ФАРМАКОЛОГИЯ ЦНС СНОТВОРНЫЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ ЛС Казаков Александр Сергеевич, кафедра общей и клинической фармакологии
ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА это отдел нервной системы, объединяющий: головной мозг продолговатый мозг (ствол) спинной мозг Функции ЦНС генерация и переключение нервных импульсов. Проявления функций ЦНС психика, моторика, нервноэндокринная регуляция.
Кора головного мозга - восприятие, память, сложные движения Лимбическая система - эмоции, мышечный тонус Таламус, гипоталамус, гипофиз - обмен веществ Мозжечек - координация движений Продолговатый мозг - жизненно-важные центры Спинной мозг - движение, секреция.
Психика Сознание ясное, угнетенное (ступор, сопор, кома), сон. 1. Ощущения органов чувств (боль, зрение, слух, вкус, обоняние, осязание) 2. Память (запоминание, хранение, выдача). 3. Восприятия (1 + 2) (галлюцинации). 4. Мышление олигофрения (дебилизм, имбецилия, идиотия). Навязчивые идеи; бред; паранойя; шизофрения. Проявляется через речь и поведение. Нарушения - количественные и качественные Эмоции - чувственная окраска процесса мышления (врожденные, приобретенные - низшие, высшие) 1. Настроение (циклотимия, маниакально-депрессивный психоз) 2 недели Акцентуации характера: психопатии (истерия, эпилепсия, ипохондрия и др. ); эмоциональная тупость. 2. Биоритмы - сон/бодрствование - бессонница, энергетика - астения; нарушения темпа мышления.
Выраженность НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ЦНС ПСИХОЗ НЕВРОЗ Двигательные расстройства НОРМА везде своя Эндокринные расстройства Обратимые, функциональные нарушения Необратимые, органические нарушения
Лекарственные вещества, регулирующие функции ЦНС Тип действия Угнетающий Стимулирующий Неизбирательный Средства для наркоза Аналептики (общий) Спирт этиловый Снотворные и седативные средства (гипнотивного типа) Избирательный (на определенные отделы и/или системы мозга) Ноотропы, Антидепрессанты Анальгетики Психостимуляторы Противосудорожные Антипсихотики Анксиолитики
Точки приложения нейротропных лекарственных веществ 1. Мембраны нейронов - изменение структуры и функций 2. Нейромедиаторы и Рецепторы (синтез, депонирование, высвобождение, захват, метаболизм, взаимодействие): МОНОАМИНЫ: Норадреналин (альфа и бета - мост-кора, стимулятор ЦНС): Дофамин (D 1 1, 5 - Gs, и D 2 2, 3, 4 - Gi - экстрапирамидная система): прот. паркинсонические (+), нейролептики (-), противорвотные (-) Серотонин (5 -HT 1, 2, 3, 4 - лимбическая система): АЦЕТИЛХОЛИН (M - головной мозг, Н - спинной мозг): 1 МОНОКАРБОНОВЫЕ АМК (тормозные): ГАМК - на ГАМК-А (Cl-) и ГАМК-Б (Gs) - подтипы, глицин (Cl- в спинном мозге). ДИКАРБОНОВЫЕ АМК (возбуждающие): L-аспартат; L -глутамат ( «метаботропные» - G-белки; и «ионотропные» рецепторы (Na+)-квисквалатные, каинатные и NMDA-подтипы) 2 3 ПЕПТИДЫ (более 40): эндоморфины (мю, дельта, каппа), пептид дельта-сна, нейропептид Y, субстанция Р, окситоцин ПУРИНЫ: АТФ, АМФ и Аденозин - Р 1 (к аденозину-А 1 -2) и Р 2 (к АТФ). ИНЫЕ НЕЙРО-МЕДИАТОРЫ и МОДУЛЯТОРЫ: ЭРФ (NО, окись азота), гистамин (Н 1, 2, 3), простагландины (E, F) 3. Ферментные системы – МАО(А-Б), КОМТ, ЦОГ(1 -2 -3) и др.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ Снотворные средства – ЛС: - облегчающие наступление сна; - нормализующие его глубину и длительность; - предупреждающие ночные пробуждения.
Сон – это замедление физиологических процессов для переработки информации и восстановления работоспособности. ВИДЫ СНА 1. Естественный - ритмический (ночной), восстановительный. НОРМАЛЬНЫЙ СОН - быстрое засыпание, несколько чередований фаз медленного и быстрого сна за 6 -10 часов, легкое пробуждение. Человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. 2. Лечебный - медикаментозный, гипнотический, электросон и др. 3. Патологический - количественные и качественные нарушения сна.
Фазы сна (структура ЭЭГ) 1. Медленноволновой сон (ортодоксальный, спокойный, переднемозговой, синхронизированный, non-REM-sleep), продолжительность которого 75 -80% от общего времени сна (6 часов). «Засыпание» 2. Быстроволновой сон (парадоксальный, активный, заднемозговой, десинхронизированный, REM-sleep), повторяющийся через каждые 80 -90 минут, сопровождающийся сновидениями и быстрыми движениями глаз. Длительность быстроволнового сна составляет 20 -25% от общего времени сна (2 часа). «Сновидения»
Расстройства сна (ВОЗ, 1995 г. , МКБ-10) - G 47 1. Нарушения засыпания. 2. Нарушения глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения). 3. Нарушения продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение). 4. Нарушения структуры сна (соотношений фаз). 5. Десинхронизация сна при авиаперелетах, длительном отсутствии естественного освещения, при вынужденном продолжительном бодрствовании.
Эндогенные регуляторы сна 1. Серотонин (индуцирует сон), 2. Мелатонин (синхронизирует фазы сна), 3. ГАМК, энкефалины, эндорфины, -пептид гистамин, ацетилхолин, дофамин, адреналин. . сна, Структуры - «мишени» 1. Гипногенные синхронизирующие структуры каудальные отделы ретикулярной формации, таламус, гипоталамус - индуцируют сон, 2. Десинхронизирующие центры бодрствования ростральная часть ретикулярной формации - индуцируют пробуждение.
КЛАССИФИКАЦИЯ I. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия 1. Агонисты BZ рецепторов на -субъединицах ГАМКа-рецепторов - бензодиазепины Короткого действия - Триазолам, Мидазолам Среднего (6 -8 часов) - Нитразепам* (5 и 10 мг) Длительного - Флунитразепам (Рогипнол) - Z- группа Средней продолжительности – Золпидем - Зопиклон
2. Блокаторы Н 1 -гистаминовых рецепторов Дифенгидрамин (Димедрол), Производные этаноламина Доксиламин (Донормил) 3. Мелатонин II. Гипнотические (наркотические) средства 1. Барбитураты - длительные - Фенобарбитал, среднего действия - Циклобарбитал, Этаминал 2. Алифатические соединения Хлоралгидрат
I. Производные 1, 4 -бензодиазепина Нитразепам (Радедорм), Триазолам, Флунитразепам (Рогипнол) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - связывание с субъединицей ГАМКа-BZ-Б-комплекса повышение чувствительности к ГАМК 2 и 2 -субъединиц увеличение частоты открытия хлорных каналов гиперполяризация и тормозного потенциала постсинаптических мембран нейронов ретикулярной активирующей системы ствола мозга. ПОКАЗАНИЯ - краткосрочное (7 -10 дней) лечение бессонницы с трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. АНТАГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ – флумазенил (имидазобензодиазепин).
Механизм взаимного потенцирования действия средств, угнетающих ЦНС Хлорный ионофор (канал) в состоянии покоя (закрыт) ГАМК
Механизм взаимного потенцирования действия средств, угнетающих ЦНС Физиологическое открытие канала ГАМК Сl-
Механизм взаимного потенцирования действия средств, угнетающих ЦНС Бензо. ГАЛОТАН диазепины ГАМК Сl- Сl. ТИОПЕНТАЛ
Нитразепам (5 и 10 мг) – снотворное, анксиолитическое, противосудорожное ЛС+ центральный миорелаксант. ПОКАЗАНИЯ - бессонница и лечение некоторых форм судорог (у детей до 2 -х лет). Т 1/2 – 24 -36 час. Побочные действия – последействие: сонливость, замедление реакции, эмоциональное безразличие, нарушения походки. С алкоголем - агрессивность, возбуждение со страхом. Нарушает тонус перстневидных мышц (нарушения глотания). Противопоказания - гиперчувствительность, лекарственная зависимость, наркомания, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголь), беременность и лактация.
II. Производные барбитуровой кислоты Сфера применения - в составе комбинированных снотворных препаратов + протективные средства при гипоксии и токсическом повреждении мозга + средства для лечения эпилепсии (фенобарбитал) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов, и увеличение длительности периода открытия хлорных каналов. Отличия от BZ - не частоту открытия хлорных каналов, сокращают быстроволновой сон, индуцируют микросомы печени, более опасны в плане развития зависимости и риска отравления.
Фенобарбитал (50 - 100 мг). Оказывает снотворное, седативное, спазмолитическое и противоэпилептическое действие за счет неизбирательного угнетения ЦНС. Полностью всасывается в ЖКТ; Смах - 1 -2 часа; на 50% связывается с белками плазмы крови, медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях. Т 1/2 составляет у взрослых 2 -4 суток, до 7 суток у новорожденных. ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИЙ БАРБИТУРАТ
Медленно выделяется из организма (кумулирует); метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4 оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, а около 25% - в неизмененном виде. Показания: бессонница, эпилепсия, спазм периферических артерий, судорожный синдром при беременности (эклампсия). Побочные действия: выраженное последействие: общее угнетение, продолжающаяся сонливость, двигательные расстройства, гипотония, кожная сыпь
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА - ЛС, которые предупреждают или ослабляют судороги Судороги - непроизвольные сокращения мышц: • периферические (обычно - переохлаждение или ишемия) – дефицит калия и магния в мышцах, – избыток кальция в мышцах, • центральные - эпилепсия, травма, инфекция, опухоль, интоксикация, паркинсонизм, кома.
Эпилепсия (G 40) - это хроническое заболевание ЦНС с судорожными припадками и специфической психопатией. Судорожные припадки (судороги скелетных мышц): I. Генерализованная эпилепсия (общие судороги всех мышц). 1. Большие судорожные припадки (grand - большой, mal - болезнь) - генерализованные клоникотонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся общим расслаблением мышц. 2. Малые судорожные припадки (petit – небольшой, mal – болезнь), кратковременные (5 -10 сек. ) приступы потери сознания. II. Парциальная эпилепсия (миоклонус-эпилепсия, фокальная, Кожевническая) - судороги отдельных мышц с потерей или без потери сознания. G 41 Эпилептический статус - следующие одни за другими или непрекращающиеся генерализованные судороги.
Причина развития центральных судорог - нарушение баланса между: тормозными медиаторами (ГАМК, глицин), и возбуждающими (глутамат, аспаргинат). ГАМК, Глу, Асп Глицин
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛС I. ГАМК-ергические средства: Барбитураты Фенобарбитал Бензодиазепины Клоназепам Вальпроаты (действие на ГАМК и Ca 2+ каналы): Натрия вальпроат II. Блокаторы Са 2+ каналов Т-типа: Этосуксимид
III. Блокаторы натриевых каналов Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин - 200 мг) Фенитоин (Дифенин) IV. Ингибиторы возбуждающих АМК, блокаторы Na+ и Ca 2+ каналов Ламотриджин V. ЛС, купирующие эпилептический статус Диазепам, средства для наркоза.
Вальпроевая кислота (300 мг) предупреждает любые формы судорог. ФАРМАКОКИНЕТИКА - легко всасывается из ЖКТ в кровь, Смах - через 2 ч (зависит от лекарственной формы). Связывание с белками крови - дозозависимое: 90 -95% при низкой концентрации препарата в сыворотке крови. 8085% при увеличении его концентрации. Т 1/2 от 6 до 16 ч. Метаболизируется в печени. Выделяется с мочой. Побочные эффекты - панкреатит, ухудшение свертываемости крови; нарушения зрения (диплопия, нистагм), сонливость.
Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин - 200 мг) Оказывает выраженное противосудорожное (противоэпилептическое), антидепрессивное (тимолептическое), нормотимическое и обезболивающее действие. Фармакокинетика - полностью всасывается из ЖКТ в кровь. Смах достигается в течение 4, 5 часов. Т 1/2 5 -8 часов. Объем распределения равен 0, 8 -2, 0 л/кг. С в грудном молоке = 60% от Сплазменной. Белками плазмы связывается на 76%. Метаболизируется в печени (97%). Выводится из организма с мочой (72%) и через ЖКТ (28%).
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ОПРЕДЕЛЕНИЕ - это лекарственные средства, применяемые для лечения ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ • G 20 Болезнь Паркинсона • G 21 Вторичный паркинсонизм
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) – заболевание, возникающее при поражении 70% и более базальных дофаминергических ганглиев. Проявления заболевания: акинезия (скованностью движений), ригидность (повышением тонуса мышц), тремор (дрожанием конечностей). Паркинсонизм описан английским врачом Джеймсом Паркинсоном в XVIII веке, встречается у 1% населения до 60 лет и у 5% более старшего возраста. Причина болезни П. - аутосомно-доминантное наследование неполноценности ферментативных систем обмена катехоламинов в ЦНС (или свободные радикалы). Причина синдрома П. – инфекции (энцефалит), травмы, НМК, интоксикации (СО, этанол), RW.
Формы паркинсонизма: 1. Дрожательный ( АХ, легкий) – постоянный тремор рук, головы при нормальном тонусе мышц и сохранении темпа произвольных движений. 2. Ригидно-брадикинетический ( дофамина, тяжелый) - повышение тонуса мышц, скованность произвольных движений вплоть до полной обездвиженности. 3. Дрожательно-ригидный (смешанный) – тремор (4 -8 Гц), усиливающийся при волнении, практически исчезающий во сне. К тремору постепенно присоединяется скованность.
КЛАССИФИКАЦИЯ I. Дофаминергические препараты Предш. дофамина: Леводопа Комбинированные средства (+ ингибиторы декарбоксилирования в ЖКТ): Наком, Синемет (+Карбидопа), Мадопар (+Бенсеразид) Стимуляторы выделения дофамина: Амантадин (Мидантан) Ингибиторы МАО В: Селегилин (Депренил) Стимуляторы дофаминовых рецепторов: Бромокриптин (Парлодел) II. Антихолинергические препараты Тригексифенидил (Циклодол) Дифенилтропин, Бипериден (Акинетон) III. Ингибиторы КОМТ Энтакапон
Леводопа (100 -250 мг) – непосредственный предшественник дофамина, способный проникать в мозг и устранять акинезию. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - в неповрежденных дофаминергических нейронах: ДОФА-декарбоксилаза Леводопа Дофамин В меньшей степени уменьшает ригидность, не влияет на тремор.
ФАРМАКОКИНЕТИКА - всасывается из ЖКТ за счет активного транспорта, в той же системе доставки (система транспорта аминокислот) через мембраны, что и в головном мозге. Поэтому белки пищи - снижают абсорбцию. В стенке кишечника и в печени Леводопа подвергается интенсивному метаболизму декарбоксилазой ароматических аминокислот, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов.
Селегилин (5 мг) - селективный ингибитор МАОВ в ткани мозга. Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на норадреналин и серотонин. Селегилин, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции, что позволяет уменьшить дозу Леводопы в среднем на 30%. Показания: тяжелые формы болезни и синдрома Паркинсона (за исключением лекарственного паркинсонизма). Побочные эффекты: тошнота, гипотония, нарушение способности к концентрации внимания и спутанность сознания.
Бромокриптин (2, 5 мг) - селективный агонист D 2 дофаминовых рецепторов. ФАРМАКОКИНЕТИКА - хорошо всасывается (около 65 -95%), период полуабсорбции - 20 мин. В результате первого прохождения через печень только 7% дозы поступает в кровь в неизмененном виде. Т 1/2 - 2 -8 ч (50 -70 ч для метаболитов). Выведение - через печень, около 6% - через почки. Показания: тяжелые формы болезни и синдрома Паркинсона, в том числе – лекарственный паркинсонизм.
Тригексифенидил (циклодол, - 2, 5 мг). Оказывает центральное холиноблокирующее действие. Преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, слабо влияет на акинезию. Дифенилтропин, Бипериден – близкие по свойствам с тригексифенидилом. Побочные эффекты – периферические - нарушения зрения, обострение глаукомы, сухость во рту, сердцебиение, задержка мочеиспускания центральные - нарушения памяти и концентрации внимания, особенно у пожилых пациентов
АНАЛЬГЕТИКИ I. ОБЩИЕ CРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Противокашлевые средства НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Нестероидные противовоспалительные средства II. МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ) – (от лат. narcosis – оцепенение, оглушение) – это лекарственные средства, вызывающие НАРКОЗ - обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся выключением сознания, подавлением чувствительности, в том числе болевой (анальгезией), угнетением соматических и вегетативных рефлексов, снижением мышечного тонуса. В Российской Федерации - около 20 веществ для наркоза неорганические алифатические Азота закись Эфир для наркоза Фторотан Циклопропан гетероциклические ароматические Пропанидид Тиопентал-натрий Кетамин
Классификация средств для наркоза I. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА 1. 1. Жидкие летучие вещества Диэтиловый эфир для наркоза, Галотан (Фторотан), Энфлуран, Метоксифлуран, Трихлорэтилен. 1. 2. Газообразные вещества Азота закись, Циклопропан. 1. 3. Комбинированные средства (Официнальные смеси) Азеотропная смесь (Галотан + Эфир 2: 1), смесь Шейна-Ашмена (Циклопропан + Азота закись + Кислород 0, 4: 1: 2), II. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА Короткого действия (наркоз < 15 минут): Кетамин, Пропофол, Пропанидид, Пропофол Средней продолжительности действия (20 -30 минут): Гексенал, Тиопентал-натрий. Длительного действия (> 30 -60 минут): Натрия оксибутират
Фармакодинамика - еще совсем недавно не существовало единой теории, объясняющей механизм действия средств для наркоза. Имелось различные теории (предположения) - - биофизические (адсорбционная, теория клеточной проницаемости, липидная и белковая теория, теория гидратированных микрокристаллов), и - биохимические (обменная, гипоксическая, рецептарная). В последнее время доминирует теория РЕЦЕПТАРНОГО КОМПОНЕНТА: - Все ингаляционные (кроме азота закиси) и неингаляционные (кроме кетамина) - это агонисты ГАМКа-бензодиазепинбарбитурового комплекса (потенцируют действие ГАМК) - Кетамин - антагонист глутаматных рецепторов NMDA-типа - Азота закись - точный механизм действия не установлен
Механизм действия ГАМК-ергических средств нервное окончание ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА Сl - + Сl Сl - + + Постсинаптическая мембрана нейронов коры, Аллостерический подкорковых областей, и участок спинного мозга Сl - ГАМК Сl - ГАМКАрецептор Сl -Сl -
Механизм взаимного потенцирования действия средств, угнетающих ЦНС ГАЛОТАН ГАМК Сl. Сl-
Механизм взаимного потенцирования действия средств, угнетающих ЦНС ГАЛОТАН ГАМК Сl- Сl. ТИОПЕНТАЛ
ОСОБЫЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО НАРКОЗА КЕТАМИНОВЫЙ НАРКОЗ = Диссоциативная анестезия (амнезия, кататония) + Феномен возникновения (сны наяву). НЕЙРОЛЕПТАНАЛГЕЗИЯ (Фентанил + Дроперидол) ТРАНКВИЛАНАЛГЕЗИЯ (Фентанил + Феназепам) АУТОАНАЛЬГЕЗИЯ (Трилен) Побочные эффекты средств для наркоза - стимуляция вагуса, угнетение дыхания, нарушения ритма сердца предупреждаются премедикацией. Компоненты премедикации = Наркотический анальгетик (промедол) + М-холинолитик (атропин) + транквилизатор (диазепам) + антигистаминное средство (дифенгидрамин) + нейролептик (дроперидол) + седативное средство (валериана, персен, бромиды).
ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ. Неопиоидные ЛС центрального действия с анальгетической активностью.
АНАЛЬГЕЗИЯ - обезболивание БОЛЬ (ноцицепция) - это неприятные ощущения, являющиеся защитной сигнальной реакцией организма на процесс повреждения, снижающие качество жизни (боль - «сторожевой пес здоровья» ). Более 90% заболеваний связаны с болью. Виды боли: по длительности по интенсивности болевого синдрома – Острая боль (до 2 -3 месяцев) – от 0 до 10 баллов по визуально-аналоговой Может иррадиировать ( «отдавать» ) - шкале (ВАШ): болит не там, где очаг поражения !!! – умеренный, выраженный. . Хроническая боль 1 балл - ННА, (свыше 2 -3 месяцев) 2 балла - Снижение эффективности анальгетиков 0 1 2 3 4 трамадол + ННА Боли нет, Слабая, Умеренная, Сильная, Очень сильная
Виды боли: Соматическая (травматическая, воспалительная) опорно-двигательный аппарат, кожа, слизистые оболочки - Характерна постоянная боль, уменьшающаяся в покое. Висцеральная (ишемическая, спастическая, конгестивная) внутренние органы - Характерна приступообразная боль (колики). Нейропатическая «фантомная» - эффективен Габапентин Психогенная Онкологическая Не существует «идеального» анальгетика, универсального для всех видов боли.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ ЛС (анальгетики) – это обезболивающие ЛС резорбтивного действия, не выключающие сознание, и не нарушающие двигательные функции. Анальгезирующее действие могут оказывать различные группы лекарственных средств: • Средства для наркоза • Местные анестетики • Наркотические анальгетики – ЭКЗОГЕННЫЕ АГОНИСТЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ • Ненаркотические анальгетики, • Спазмолитики, • Противоишемические средства и т. д.
Наркотические анальгетики – это экзогенные агонисты опиатных рецепторов, включенные в перечень ПККН. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (№ 681 от 30. 06. 98): 4 Списка (наркотических средств и психотропных веществ): Список I - запрещенные (152 наркотика + 12 психотропных) Список II - ограниченные с полным контролем оборота (44+10) Список III - -//- с исключением некоторых мер контроля (18) Список IV - прекурсоры с ограниченным оборотом (26)
I. Ноцицептивная афферентная система: 1. Ноцицепторы (греч. noceo - повреждаю) Неинкапсулированные, 3 видов - механические, термические и хеморецепторы, которые активируются теплом, электротоком и алгогенами (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы К+ и Н+, ПГЕ, АХ, цитокины, аденозин, лейкотриены, субстанция Р). Вариант хеморецепторов - ванилоидные (капсаициновые) рецепторы VRPV 1 (открыты в 1997 году, как Са 2+-каналы). 2. Болевые нервные волокна – Аβ и С Аβ – миелинизированные (35 -100 м/с) - от механо- и терморецепторов к мотонейронам передних рогов спинного мозга и в ЦНС (чувство острой локализованной боли). С – немиелинизированные (0, 2 -2 м/с) – от хеморецепторов к вегетативным нейронам боковых рогов (симпатический отдел ВНС) и в ЦНС (хроническая нелокализованная боль).
2 главных антиноцицептивных системы – опиатная и каннабиоидная (еще - глициновая и ГАМК) 1. Опиатная система - участки связывания 5 пептидов: - Лей-энкефалин (5 АМК: Тир-Гли-Фен-Лей), - Мет-энкефалин (5 АМК: Тир-Гли-Фен-Мет), -Динорфин А (17 АМК), -Динорфин В (13 АМК), - β-Эндорфин (31 АМК). Локализация опиатных рецепторов - пресинаптическая мембрана ноцицепторов (70%), окончания С-волокон, спинной и головной мозг. 2. Каннабиоидная система – СВ 1 и СВ 2 рецепторы. Их активируют производные арахидоната – анандамид (санскр. ананда – блаженство) и 2 -арахидонил-глицерол. Психотропный агонист – 9 -тетра-гидро-каннабиол.
3 типа опиатных рецепторов (сопряжены с G-белками): 1. (мю) –рецепторы (подтипы - 1, 2 и 3). Агонисты – морфин, -метил-фентанил (в 600 раз наркогеннее морфина). Эффекты активации – угнетение аденилатциклазы ( ц. АМФ) и открытие К+ каналов 1 - Супраспинальная анальгезия (изменение эмоционального восприятия, «переключение» ). выделения пролактина. 2 – Спинальная анальгезия. Обстипация (запор). выделения гормона роста. Угнетение дыхания. 3 – Супраспинальная и спинальная анальгезия. Все 3 подтипа мю-рецепторов вызывают: угнетение центра терморегуляции (снижение t тела ниже нормы), повышение тонуса гладких мышц (миоз), седативный эффект (сон), развитие эйфории (психическая зависимость), угнетение синтеза эндорфинов (физическая зависимость)
2. (дельта) – рецепторы для динорфина А. Эффекты активации – также: угнетение аденилатциклазы ( ц. АМФ) и открытие К+ каналов 1 - Развитие супраспинальной анальгезии (выражена в 15 раз слабее по сравнению с эффектом активации рецепторов). 2 – Супраспинальная и спинальная анальгезия. 3 – Спинальная анальгезия. Все 3 подтипа дельта-рецепторов вызывают: дисфорию, галлюцинации, запор, АД Нарушают познавательную деятельность, настроение, обоняние, двигательную активность
3. (каппа) –рецепторы Эффекты активации: закрываются Са 2+ каналы 1 – Спинальная анальгезия. Увеличение диуреза. 2 – Спинальная и супраспинальная анальгезия. диуреза. 3 – Супраспинальная анальгезия. Все 3 подтипа каппа-рецепторов вызывают: спазм гладких мышц (миоз), запор. Изменяют питьевую и пищевую мотивации.
Классификация I. Полные агонисты опиоидных р-ров а. Природные (опиаты): Морфин (1% - 1, 0), Омнопон (1% - 1, 0). Этилморфин (Дионин) - анальгезия слабее морфинной в 5 -7 раз. Метилморфин (Кодеин) - слабее морфина в 5 -7 раз. б. Синтетические (опиоиды) – мю-агонисты: Тримеперидин (Промедол-2%-1, 0) - слабее в 3 -4 раза. Фентанил – сильнее в 100 -300 раз. Трамадол (150 мг) - слабее в 3 -4 р. Метадон.
II. Опиоиды с комбинированным действием Производные фенантрена – Бупренорфин (Бутранол, Норфин) - частичный (парциальный) мюагонист, каппа-антагонист– сильнее в 25 -50 раз. Буторфанол (Морадол, Стадол) - частичный мю-агонист и каппаагонист– сильнее в 5 -раз. Налорфин, Налбуфин (Нубаин) - мю-антагонист и каппа-агонист– обезболивающий эффект такой же, как и у морфина. Производные бензоморфана – Пентазоцин (Лексир, Фортрал) - частичный мю-агонист, каппаагонист– слабее в 3 -4 раза. III. Антагонисты опиатных рецепторов Мю-, каппа-, дельта- антагонисты Налоксон (2 -4 часа), Налтрексон (24 часа)
Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью: Средства для наркоза - Азота закись, Кетамин, Антидепрессанты - Амитриптилин (триптизол) Ингибиторы ЦОГ - Ацетаминофен (парацетамол), Противосудорожные - Карбамазепин, Активаторы альфа-2 -рецепторов - Клонидин. НАРКОТИКИ МАЛОЭФФЕКТИВНЫ при постампутационной «фантомной» боли (пересечение крупных нервов ведет к гибели афферентных клеток спинного мозга и деградации соответствующих рецепторов)
Механизм действия опиатов и опиоидов: 1. Взаимодействие с опиатными рецепторами активация эндогенной антиноцицептивной системы гиперполяризация нейронов задних рогов нарушение выделение медиаторов боли нарушение межнейронной передачи болевых импульсов. 2. Угнетение энкефалиназ – ферментов, разрушающих энкефалины. Перспективные наркотические анальгетики - агонисты каппа-рецепторов, не проникающие через ГЭБ выраженная анальгезия с дисфорией без побочных эффектов. Это - ADL-10, TRK-820, и Налбуфин.
Центральные эффекты НА (10): 1. Анальгезия - при любых видах боли. 2. Подавление кашлевого рефлекса (быстрое привыкание). 3. Эйфория 4. Появление привыкания (даже после однократного приема). Физическая зависимость проявляется абстинентным синдромом (синдром лишения). Развивается при прекращении повторных приемов наркотика (угнетение выработки эндогенных лигандов опиатных рецепторов) 5. Седативный эффект – сонливость 6. Угнетение дыхания - подавление реакции дыхательного центра на двуокись углерода. Дыхание редкое и глубокое при терапевтических дозах. В токсических дозах - очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки.
7. Повышение тонуса скелетных мышц 8. Снижение температуры тела ниже нормы (снижение теплопродукции). 9. Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) – активация триггерной хеморецепторной зоны рвотного центра в продолговатом мозге. 10. Миоз (сужение зрачков) характерный признак приема наркотиков ! Привыкание в отношении миоза не развивается.
Периферические эффекты (5): 1. На вегетативную систему: Активация биосинтеза и выделения ацетилхолина, серотонина и гистамина – сухость во рту, расширение сосудов конъюнктивы глаз, покраснение и зуд кожи. 2. На сердечно-сосудистую систему: - угнетение проводимости миокарда - брадикардия, - увеличение мозгового кровотока - головная боль. 3. На ЖКТ: запор + колики. 4. На мочеполовую систему: снижение почечного кровотока, повышение тонуса сфинктеров мочевого пузыря и мочеточников (уменьшение образования мочи и задержка мочи). 5. На миометрий: снижение тонуса мускулатуры матки
Источник получения опиатов – опий (сок мака снотворного) Papaver somniferum - используется более 6000 лет (клинописи Шумера, IV тыс. до н. э. ). Выращивается по разрешению ООН в разных странах. Ежегодное производство опия - 2000 т. Опий содержит более 20 алкалоидов (20% от веса опия) и балласт (сапонины, 80% от веса опия). Алкалоиды фенантренового ряда - морфин– 10%, кодеин– 0, 5% - обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; тебаин – 0, 2% - сырье для полусинтетических «опиоидов» . Алкалоиды изохинолинового ряда спазмолитический эффект (папаверин – 1%, носкапин – 6%, лауданозин)
Морфин – производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концентрации). Выделен из опия в 1806 году ганноверским фармацевтом Сертюрнером, который назвал его по имени древнегреческого бога сновидений Морфея (Morpheus, греч. morphe – форма, образ людей, животных и природных стихий), сына бога сна Гипноса. Химическая структура морфина была установлена в 1925 году, а в 1952 году был осуществлен его синтез (в промышленных масштабах более целесообразно его получение из растительного сырья).
Морфин (как и все другие опиаты) – хорошо всасывается из ЖКТ, со слизистых оболочек полости носа, из подкожной клетчатки, из мышц. Накапливается в активно кровоснабжающихся органах и тканях – печень, легкие, селезенка, скелетные мышцы.
Морфин – плохо преодолевает тканевые барьеры, но при ацетилировании в организме двух гидроксильных групп превращается в активный метаболит – диацетилморфин (героин). Героин – хорошо проникает через ГЭБ. В мозге диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина, и далее – до морфина. Героин: в США – 1 млн. потребителей, в 2 раза дороже золота по весу. Самое наркогенное вещество – -метил-фентанил (наркогенный потенциал в 600 раз больше, чем у морфина).
НАЧАЛО ДЕЙСТВИЯ МОРФИНА – через 10 -15 минут после введения под кожу, и через 20 -30 минут после приема внутрь. Пик концентрации в плазме - через 10 -30 минут после п/к введения и через 1 -2 часа после приема внутрь. Действие однократной дозы - 3 -5 часов. Период полувыведения - 2 -3 часа приеме внутрь. Т 1/2 = 2 -3 часа Т действия = 3 -5 часов Тmax = 1 -2 часа
В молекуле морфина - две свободных гидроксильных группы - легко конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Морфин-глюкуронид обладает более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с морфином.
При почечной недостаточности - накопление активных метаболитов длительная выраженная анальгезия. Морфин, как и всех опиаты, на 85% превращается в полярные метаболиты, которые затем быстро экскретируются почками. 9 -12% морфина - выводится в неизмененном виде.
7 -10% глюкуронидов морфина - экскретируется в желчь и поступает в просвет желудка, откуда может снова всосаться в кровь, или (при лечении отравления морфином) может быть удален (промыванием желудка), или инактивирован (раствором калия перманганата). Глюкурониды морфина Инактивация в желудке Показания к применению морфина: выраженные болевые синдромы (онкологические больные, операции, тяжелые травмы, инфаркт миокарда).
Противопоказания: 1. Дыхательная недостаточность, 2. Паралитические, спастические и обструктивные заболевания ЖКТ, 3. Детский (и старше 60 лет) возраст, 4. Беременность, 5. Черепно-мозговая травма и хирургические заболевания органов брюшной полости (до установления диагноза). Побочные эффекты: лекарственная зависимость, тошнота, запор, миоз, гипотония, угнетение дыхательного центра, спазм гладкой мускулатуры.
Омнопон – смесь алкалоидов опия (морфин, кодеин, наркотин, папаверин и тебаин). По фармакологическим свойствам близок к морфину. За счет папаверина обладает спазмолитическим действием на гладкомышечные органы. Кодеин (метилморфин) – производное фенантрена, алкалоид опия (0, 5% концентрации), синтезируется из морфина. Обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой рефлекс
Синтетические анальгетики Тримеперидин наркотические (промедол) – синтетический опиоид, производное N-метилпиперидина (гидрохлорид 1, 2, 4 -триметил-4 -пропионилокси-4 -фенилпиперидин), оригинальный отечественный наркотический анальгетик, синтезированный в 50 -х годах XX века в Институте органической химии АН СССР.
В отличие от морфина: 1. Меньше угнетает дыхательный центр (поэтому может быть использован при беременности, в родах, и у детей), 2. Повышает тонус маточной мускулатуры, 3. Оказывает спазмолитический эффект (поэтому может использоваться при почечных и печеночных коликах). Показания: выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период и др. ), подготовка к операции, роды. Противопоказания: дыхательная недостаточность. Побочные действия: тошнота, рвота, слабость, головокружение. Возможно развитие зависимости.
Фентанил – производное фенилпиперидина, полный агонист опиатных рецепторов. Высоко липофильный быстро проникает в ткани мозга. Накапливается в жировой ткани и медленному метаболизму. Применяется парентерально (внутривенно) для быстрого обезболивания перед и во время хирургической операции, во время инфаркта миокарда, назначая в комбинации с нейролептиком дроперидолом (нейролептаналгезия). Показания: премедикация перед хирургическими операциями, осуществление вводного наркоза, послеоперационная анестезия, нейролептанальгезия.
Метадон – производное фенил-гептил-амина. По сравнению с морфином: - оказывает более длительный эффект, - медленнее вызывает привыкание и физическую зависимость. - вызывает менее выраженную (мягкую), но более длительную абстиненцию Примененяется для детоксикации и поддерживающего лечения героиновых наркоманов с частыми рецидивами. Левометадила ацетат (1 - -ацетил-метадон) Еще более длительное действие (внутрь один раз в 2 -3 дня). Наиболее целесообразен для детоксикации в клиниках.
Пентазоцин – производное бензоморфанов. Синтетический наркотический анальгетик, агонистантагонист опиоидных рецепторов. Способен вытеснять морфин из связи с опиатными рецепторами. Вызывает абстинентный синдром у лиц с физической зависимостью к наркотическим анальгетикам.
Антагонисты наркотических анальгетиков Налоксон – производное фенантрена. Полный конкурентный антагонист , , и -опиатных рецепторов, вытесняет агонисты из связи с ними. Вызывает абстиненцию у опиатных и героиновых наркоманов. Показания: интоксикация наркотическими анальгетиками (тяжелой степени) для конкурентного вытеснения их из связи с дыхательным центром. Противопоказания: гиперчувствительность
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. НПВС.
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ - это болеутоляющие ЛС, ингибирующие циклооксигеназу. В отличие от наркотических анальгетиков - они не вызывают лекарственной зависимости, не угнетают дыхательный и кашлевой центры. В РФ доля НПВС –до 30% фарм. рынка.
Первые ННА - САЛИЦИЛАТЫ – лат. Salix alba - ива белая: Гиппократ (460 -377 до н. э. - 2400 лет назад) применял кору белой ивы при лихорадке и болях при родах. Авл Корнелий Цельс (1 век н. э. ) – описал 4 классических признака воспаления и использовал экстракт коры ивы для уменьшения этих симптомов. 1827 г. - из коры ивы выделен гликозид салицин 1838 г. - экстракция салициловой кислоты из коры ивы 1860 г. - синтез салициловой кислоты и ее применение при ревматизме (С. П. Боткин) 1869 г. – синтез ацетилсалициловой кислоты (химик «Bayer» Феликс Хофман) – для отца-ревматика, плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы. 1899 г. – главный фармаколог «Bayer» Герман Дресер предложил название «Аспирин» : греч. а-отрицание, лат. spirea-таволга, указывая на синтетическое происхождение препарата.
Классификация современных ненаркотических анальгетиков: I. АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ (токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают центральные эффекты - анальгетический и жаропонижающий - для непродолжительного использования) Парааминофенолы: Парацетамол = Ацетаминофен - ингибитор ЦОГ-3 (? ), ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в ЦНС (? ). (Калпол, Панадол, Эффералган) – гепатотоксичный Пиразолоны: Метамизол (Анальгин) – гематотоксичный Производные гетероарилуксусной кислоты: Кеторолак – самый сильный (в инъекциях) + + Примечание: - безрецептурные препараты
II. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫ СРЕДСТВА (НПВС) (проникают в очаг воспаления, оказывают центральные эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный - можно длительно 1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (риск осложнений > 30%) Салицилаты (арил-карбоновые кислоты): Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - ЦОГ-1 (Dmin) Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Ласпал) Дифлунизал (Долобид) Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион), Клофезон Производные индолуксусной кислоты: Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак Производные фенилуксусной (арилуксусной) кислоты: Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал) + + +
Оксикамы (производные эноликовых кислот): Пироксикам, Теноксикам Производные пропионовой (арилпропионовой) кислоты: Ибупрофен (Нурофен); Напроксен – ( «Евростандарт» у детей); Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен. 2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения в 12 -15 %) Оксикамы : Мелоксикам - эффект через 8 -12 часов. Коксибы : Целекокиб (Целебрекс), Рофекоксиб - кардиотоксичны 3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5 -8 %) Производные сульфонанилида: Нимесулид (Нимулид) + ингибитор экспрессии ЦОГ-2 + + III. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП Тизанидин, Клонидин: -2 -АМ, тормозят выброс возбужд. АМК. Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат и Хондроитина сульфат.
Селективные и преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 Нимулид Рофекоксиб cелективные НПВП 1976 г. Ацеклофенак Трамадол RИбупрофен Мелоксикам наркотики неcелективные НПВП R-R- Целекоксиб Пироксикам, Лорноксикам Морфин Парацетамол ЦОГ-3 (? ) СООН-NH 2 - Фенилбутазон - 1949 Диклофенак Кеторолак slow Дифлунизал Метамизол Хинин – XVI в. , Куллен АСК – 1898 Салицилат - 1763, синтез - 1860 Индометацин – 1963 slow
ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС Механизм действия предложен в 1971 г. английский фармаколог J. R. Vane (Джон Роберт Вэйн). ИНГИБИРОВАНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ, СОХ, эндопероксид-простагландин-синтетаза) - ацилирование N-концевой группы серина 514
Циклооксигеназа Получено из: Protein Database-Rutgers 11 Nov-1999 Exp. Method: X-ray Diffraction Resolution: 3. 00 Å
ПЕРОКСИДАЗА (КФ 1. 1. 7) А Pg. G 2 Pg. H 2 НПВП ЭНДОПЕРОКСИДПРОСТАГЛАНДИНСИНТЕТАЗА ПРОСТАГЛАНДИНИЗОМЕРАЗА Pg. E 2 Pg. D 2 Pg. F 2
Эффекты стимуляции Пг-рецепторов: БОЛЬ, ГИПЕРТЕРМИЯ, ВОСПАЛЕНИЕ Эйкозаноид ПГЕ 2 Рецептор Эффекты ЕР 1 Сокращение мышц бронхов и ЖКТ ЕР 2 Расслабление артериол, бронхов, ЖКТ ЕР 3 Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС ПГF 2 FP Сужение венул. Сокращение миометрия. ПГD 2 DP Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление мышц матки и ЖКТ ПГI 2 IP Расширение сосудов кожи, антиагрегантный эффект TXA 2 TP Сужение сосудов, агрегация тромбоцитов
ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС D Эффекты Интоксикация Осложнения Кома Коллапс. Дыхательная, почечная, печеночная недостаточность Гипопротромбинемия, лихорадка, дегидратация, метаболический ацидоз, центральная гипервентиляция, звон в ушах Противовоспалительный Кристаллурия, нефроз, повышение АД Урикозурический Аналгезия Нормотермия Антитромбоцитарный Ульцерогенный эффект Нарушения гемостаза, геморрагии Гиперчувствительность (энзимопатии) Аллергические реакции
(1 -6) 1. Анальгетический эффект (снижение синтеза Пг. Е 2 и Пг. F 2 ) + при болях слабой и средней интенсивности - головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок (лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения) При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам. (лекарственные формы - для парентерального применения) • • Угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р) Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3 -4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5 -7 дней. Наиболее безопасны - Нимесулид
2. Жаропонижающий эффект - снижение синтеза Пг. Е 1 в центре терморегуляции (в гипоталамусе) Эффект проявляется только на фоне лихорадки, сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи. + Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид (средние дозы в 1 -2 приема, не более 7 дней). Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз
3. Противовоспалительный эффект - синтеза Пг. Е 2 , F 2 Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях – при длительном приеме максимально переносимых доз (8 -12 таблеток в сутки). • Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора • Угнетение аэробного тканевого дыхания - синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса • Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления • Угнетение фосфодиэстеразы, накопление ц. АМФ - стабилизация мембран лизосом - повреждения тканей • Угнетение гиалуронидазы - повышенной проницаемости капилляров (грипп - «капилляротоксикоз» ). Эффект максимально выражен - у НПВС.
4. Антиагрегационный эффект - это уменьшение «склеивания» друг с другом тромбоцитов и других форменных элементов крови (снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения). Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота необратимо (на весь срок жизни тромбоцита - 7 -10 дней) угнетает синтез Тр. А 2 (проагреганта) в тромбоцитах. Синтез Пр. I 2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того, чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки. В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по 50 -325 мг в сутки) удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей) В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей! Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ (лекарственные формы) • Энтеральные 1. Внутрь - таблетки, драже, суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release) 2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы • Парэнтеральные 3. Местное нанесение - мази, пластыри 4. Внутримышечное введение - растворы нельзя вводить более 2 -3 дней (некрозы) ! Биодоступность высокая - 90%
• Все НПВС хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо проникают в ЦНС (являются липофильными веществами) • Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость) • Практически полностью (на 90 -98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства • Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)
• Большинство НПВС - короткоживущие соединения (Т 1/2 до 4 часов) • Длительноживущие НПВС (Т 1/2 12 часов и более) Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон (у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия)
+ • Для анальгезирующего и жаропонижающего действия - при простудных заболеваниях, головной, зубной, мышечных и суставных болях, дисменорее. • Необходимо предупредить больного о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие, и при сохранении боли и лихорадки более чем на 5 -7 дней, при ухудшении общего самочувствия они должны обратиться к врачу.
• При длительном приеме - любой новый для данного больного препарат - на 1 -й прием - 1/4 - 1/2 дозы (таблетки) • При хорошей переносимости в течение 2 -3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной Широта терапевтического действия - очень большая • Наибольшая широта терапевтического действия – Нимесулид, Напроксен. • Меньшая широта терапевтического действия Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам, Парацетамол (10 таб. ).
• При длительном (недели, месяцы) курсовом приеме внутрь (при ревматических болезнях) принимать сразу после еды • При нерегулярном приеме (как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды • После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)
• Раздражение слизистой ЖКТ особенно АСК, Индометацин и Пироксикам - эрозии у 20% Улучшение переносимости: 1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб 2. Прием синтетического аналога Пг. Е 1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек Менее эффективны: 3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг) 4. Модификации способа введения - кишечнорастворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т. д.
• Анемия особенно Индометацин, Метамизол, реже АСК - лейкопения, агранулоцитоз • Аллергия, Бронхоспазм - блокада синтеза Пг. Е 1 (сокращение бронхов), активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов) особенно - АСК • Токсическое действие на печень особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки
• Токсическое действие на почки 1. Блокада синтеза Пг. Е 2 и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон 2. Прямое раздражение ткани почек особенно АСК - интерстициальный нефрит 3. Задержка выведения мочевой кислоты особенно АСК - в суточной дозе до 4 г. В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие
• Токсическое действие на ЦНС 1. Прямое токсическое действие (судороги, снижение слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно) 2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота (у детей до 12 лет в суточной дозе более 150 мг/кг) • Токсическое действие на CCC - коксибы • Слабость родовой деятельности Угнетение синтеза Пг. Е 2 и Пг. F 2 ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры
• • • Язвенные заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или 12 -перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе» Тяжелые нарушения функции печени и почек ( «желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице) Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз) Бронхиальная астма (затруднение выдоха) Индивидуальная непереносимость ( «аллергия» , сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)
Одновременный прием двух и более НПВС НЕ ЦЕЛЕСООБРАЗЕН: • Нет доказательств эффективности • Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин снижает уровень других НПВС) • Возрастает риск побочных эффектов
НПВС усиливают эффекты: • Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов • Обезболивающее действие наркотиков • Сахароснижающих средств • Непрямых антикоагулянтов НПВС повышают токсичность: • Алкоголя • Антибиотиков - аминогликозидов • Сердечных гликозидов НПВС ослабляют эффекты: • Гипотензивных средств (задержка солей и воды)
Для потенцирования анальгетического эффекта к НПВС обычно добавляют: Спазмолитики: миотропного типа действия - Папаверин М-холинолитики - Атропина сульфат Противоаллергические (антигистаминные) средства Дифенгидрамин (Димедрол) Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды Кофеин, Алкалоиды спорыньи Витамины Аскорбиновая кислота «Типичные» комбинации - Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»
Простудные заболевания, головная боль, боль в спине и суставах, дисменорея НИМУЛИД Воспалительные заболевания (ревматизм) ДИКЛОФЕНАК Антиагрегант (ИБС, ЦВБ, похмелье) АСПИРИН
Скачать презентацию ФАРМАКОЛОГИЯ ЦНС СНОТВОРНЫЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ ЛС Казаков
c3e119150cfe64cabd45fd4549dfcdef.ppt