Фармакология гормонов коры надпочечников Кора надпочечников

Фармакология гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников как эндокринный орган ANP (-) BNP Три класса стероидов: 1) Кортикостероиды – глюкокортикоиды и минералкортикоиды; 2) Андрогены – дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион

Ангиотензин II аминоглутетимид К+ Аминоглутетимид

Регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы Суточный/циркадный The HPA axis is ритм stimulated by injury, infection, and disease IL-1β IL-6 TNF-α

Домены внутриклеточных рецепторов глюкокортикоидов и их функции NH 2+ Zn 2+ А/В домены: белок – белковые COOH взаимодействие, Е домен: С домен: D домен: связывание лиганда узнавание димеризация последовательности ДНК, связывание с ДНК

Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов: гормон-чувствительный элемент

Негеномные эффекты глюкокортикоидов

ДВА РАЗНЫХ РЕЦЕПТОР-ОПОСРЕДОВАННЫХ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ Геномный эффект Негеномный эффект Противовоспалительное Анти- провоспалительное действие

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕДИАТОРЫ Интерлейкины 1 -6, 8 Хемокины ГМКСФ Фактор некроза опухоли Гистамин, простагландины АФК § От 1000 до 100 000 молекул в 1 клетке § Мишени для лекарственных препаратов: - анти-ФНО-терапия (инфликсимаб, этанерцепт); - ингибиторы ИЛ-1, 6, 12; - НПВС (аспирин, ибупрофен, диклофенак); - антигистаминные средства; - антиоксиданты

ГЕНЫ как МИШЕНИ ДЛЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ P 38 FL A 2 кателицедин КLK 5 IFN-γ MMP-1 § 15 антивоспалительных генов § 15 провоспалительных генов

АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ § Задача: активировать 15 «полезных» генов

МИШЕНИ ДЛЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ P 38 FL A 2 кателицедин КLK 5 IFN-γ MMP-1 § 15 антивоспалительных «полезных» генов (липокортин-1, ингибитор ядерного фактора k. B (I-k. B), нейтральная эндопептидаза, разрушающая брадикинин и тахикинины и др. )

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ § 15 провоспалительных генов

МИШЕНИ ДЛЯ ЯДЕРНЫХ ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ NF-k. B и AP-1 § 15 провоспалительных генов (NOSi, COX-2, IL 1 -6, 8; TNF-α, ICAM, VCAM и др. )

МЕХАНИЗМ АНТИ-ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ § Задача: не допустить активации «плохих» генов

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ: ПЕРЕХВАТИТЬ NF-k. B – НЕГЕНОМНЫЙ ЭФФЕКТ § 15 провоспалительных генов

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГК § Противовоспалительное действие § Иммунодепрессивное действие § Антиаллергическое действие ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГК § Метаболические эффекты § Минералкортикоидные эффекты

Синдром Кушинга: клинические проявления

В основе химического строения стероидов – циклопентан пергидрофенантреновое ядро

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ 1. Препараты природных глюкокортикоидных гормонов: гидрокортизон, кортизон 2. Препараты синтетических глюкокортикоидов • Содержащие двойную связь между С 1 и С 2 – преднизолон, метилпреднизолон (С 6) • Галогенированные стероиды (С 9): триамцинолон, метазоны - дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, мометазон

Задачи при создании новых препаратов глюкокортикоидов (1) • Получение препаратов с минимальной МК- активностью: гидрокортизон – 1. 0 > преднизолон - 0, 8 > метазоны - min; • Увеличение продолжительности действия за счет повышения устойчивости к метаболизму: гидрокортизон 8 ч < преднизолон 12 ч < метилпреднизолон 24 ч < метазоны 36 -72 ч

Задачи при создании новых синтетических глюкокортикоидов (2) • Увеличение ГК-активности за счет повышения сродства к рецепторам: гидрокортизон – 1. 0 < преднизолон – 2. 2 < метилпреднизолон – 3. 2 < дексаметазон – 7. 1 • Разделение противовоспалительных и Н метаболических/побочных эффектов е (диссоциированные стероиды); р е • Разделение противовоспалительных и ш иммунодепрессивных свойств е н ы

Относительная фармакологическая активность кортикостероидов Эквив. доза, мг 20 мк 5 4 0, 75 ФЛУОКОРТИЗОЛ 3, 5 150 8 -12 ч мк