Фармакокинетика и ее оптимизация Пути попадания лекарства

Фармакокинетика и ее оптимизация

Пути попадания лекарства в организм Лекарство должно: Попасть в место действия Находиться там в нужной концентрации Действовать на мишень в течении определенного времени

Фармакокинетика Адсорбция Метаболизм Распределение Экскреция

Адсорбция Растворимость Проницаемость (permeability)

Растворимость Log. P коэффициент разделения октанол вода для соединений, ионизацией которых можно пренебречь. Log. D коэффициент разделения октанол вода для соединений, для которых нужно учитывать ионизацию.

Квантовая механика Молекулярная динамика Континуальная модель растворителя Методы расчета Log. P Методы основанные на свойствах целой структуры и эмпрических параметрах используют репрезентацию структуры в виде дескрипторов и используют эмпирические подходы (примеры LSER, SLIPPER, SPARC). Метод разделения на подструктуры вполть до по атомных расчетов и расчет Log. P для отдельных подчастей или атомов с последующим суммированием. Эта группа методов разделяется на фрагментные (KLOGP, Kow. WIN, CLOGP, ACD/Log. P, AB/Log. P) и по атомные (ALOGP, XLOGP 2, XLOGP 3, ALOGP 98).

Консенсусный метод расчета Log. P (Average Log. P) http: //www. vcclab. org/lab/alogps/

Проницаемость

Проникновение через мембраны (проницаемость, всасываемость) Polar head: choline, serine, ethanolamine, inositol • Мембрана представляет собой липидный бислой, состоящий из полярных групп внешнего слоя, фосфата, глицерина и двух жирных кислот, связанных через сложный эфир с глицерином. • Гидрофобные соединения легко проникают через клеточные мембраны • Гидрофильные соединения не могут проникнуть через мембраны

Виды трансмембранного транспорта 1. Пассивная диффузия – необходима оптимизация PSA 2. Активный транспорт – оптимизация значений PSA может не играть существенную роль

Адсорбция – экспериментальные модели Клеточная линия Caco 2 клеточные линии из гетерогенной колоректальной аденокарциномы, разработанные в институте Sloan Kettering. Используются для тестирования пронициаемости клеток кишечника для низкомолекулярных соединений. Эти клетки по своей структуре и функциям подобны энтероцитам тонкого кишечника, отвечающим за всасывание лекарств. Клеточные линии Caco-2 Клеточные линии MDCK

Контрактные исследовательские организации (Contract Research Organizations)

Polar Surface Area (площадь полярной поверхности) площадь, которая определяется суммой площадей поверхности всех полярных атомов, прежде всего кислорода и азота. Используется для оптимизации способности лекарственных препаратов проникать в клетки. Красные атомы – составляют вклад в площадь полярной поверхности парацетамола.

Вклады функциональных групп в PSA Одна из ключевых проблем оптимизации структуры лекарств необходимость одновременно уменьшать параметры PSA (делать вещество менее полярным) и Log. P(делать вещество более растворимым). Пример групп, понижающих Log. P, но слабо повышающих PSA: Третичные амины Четвертичные амины (аммониевые соли) Атомы азота в составе ароматических циклов

Расчет Polar Surface Area www. molinspiration. com

Метаболизм

Практически все ткани Легкие Метаболизм Почки Плазма крови Кожа Печень

Стадии метаболизма Фаза 1 Фаза 2 Реакции: Реакции конъюгации : Глюкуроновая кислота Сульфат Глутатион Глицин Окисление (CYP) Восстановление Примеры: Ацетилирование Метилирование

Кофакторы трансформации метаболизма фазы 2

Статистика метаболизма лекарственных препаратов цитохромами P 450

Изображение C 3 A 4 - цитохрома P 450

Распределение (Distribution)

Ключевые параметры распределения (Distribution) Plasma Protein Binding – связывание с белками плазмы крови. Вещество находится в крови в двух состояниях: связанное с белками и не связанное. Белок + лекарство ⇌ Белок лекарство Именно не связанное с белками лекарства оказывает свое фармакологическое действие. Именно не связанная фракция лекарства подвергается метаболизму и секреции. Vd – объем распределения. Кажущийся объем распределения гипотетический объем жид кости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С ). Соответственно, кажущийся объем распределения Vd = Q/C где Q — количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С J Med Chem. 2004 Feb 26; 47(5): 1242 50. Prediction of human volume of distribution values for neutral and basic drugs. 2. Extended data set and leave class out statistics. Lombardo F 1, Obach RS, Shalaeva MY, Gao F.

Правила Липински 1. Не более 5 доноров водородной связи (общее число связей NH и OH) 2. Не более 10 акцепторов водородных связей (атомы азота и кислорода) 3. Молекулярная масса меньше 500 дальтон 4. Коэффициент разделения октанол вода (Log. P) не более 5 Дополнительные параметры (ключевые, приблизительно): Минимальный молекулярный вес – не менее 200 Минимальное число тяжелых атомов не менее 10 15 Количество вращающихся связей – не более 10 15 Площадь полярной поверхности не более 140 150 (реально еще меньше) Отсутствие токсичных групп (токсофоров)

Пример расчета физико-химических свойств соединения и его метаболизма

Сервер Smart. Cyp http: //www. farma. ku. dk/smartcyp. php

Замена атомов, способных к окислению на кислород или другие сложно-окисляемые атомы и функциональные группы (N, Cl, F, Br)

Пример комплексных программ ADME/Tox оптимизации Список программ для расчетов параметров ADME/Tox и оптимизации: http: //www. click 2 drug. org/directory_ADMET. html

Спасибо за внимание!