Фармакология лекция IV Общие механизмы действия лекарств.pptx
- Количество слайдов: 25
Фармакология Фармакологическая коррекция нарушенных функций Общие механизмы действия лекарств
Уровни действия лекарств Молекулярный белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств Мишень препарата (рецептор, ионный канал, фермент, молекулапереносчик) Клеточный биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции Тканевой Системный происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др. на котором происходит изменение функций сердечно -сосудистой и нервной систем, желудочнокишечного тракта Молекулы, связанные с мишенью препарата (ионные каналы, ферменты, G -белки) Электрогенез, сокращение, секреция, метаболическая активность, пролиферация Интегральные системы (нервная, сердечнососудистая) 2
Основные термины • Ингибитор • Активатор • Агонист • Антагонист Вещество подавляющее/стимулирующее течение физиологических и физикохимических процессов (главным образом ферментативных) Вещество, которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние и вещество, которое блокирует (разными способами) этот процесс • Депрессант • Экситант Вещества угнетающие/стимулирующие функции какой либо системы (нервной, кроветворной, иммунной и так далее) • Прямой • Непрямой Вещество оказывающее эффект за счет прямого действия на мишень и вещество оказывающее косвенный эффект (например высвобождающее вещества с прямым эффектом или влияющие на их синтез) 3
Кривая доза-ответ 4
Молекулярные мишени лекарств • Рецепторы гормонов и нейротрансмиттеров • Ферменты • Молекулы-переносчики (симпортеры и антипортеры) • Ионные каналы (лиганд- и потенциал • зависимые) • Идиосинкратические мишени (ионы металлов, белки сурфактанта, содержимое желудочно-кишечного тракта) • Нуклеиновые кислоты 5
Агонисты-антагонисты • Агонист - лиганд связывается с рецептором и вызывает молекулярный ответ (конформационное изменение рецептора) с последующим клеточным ответом • Конкурентный антагонист - лиганд связывается с рецептором без индукции молекулярного ответа, ведущего к клеточному и тканевому ответу, и конкурентно блокирует доступ агониста к рецептору • Частичный агонист - лиганд связывается с рецептором таким образом, что даже высокие концентрации не могут вызвать достаточный молекулярный ответ • Обратный агонист - лиганд связывается с рецептором, который в отсутствие агониста находится в активном состоянии, и делает этот рецептор неактивным 6
Агонизм • Активный комплекс агонист-рецептор инициирует трансдукцию либо локально на уровне мембраны, либо внутриклеточно. • Эндогенные агонисты есть ко многим рецепторам. Иногда эти агонисты называют первичными мессенджерами, поскольку взаимодействие с их молекулярной мишенью является первым проявлением внутриклеточных связей (аналогично другие молекулы, участвующие в развитии клеточного ответа, известны как вторичные мессенджеры). • В отсутствие агониста большинство рецепторов пребывают в состоянии покоя. Однако даже в этом случае рецептор может временно становиться активным, что приводит к низкоуровневому молекулярному ответу. 7
Антагонизм • Связывание антагониста в том же участке рецептора, который в норме занимает агонист. Связывание антагониста препятствует оккупации центра агонистом (конкурентный антагонизм); • Связывание антагониста с участком рецептора который в норме не оккупирует агонист (аллостерический центр), ведущего к конформационным изменениям связывающего центра агониста, что либо препятствует связыванию агониста, либо делает невозможным возникновение молекулярного ответа – неконкурентный антагонизм • Антагонист, связывающийся с аллостерическим центром только в отсутствие агониста, называют неконкурентоспособным антагонистом. Если антагонист может связываться с аллостерическим центром даже в присутствии связанного агониста, его называют неконкурентным антагонистом. В данном случае центр часто называют лиганд связывающим (где лигандом может быть агонист, антагонист, частичный агонист и др. ). • Антагонизм может быть обратимый и необратимый 8
Физиологический антагонизм • Физиологический (функциональный) антагонизм - способность агониста (чаще, чем антагониста) тормозить ответ на другой агонист путем активации разных, физически разделенных рецепторов. 9
Общие свойства взаимодействия рецепторлекарство • на любой клетке в ткани находятся рецепторы; большинство клеток экспрессируют множество разных типов рецепторов; • в присутствии препарата постоянно случайным образом создаются комплексы лекарство-рецептор благодаря столкновению движущихся молекул лекарства с неоккупированными рецепторами. • комплексы рецептор-агонист постоянно меняются от неактивной конформации к активной (молекулярный ответ) • число рецепторов на клетке может изменяться при патологических процессах или длительном приеме лекарств. 10
Классификация рецепторов лекарств 11
Рецептор-связанные каналы 12
Потенциал-зависимые каналы (ПЗК) и РСК имеют много общих свойств. ПЗК и РСК являются ионными каналами, но ПЗК контролируются только потенциалом, хотя данное функциональное различие не абсолютно, поскольку некоторые РСК в некоторой степени также потенциалзависимые. 13
G-белок связанные рецепторы 14
Рецепторы, взаимодействующие с ДНК Внутриклеточные рецепторы, которые взаимодействуют с ДНК, связываются с гормонами, такими как ретиноевая кислота, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и витамины. Эти рецепторы со- стоят из ядерных белков. Таким образом, агонисты должны пройти через клеточную мембрану, чтобы достичь рецептора. Например, стероиды проникают в клетку и связываются с цитоплазматическим рецептором. 15
Тирозинкиназные рецепторы 16
Взаимодействие лекарств и ферментов Лекарства могут либо имитировать натуральный субстрат фермента (связывание с субстратом активного центра фермента), либо связываться с аллостерическим центром. Обычно такое молекулярное действие приводит к снижению активности фермента. 17
Нуклеиновые кислоты • Блеомицин, доксрубицин повреждают ДНК и препятствует ее восстановлению; • алкилирующие вещества, такие как митомицин и цисплатин, сшивают АНК. Взаимодействие доксрубицина и ДНК 18
Внеклеточные молекулярные мишени • комплексообразователи, которые действуют, связывая ионы (Fe 3+, Al 3+, Cs 4+) • сурфактанты, которые изменяют поверхностные свойства биологических жидкостей; • некоторые препараты для лечения заболеваний пищеварения, связывающие вещества в кишечнике и изменяющие консистенцию и время пассажа содержимого желудочнокишечного тракта, на- пример активированного угля; • осмотические диуретики; • антациды. 19
G-белок связанная трансдукция • Gs – стимулирует аденилатциклазу и активирует Ca 2+-каналы • Gi – ингибируют аденилатциклазу и активирует K+-каналы • Gq – активирует фосфолипазу С • G 0 – ингибирует ток Ca 2+ • Gt – стимулирует аденилатциклазу глаза • Gdf – стимулирует аденилатциклазу носа 20
Ca 2+-связанная трансдукции Ион Са 2+ вовлечен в трансдукцию в следующих процессах: • сокращение гладких мышц; • ускорение сокращения и расслабления кардио-миоцитов; • секреция трансмиттеров и железистая секреция; • выброс гормонов; • цитотоксичность; • активация некоторых ферментов. 21
Трансдукция, связанная с протеинкиназой С • Протеинкиназа С является важным компонентом трансдукции в следующих реакциях: • модуляции выброса эндокринных гормонов и • нейротрансмиттеров; • сокращения гладких мышц; • воспаления; • ионного транспорта; • роста опухолей. 22
Трансдукция, инициируемая ДНКсвязанным и рецепторами • глюкокортикостероиды увеличивают продукцию липокортина, что объясняет их противовоспалительное действие; • минералокортикостероиды увеличивают в почках продукцию специфических молекул, вовлеченных в тубулярный транспорт ионов Na+ и К+. 23
Различия в скорости действия 24
Окончание Классификация Прототип для класса -олол Блокаторы β-адренорецепторов Пропранолол -каин Местные анестетики Кокаин, прокаин -дипин Блокаторы Ca 2+ каналов типа дигидропиридинов Нифедипин -тидин Антагонистът Н 2 -рецепторов гистамина Цимешдин -празол Ингибиторы протонного насоса Омепразол -хин Противомалярийные средства Хлорохин -ан Общие анестетики из группы углеводородов Галотан -зозин Блокаторы α-адренорецепторов (не все) Празозин -профен Один из классов нестероидных протововоспалительных средств (НПВС) Ибупрофен -кловир Антивирусные (противогер петические) средства Ацикловир -мицин Антибиотики (макролиды/аминогликозиды) Эритромицин/стрептомицин -циклин Антибиотики широкого спектра действия, производные тетрациклина Тетрацикпин -статин Один из классов гиполипидемических средств Ловастатин -ий Конкурентные нервно-мышечные блокаторы Декаметоний (но истинным фармакологическим прототипом является d-тубокурарин) -маб Моноклональные антитела Абциксимаб -золам, -зепам Бензодиазипиновые седативные вещества Мидазолам, диазепам 25
Фармакология лекция IV Общие механизмы действия лекарств.pptx