Фармакокинетика оральных препаратов железа Всасывание железа в ЖКТ

Фармакокинетика оральных препаратов железа Всасывание железа в ЖКТ может происходить двумя путями: • быстро насыщающийся ферритиновый активный транспорт обеспечивает поступление небольших количеств пищевого, органического Fe (до 3 -4 мг/сут) (всасывание Fe 3+ происходит значительно хуже, чем восстановленного Fe 2+) - физиологический механизм; • пассивный транспорт - простая диффузия по градиенту концентрации (наблюдают приёме Fe в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище).

Физиологическое всасывание Fe 2+ происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и в верхнем отделе тощей кишки за счёт ферритинового механизма. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть всасывающегося Fe 2+, образуя комплекс Fe 2+-ферритин. После прохождения кишечного барьера Fe 2+ вступает в плазме крови в связь с β 1 -глобулином - трансферрином. Связанное с трансферрином Fe 2+ поступает в различные ткани, где вновь освобождается. В тканевых депо Fe 2+ также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

• Пассивная абсорбция происходит на протяжении всего кишечника, но её интенсивность ослабевает по направлению к толстой кишке. Под воздействием соляной кислоты происходит ионизация молекулярного Fe, что увеличивает его всасывание. Однако указанный механизм практически не влияет на абсорбцию лекарственного Fe 2+. Всасывание Fe 3+ улучшается в присутствии веществ, обладающих свойствами восстановителей (аминокислоты, пептиды, фруктоза, аскорбиновая, янтарная кислота и др. ) , переводящих его в двухвалентную форму. • Серин (α-аминокислота) способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток.

Абсорбция Fe 2+ зависит от дозы препарата: по мере увеличения разовой дозы с 40 до 400 мг его всасывание снижается с 30 -35% до 5 -7%. Таким образом, при разовых дозах больше 130 -150 мг и суточных - больше 400 -450 мг не происходит существенного увеличения поступления в организм Fe 2+. Максимальное количество, способное абсорбироваться в организм за сутки, - около 100 мг. Полнота всасывания железа зависит также от степени его дефицита в организме: когда запасы в организме близки к норме, всасывается не более 3 -7% Fe 2+.

При латентном железодефиците без анемии значение увеличивается до 15 - 17%, а при появлении анемии - до 25 - 30%. Кроме того, отмечают дозозависимое снижение абсорбции препарата в течение 4 -6 ч после приёма предшествующей дозы. Всасывание препаратов железа лучше происходит натощак.

Препараты железа, применяемые для парентерального введения

Показания к применению и режим дозирования Показания к применению: • железодефицитные анемии; • латентный железодефицит без анемии от чрезмерных потерь Fe (кровопотери, постоянное донорство) или при повышенной по- требности в нём (беременность, лактация, определённые стадии лечения В 12 -дефицитной анемии). Относительные

показания к парентеральному применению: • анемия перед операцией в III триместре беременности; • выраженная истинная непереносимость оральных препаратов (тяжёлые формы энтеритов, язвенных колитов, обострений язвенной болезни); • истощение запасов Fe в организме; • нарушения всасывания оральных препаратов (длительный, частый понос, синдром мальабсорбции); • тяжёлые, хронические неустранимые полностью кровотечения. Расчёт суточной дозы. Минимальная суточная доза Fe должна быть такой, чтобы всосавшаяся часть обеспечивала оптимальный среднесуточный рост гемоглобина

Суточные дозы Fe в зависимости от способа введения

• В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обычно необходимо вводить минимум 20 -30 мг Fe 2+ в сутки (что можно обеспечить оральным приёмом 100 мг Fe 2+). При хорошей переносимости суточную дозу препарата постепенно увеличивают. Подобная тактика благоприятна у больных со скоростью эритропоэза выше средней, например 3 -3, 5 г/л/сут. Тогда при хорошей переносимости необходимо вводить в организм Fe 2+ в дозе 75 -100 мг/сут (т. е. - 300 -400 мг препарата). Если не всё абсорбировавшееся Fe 2+ организм использует для эритропоэза, то оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к общему сокращению времени лечения. Увеличивать дозу Fe 2+ выше 300 -400 мг/сут бессмысленно, поскольку это не приводит к дальнейшему увеличению абсорбции.

• Следовательно, минимально эффективная суточная доза препаратов Fe 2+ для взрослого - 100 мг (реже - 60 - 80 мг), а максимальная целесообраз- • ная - до 300 -400 мг. В этом выбор дозы зависит только от индивидуальной переносимости.

• Режим дозирования и продолжительность лечения. Детям младше 6 лет предпочтительно назначать оральные препараты в виде сиропа или капель. • • Оральные препараты. Суточную дозу делят на 3 - 4 части так, чтобы интервал между приёмами был не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг - не менее 6 -8 ч. При отличной переносимости Fe большие суточные дозы делят на 6 -8 приёмов. Иногда более частые приёмы меньших доз могут улучшить переносимость лечения. Препараты Fe употребляют за 1 ч до или через 2 ч после еды.

• Общая продолжительность лечения оральными препаратами - минимум 2 -3 мес, а нередко - до 4 -6 мес (требуется время для заполнения депо). После достижения концентрации гемоглобина 120 г/л лечение продолжают ещё минимум 1, 5 -2 мес. После нормализации концентрации гемоглобина, особенно у лиц, плохо переносящих препараты, дозу можно уменьшить до уровня профилактической (30 -60 мг/сут). При продолжающихся потерях Fe (обильные менструации) профилактический приём можно продолжать более 6 мес после того, как нормализуется концентрация гемоглобина.

• Парентеральные препараты. Перед их применением не позже чем за 2 -3 сут необходимо отменить приём оральных форм. Максимальное количество вводимого Fe 2+ - не более 100 мг/сут, так как большие дозы вызывают полное насыщение трансферрина плазмы, а избыток Fe 2+ может оказать токсическое действие. Лучше (особенно у лиц с аллергическими реакциями в анамнезе) постепенно увеличивать разовую дозу с 25 до 100 мг ежедневно или с интервалом в несколько дней до достижения суммарной расчётной. Для внутривенного введения категорически запрещено использовать препараты, вводимые внутримышечно. Раствор вводят со скоростью не более 20 -50 мг/мин (в течение 3 -5 мин, а лучше - 8 -10 мин), инъекции выполняют только в стационаре. Общую дозу препаратов для парентерального введения рассчитывают по специальным номограммам и формулам, учитывающим массу тела больного, степень дефицита Fe 2+ (в зависимости от концентрации гемоглобина).

• Побочные эффекты и противопоказания к назначению • Считают, что в пересчёте на единицу массы растворённого вещества все препараты Fe 2+ обладают одинаковой токсичностью.

• Препараты для приёма внутрь. Недостаток быстро всасывающихся препаратов - растворение большого числа ионов Fe 2+ на коротком отрезке ЖКТ. Пролонгированные препараты (даже с большим количеством Fe 2+ в суточной дозе) отличаются лучшим соотношением усвое- ние/побочные эффекты. При средней суточной дозе Fe 2+ 180 -200 мг примерно у 10% больных возникают побочные эффекты, ведущие к отказу от дальнейшего приёма. Наиболее частые из них - покраснение кожных покровов, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (связывание ионами железа сероводорода - физиологического стимулятора моторики кишечника), реже понос, боли в эпигастральной области, кишечная колика, отрыжка.

• При увеличении дозы Fe 2+ до 300 мг/сут нарушения со стороны органов ЖКТ встречают в 25% случаев, возможно обострение язвенной болезни, регионального энтерита, язвенного колита. Хорошую переносимость дозы 400 мг/сут отмечают в отдельных случаях, а для детей такое количество введённого Fe 2+ может оказаться фатальным.

• Тактика при появлении побочных эффектов зависит от их выраженности: • • лёгкие (тошнота, незначительный дискомфорт, умеренная дисфункция кишечника) - целесообразны уменьшение дозы, приём препарата во время или сразу после еды или замена на другую соль Fe, пролонгированный препарат; • • умеренные - возможен переход на парентеральное введение препаратов; • • тяжёлые (присоединяются проявления резорбтивного действия) - дальнейшее лечение противопоказано.

• Запор, понос, небольшое покраснение лица, тошнота, рвота, тём- ная моча (образование сульфида железа приёме больших доз) требуют внимания в тех случаях, когда они продолжительны или выражены. Боли в животе или груди и глотке, особенно при глотании, наличие в стуле свежей или переваренной крови могут быть связаны с язвой или эрозией слизистой оболочки. Ранние признаки отравления Fe - понос, тошнота, боли в желудке,

• кишечная колика, повторная рвота, иногда с кровью. При употреблении препаратов возможны окрашивание кала и, реже, мочи в чёрный цвет за счёт образования сульфида железа; ложноположительная реакция на скрытую кровь - проба с гваяковой настойкой (результаты бензидинового теста при этом не меняются); ложноположительный ортотолуидиновый тест; почернение зубов (образование сульфида железа в полости рта, особенно у лиц с кариесом). Длительное применение препаратов железа, особенно в больших дозах, влияет на ассимиляцию фосфора, что может вызвать у детей тяжёлый • рахит; при использовании некоторых пролонгированных препаратов (ферроградумет*) в стуле обнаруживают пористый пластик. Организм не может экскретировать избыток железа более 6 мес, поэтому при отсутствии кровопотери длительный приём препаратов железа может приводить к развитию гемосидероза.

• Парентеральные препараты. При их применении возможны общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Скорость выхода ионизированного Fe зависит от прочности его связи с носителем. Она меньше у сорбитола, чем у декстрана, что и определяет меньший риск применения последнего при внутривенном введении. В то же время более прочная связь способствует задержке Fe в месте инъекции, что небезопасно при внутримышечном введении.

• При внутримышечном введении иногда отмечают локальную болезненность, инфильтраты; описаны местные воспалительные реакции с паховой лимфоаденопатией, болями в нижней части живота. Возможно коричневое окрашивание кожи в месте инъекции, сохраняющееся от нескольких месяцев до двух лет

• Побочные эффекты по тяжести проявлений подразделяют на: • • лёгкие - умеренная слабость, чувство прилива крови к лицу, небольшое головокружение, недомогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия; • • умеренные - неприятные ощущения в мышцах, интенсивная боль в пояснице, тошнота, рвота, понос, сильная слабость и головная боль, головокружение, озноб, лихорадка, слезотечение, потливость, уртикарная сыпь, сжимающие боли в груди; • • тяжёлые - одышка, кашель, сжимающие боли в груди, выраженная тахикардия и потливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточность, описаны случаи энцефалопатии с судорожным синдромом.

• Ранние симптомы передозировки - боль в животе, диарея, рвота (иногда с кровью), головокружение, слабость, затем возникают цианоз, спутанность сознания, симптомы гипервентиляции. Лечение передозировки. При незначительной передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами; полезно употребление сырых куриных яиц.

• Специфическую терапию тяжёлых отравлений проводят дефероксамином (десферал*), препарат назначают внутрь и парентерально: • • при острых отравлениях для связывания ещё не всосавшихся из ЖКТ ионов железа - per os 5 -10 г (растворяют содержимое 10 - 20 ампул в воде); • • для удаления всосавшегося железа - внутримышечно 1 -2 г каждые 3 -12 ч; • • в случае развития шока - внутривенно капельно 1 г, проводят симптоматическую терапию.

• Противопоказания к назначению препаратов железа: • • гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании Fe в организме; • • нарушение утилизации уже находящегося в организме Fe при нормальной или повышенной концентрации его в плазме. • Парентеральное применение железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи и лёгких (и при выраженной предрасположенности к ним), остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите, выраженных нарушениях функции печени и почек.

• Сравнение и выбор препаратов железа для перорального применения Классификация препаратов железа (табл. 23 -16 -23 -18). • • Монокомпонентные - содержат одну какую-либо соль Fe: • - содержащие Fe 3+ - Fe. OH 3 полимальтозный комплекс (маль- тофер*); • - содержащие Fe 2+ - глюконат (ферронал*), сульфат (гемофер пролангатум*, актиферрин*, тардиферон*, ферроградумет*), фумарат (хеферол*), хлорид (гемофер*). • • Комбинированные - в состав кроме соли железа входит: • - аскорбиновая кислота (витамин C переводит Fe 3+ в двухвалентное состояние, что способствует улучшению всасывания) - сорбифер дурулес*; • - фолиевая кислота - Мальтофер Фол* [железа (III) гидроксид полимальтозат], Гино-Тардиферон* (железа сульфат), ферретаб* (железа фумарат). • В детском возрасте (особенно младше 6 лет) предпочтительно применять препараты железа в виде сиропа (актиферрин*), капель для приёма внутрь (гемофер*), суспензии.

• Иммунотропные ЛС - препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным) воздействием на иммунную систему человека. Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

• Иммуномодуляторы - ЛС, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: они снижают повышенные и повышают сниженные показатели иммунитета.

• Иммуностимуляторы - ЛС, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений. • Иммунодепрессанты - ЛС, подавляющие иммунный ответ. В данной главе рассмотрены только те ЛС, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), приведены их классификации, механизмы фармакологического действия и принципы клинического применения.

Классификация иммуномодуляторов по происхождению

Интерфероны и индукторы интерферонов