позволяет избежать раздражения слизистой желудка • Возможно применение ЛС, когда затруднено или невозможно их введение per os • Неудобство применения (работа, путешествие)

Парэнтеральные способы введения Инъекционный Ингаляционный Поверхностный

Инъекционные способы введения ЛС Внутривенный Внутриартериальный Внутримышечный Подкожный Интраплевральный Интратекальный

Внутривенное введение • Максимально быстрое развитие эффекта (через 30 -60 секунд) • Наиболее точное дозирование • Быстрое прекращение поступления ЛВ в кровяное русло при возникновении побочных реакций • Возможность введения ЛВ, которые не всасываются из ЖКТ или раздражают его слизистую оболочку

Внутриартериальное введение • Высокая концентрация ЛВ создается только в соответствующем органе – Сердце (интракоронарное введение тромболитиков) – Головной мозг (интракаротидное введение антибиотиков) • Избегается развитие системного эффекта

Внутримышечное введение • Относительно быстрое развитие эффекта (в течение 10 -20 минут) • Возможно применение ЛВ, оказывающих умеренное раздражающе действие • Объем введения не должен превышать 10 мл • В месте введения возможно развитие абсцесса ! • Опасно случайное попадание иглы в кровеносный сосуд !

Подкожное введение • Относительно медленное развитие эффекта (через 15 -30 минут) • Эффект сохраняется дольше, чем при в/м введении (создание депо ЛВ в месте введения) • Интенсивность всасывания критично зависит от интенсивности периферического кровообращения)

Ингаляционное введение • ЛВ вводятся в виде аэрозолей, газов и порошков • Применяются специальные системы доставки: – Аэрозольные ингаляторы - содержат газпропеллент – Порошковые ингаляторы (турбухалеры) – Спейсеры – Небулайзеры • В зависимости от степени липофильности ЛВ оказывают избирательное местное (только на дыхательную систему) или системное действие • Скорость развития эффекта – через 2 -5 минут • При аэрозольной ингаляции в дыхательную систему попадает не более 20 -30% общей дозы ЛВ

Местное применение На кожу – неповрежденная кожа (барьер для липофильных ЛВ) – поврежденная кожа (экземы, раны, ожоги) На слизистые оболочки – субконъюнктивально – интраназально – интравагинально

Трансдермальное введение • Трансдермальные лекарственные системы (пластыри, диски) – фиксируются клейким веществом на коже • Обеспечивается медленное всасывание и увеличение продолжительности действия ЛВ • Уменьшается размах колебаний концентраций ЛВ в течение междозового интервала • Контроль дозирования проводится путем регулирования площади пластыря или диска

Откуда берутся новые лекарства ? • Случайные находки • Изучение арсенала народной медицины • Рациональный поиск – Скрининг – Молекулярное моделирование – Физиологические модели – Биотехнология

Источники лекарственных веществ Животные – Инсулин (свиньи, коровы) Растения – Дигоксин (наперстянка) – Морфин (опийный мак) Минералы – Мышьяк, ртуть, литий, магний Продукты синтеза – химического (пропранолол) – биологического (бензилпенициллин) – биотехнологического (человеческий инсулин)

Доклиническое (экспериментальное) испытание Фаза 0 Фармакологические исследования: – – Молекулярный Клеточный Органный Системный Токсикологические исследования: – Острая токсичность – Подострая токсичность – Хроническая токсичность Специальные токсикологические исследования: – Мутагенность – Канцерогенность – Влияние на репродуктивные функции

Клинические испытания (Фаза I) • Участвуют 20 -100 здоровых добровольцев • Проводится первичная оценка: – фармакокинетики – взаимосвязи доза-эффект – терапевтического дозового диапазона • Выявляются нежелательные реакции • Длительность фазы – 1 год

Клинические испытания (Фаза II) • Участвуют 100 -500 больных • В режиме контролируемого исследования – испытывается эффективность лечения целевого заболевания – устанавливаются оптимальные режимы дозирования • Назначение испытуемых в группы проводится методом рандомизации (случайной выборки) • В качестве препарата сравнения используются плацебо или другое лекарственное средство • Контролируемые исследования могут быть открытыми и слепыми • Применение слепых методов исследования повышает достоверность результатов в связи с устранением влияния субъективных факторов

Клинические испытания (Фаза III) • Крупные, часто многоцентровые исследования: – участвуют 1000 -3000 больных • В условиях максимально приближенных к клинической практике: – изучаются особенности действия препарата у больных с сопутствующими заболеваниями – оцениваются терапевтические преимущества и влияние на качество жизни – выявляются относительно редкие побочные реакции и взаимодействие с другими лекарствами • Длительность фазы – 3 года • Отчет о результатах испытаний представляются в государственные органы регистрации

Клинические испытания Фаза IV (пострегистрационные исследования) • В режиме ретроспективных и проспективных исследований проводится многолетний мониторинг эффективности (влияние на выживаемость) и безопасности лечения • Устанавливаются новые показания для назначения • Усовершенствуются режимы назначения и схемы лечения • Накапливается информация о побочных эффектах • Определяются особенности реакции на лекарственное лечение у представителей разных популяций и при разных формах проявления целевого заболевания • Исследуется взаимодействие лекарств • Проводятся фармакоэкономические исследования

НОМЕНКЛАТУРА НАЗВАНИЙ ЛЕКАРСТВ HO ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ ГЕНЕРИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ N H O C CH 3 N-acetyl-p-aminophenol Acetaminophen Paracetamol, Tempra, Nebs, и т. д.

Виды классификации лекарственных средств По терапевтическому применению – антиангинальные, противоопухолевые По фармакологическому действию – блокаторы кальциевых каналов, диуретики По химическому строению – сердечные гликозиды, бензодиазепины По нозологическому принципу – средства для лечения бронхиальной астмы Анатомо-Терапевтическая-Химическая

АТХ классификация A Пищеварительный тракт и обмен веществ B Кроветворение и кровь C Сердечно-сосудистая система D Кожа G Mочеполовая система и половые гормоны H Гормоны для системного применения (исключая половые гормоны и инсулины) J Противомикробные препараты для системного применения L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы M Костно-мышечная система N Нервная система P Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты R Дыхательная система S Препараты для лечения заболеваний органов чувств V Прочие препараты

Фармакодинамика

Фармакодинамика • Раздел фармакологии, в котором изучаются механизмы развития и формы проявления биологических реакций, производимых химическими субстанциями

Основная концепция фармакодинамики ЛВ + Рецептор ЛВ-Рецепторный комплекс Ответ

Эффект Зависимость доза-эффект Доза (концентрация)

Зависимость доза-эффект Эффект (%) 100 ЭД 100 50 0 ЭД 50 0 X Доза (концентрация) ЭД 50 = доза, создающая 50% эффекта

Рецептор Макромолекула, находящаяся на поверхности клетки или внутри нее, взаимодействуя с которой, гормоны, нейромедиаторы и лекарственные вещества (ЛВ) модулируют клеточные функции

Лиганд • Химическая субстанция, способная специфически (комплементарно) связываться с рецептором – эндогенные лиганды • Гормоны, нейромедиаторы, аутокоиды (тканевые гормоны), внутриклеточные сигнальные молекулы – экзогенные лиганды • Лекарственные вещества (как частный случай ксенобиотиков)

Аффинитет • • Понятие, отражающее процесс связи лекарственного вещества с рецептором Принимается как мера сродства лиганда (лекарственного вещества) к рецептору Определяется показателем константа диссоциации (Kd) Kd - концентрация лиганда, при которой степень его связывания с рецептором составляет 50% от максимально возможной

Внутренняя активность • • • Мера способности лекарственного вещества произвести биологический эффект Определяется степенью эффективности преобразования энергии связывания лиганда с рецептором в ответную реакцию клетки Принимается, что "внутренняя активность" изменяется в диапазоне от нуля (для антагонистов рецепторов) до единицы (для полных агонистов рецепторов)

Структурно-функциональная организация фармакологического рецептора • • Узнающий сайт Трансдуктор Вторичный посредник Эффектор

Взаимодействие ЛВ с рецептором Лигандсвязывающий домен ЛВ ЛВ+Рц k 1 k 2 Эффекторный домен Плазматическая мембрана

Классификация ЛВ по типу связи с рецепторами для эндогенных лигандов Агонисты – имитируют действие эндогенного лиганда Антагонисты – блокируют действие эндогенного лиганда

Агонист Рецептор Активированный рецептор

Агонисты • Индуцируют эффективное конформационное изменение рецепторной молекулы • Активируют механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами • Внутренняя активность полного агониста принимается равной единице или 100%

Антагонист Рецептор Заблокированный рецептор

Антагонисты (блокаторы) рецепторов Конкурентные (обратимые) Неконкурентные (необратимые)

Конкурентные обратимые антагонисты • • • Обратимо связываются с активным центром рецептора Не индуцируют его эффективного конформационного изменения Фармакологический эффект является результатом ослабления или прекращения действия естественного (эндогенного) агониста Внутренняя активность равна нулю Блокирующее действие конкурентных антагонистов может быть обращено путем повышения концентрации агониста

Неконкурентные необратимые антагонисты • Необратимо связываются с рецептором • Действие этих антагонистов не может быть обращено путем повышения концентрации агониста • Длительность действия таких веществ часто существенно превышает время их пребывания в организме и предопределяется: – скоростью синтеза новых рецепторов – временем необходимым для их переноса в соответствующие компартменты клетки

Агонист Рецептор Антагонист Рецептор Активированный рецептор Заблокированный рецептор

Аллостерические модуляторы • • • Место связи на рецепторе пространственно не совпадает с его активным центром (местом связи для эндогенного лиганда) Изменения конформации рецепторной макромолекулы, вызываемые присоединением аллостерического модулятора, затрагивают ее активный центр При этом изменяется: – сродство рецептора к эндогенному лиганду – число рецепторов, способных активироваться

Виды аллостерических модуляторов • Аллостерические сенсибилизаторы – Увеличивают сродство рецептора к эндогенному лиганду, число рецепторов, способных активироваться, активируют механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами • Аллостерические ингибиторы – Уменьшают сродство рецептора к эндогенному лиганду, число рецепторов, способных активироваться, подавляют механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами

Виды рецепторов ЛВ • Потенциал-зависимые ионные каналы • Рецепторы, ассоциированные с G -белками • Рецепторы, обладающие собственной энзиматической активностью • Цитозольные ферменты • Внутриядерные рецепторы

Потенциал-зависимые ионные каналы • Локализуются в плазматической мембране всех клеток • Обеспечивают развитие гипер- или деполяризации • Избирательно проницаемы для различных ионов (Ca 2+, Na+, Cl-) • Сигналы трансдуцируются в клетку очень быстро (мсек)

Потенциал-зависимые ионные каналы ЛВ Ворота Ион ЛВ Ион

Рецепторы, ассоциированные с G-белками • Связывают лиганд на внешней поверхности мембраны • Активируют G-белок внутри клетки • G-белки активируют ферменты, которые обеспечивают синтез вторичных посредников: ц. АМФ, ИФ 3…

Рецепторы, ассоциированные с G-белками Рецептор G-белок

Рецепторы, ассоциированные с G-белками ЛВ G-белок

Рецепторы, ассоциированные с G-белками ЛВ+Рц G-белок Сигнал

Рецепторы, обладающие собственной энзиматической активностью • Интегральные мембранные белки • Лиганд связывается с рецептором на внешней поверхности клетки • Изменение конформации рецептора обусловливает его димеризацию • Эффектор (внутриклеточная часть рецептора) активируется вследствие димеризации

Рецепторы, обладающие собственной энзиматической активностью Рецептор димеризация/активация Сигнал

Цитозольные ферменты • Большое семейство ферментов, которые вовлечены в процессы метаболизма, клеточного деления, движения… • Лекарственные вещества имитируют или препятствуют действию “нормальных” лигандов

Цитозольные ферменты NO ГТФ ц. ГМФ ГЦ эффект

Внутриядерные рецепторы • Связь лиганда с специфическим сайтом на ДНК приводит к репрессии или активации соответствующих генов, что обусловливает: – Усиление/ослабление синтеза м. РНК (транскрипцию) – Усиление/ослабление синтеза различных белков

Внутриядерные рецепторы Плазматическая мембрана Ядерная мембрана ЛВ ЛВ ЛВ Ядерный Рц ДНК Транскрипция

Зависимость доза-эффект Интенсивность и длительность действия ЛВ есть функция его дозы (концентрации) в месте действия

Зависимость доза-эффект • Важнейшая характеристика ЛВ в экспериментальной и клинической фармакологии • Оценивается на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном и организменном уровне • Исследуются два типа зависимостей: – Непрерывные (градуальные) – Квантовые (по типу “все или ничего”)

Градуальная зависимость доза -эффект • Измеряется на одном биологическом объекте • Непрерывная шкала измерения – ( доза эффект) • Оценивается связь дозы с эффектом

Анализ градуальной зависимости доза -эффект (параметры фармакодинамической оценки ЛВ) Мощность: • Единица измерения – ЭД 50 • Оценивается чувствительность органа или ткани к ЛВ Эффективность: Оценивается величина максимального фармакологического эффекта

Активность (мощность) • Оценивается по концентрации или дозе лекарственного вещества, требуемой для получения эффекта равного 50% от максимального - ЭК 50 и ЭД 50 соответственно • Из двух лекарственных веществ более активным (мощным) принимается то, которое используется в меньшей дозе (концентрации) для получения одинакового по величине фармакологического эффекта

Эффективность • Определяется величиной максимального биологического эффекта, производимого лекарственным веществом • Из двух лекарственных веществ эффективнее то, которое создает больший по величине фармакологический эффект

Крутизна наклона кривой Эффективность Эффект (%) 100 50 0 Мощность 0 ЭД 50 Доза (концентрация) X

Квантовая зависимость доза-эффект • Исследуется на популяции биологических объектов • Прерывистая шкала измерения – Эффект “все или ничего” • Оценивается частота проявления эффекта в популяции

EД 50 % биологических объектов Квантовая зависимость доза-эффект Доза

Кумулятивный % биологических объектов Кумулятивная кривая доза-эффект Доза

Средняя эффективная доза (ЭД 50) • Доза лекарственного вещества, обеспечивающая развитие желаемого эффекта у 50% реципиентов • ЕД 50 определяется только при • исследовании фармакологических эффектов, развивающихся по типу “все или ничего” ЕД 50 - статистическим показатель, подвержен биологической вариабельности

Виды фармакологических эффектов • Основной • Побочные: – Сопутствующие – Неблагоприятные • Токсические: – Усиление известных фармакологических эффектов – Органотоксическое действие • Аллергические реакции • Нежелательное действие на плод: – эмбриотоксическое – тератогенное – фетотоксическое • Мутагенное • Канцерогенное • Идиосинкразия

Оценка безопасности ЛВ Оценка безопасности Терапевтический индекс = Фактор безопасности = Диапазон безопасности = TД 50 = 2. 5 ЭД 50 TД 1 ЭД 99 = 1. 3 TД 1 - ЭД 99 X 100 = 31%