Фармакогенетични характеристики на лекарства за лечение на бронхиална астма Маргарита Колева III курс , V група медици – 2013
Бронхиалната астма – патогенеза: и контрактилитет на Хиперреактивност: (1) Увеличен обем брохиалната мускулатура. (2) Несвързаност на контракцията на дихателните пътища, възпалителни промени в бронхиалната стена, водещи до обструкция и загуба на нормалното плато на бронхиалната конституция. (3) Уплътняяване на стената: оток и стуктурни промени. (4) Свръхреактивност на сензорните нерви. Възпалителната каскада се активира при свързване на алергени с Ig. E. Комплексът антиген-антитяло се прикрепя към мастоцитите и води до отделяне на възпалителни медиатори: хемокини, ЛТ. цитокини, ИЛ 1 Б, TNF–алфа , ГМ –ГСФ, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13, хустаин, NO, PGD 2 Атопията е генетично обусловена. В зависимост от тежестта на относителната необратимост на обстукцията настъпва ремоделиране на дихателната мускулатура (пътища).
1. Лекарства, повлияващи бронхоспазъма - Бронходилататори -селективни b 2 -адреномиметици (Fometerol , Salmeterol, Salbutamol) - неселективни (Isoprenaline) - M-холинлитици: Ipratropium, Tiotropium - инхибитори на фосфодиестеразата (heophylline) - Действащи на освободените медиатори: антихистамини; LT-рецепторни антагонисти (Montelukast) - Инхибиращи дегранулацията на мастоцитите: бета-2 агонисти. - Намаляващи количеството на Ig. E, прикрепящи се към мастоцити – анти-Ig. E (Omalizumab)
2. Лекарства повлияващи възпалението -инхалаторни флуорирани глюкокортикоиди Beclometasone, Budenoside, Fluticasone
Хетерогеннстта при лекарствения отговор към бронходилататорите, ICS и LT модификатори се обяснява с генетичната вариабилност
Бета –адренорецепторът се състои от 413 АК , 7 трансмембранни участъка, 3 ЕЦ и 3 ИЦ бримки. ЕЦ-NH 3 и ИЦ-COOH. Принадлежи към Gпротеин-свързаните рецептори
Anticholinergics in asthma • Ipratropium • Tiotropium Primarily, the site of bronchodilation action of inhaled β 2 agonists is mainly the bronchiolar smooth muscle. Atropi cause bronchodilation by blocking cholinergic constricto act primarily in large airways.
short acting beta–agonists (SABAs) and long acting beta-agonists (LABAs) Открити са 80 полиморфизма в генът за бета-рецептора. Разновидностите 16 (Gly 16 Arg) и 27 (Gln 27 Glu), са установени in vitro. Повечето проучвания са насочени към Gly 16 Arg. Проучванията доказват връзка между отговора към short acting beta–agonists и Gly 16 Agr полиморфизма. Изследвани са амбулаторно болни и се доказва, че Arg 16 хомозиготите имат по-голям бронходилататорен отговор от Gly 16 хомозиготите. Тестовете за ефекта на long acting beta-agonists показват, че Салметеролът е свързан с по-слаб контрол върху бронхиалната астма в сравнение плацебо.
Глюкокортикостероиди В проучване на 14 кандидат гена, селектирани по техните биологични връзки с кортикостероидния път , беше отбелязана сигнификантна връзка между отговора при 8 седмична терапия с ИКС и МЯНП от кортикотропин –освобождаващия рецепторен-1 -ген. Хаплотипът CRHR 1 има по-голямо подобрение.
Инхалаторни ГКС плюс бета-2 -адреномиметици Seretide® (fluticasone + salmeterol) Symbicort® (budenoside + formoterol) ГКС възстановявт чувстителността на бета-2 -рецепторите към техните агонисти. Освен това индуцират синтеза на бета-рецптори.
TBX 21 кодира в T-bet транскрипционния фактор , решаващ за Т-лимфоцитната продукция. Един общ несинонимен SNP е идентифициран в TBX гена , кодирайки замяната на хистамин с глицин в позиция 33. Пациенти с генотип TBX 21 33 хис/глн се повлияват подобре от терапията с ИГС в сравнение с TBX 33 хис /хис 4. 5% са хетерозиготни за този вариант. Всеки с такава промяна демонстрира напредък в отговора на дихателните пътища. CYP 450 е семейство от хем-съдържащи ензими , които имат голямо значение за метаболизирането на лекарства. Тефилин се метаболизира от CYP 1 A 2. При генотип CYP(A 2 -3594) е установена намалена активност на ензима и увеличена продължителност на действие на Теофилина.
Левкотриени Свързват се със специфични рецептори основно с Суs. LT 1 2 класа ЛТ –модификатори: 5 -липоксигеназни инхибитори (зилутон ) и левкортиенови рецепторни антагонисти (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст). Полиморфизмите допринасят за хетерогенността в отговора на левкотриеновите модификатори. Дуплицираните/делетирани варианти в промотора на ALOX 5 , за ABT-761, А 5 -ЛО инхибитори, подобни на зилеутон, не са били повторени при астма. Монтелукаст е свързан със 73% редуциране риска от астматична екзацербация в носители на мутантен алел (5 повтори), които са сравнени с хомозиготния див тип (5 повтори на вс алел)
Открита е зависимост между действието на LTRAs полиморфизъм на C-алелът LTC-4 синтазния ген – промотер (A-444 C). Също така е открито, че 3 единични нуклеотидни полиморфизми в ALOX 5/rs 2115819, ABCC 1/rs 119774/ и LTA 44/rs 2660849/ гените водят до промени във ФЕО 1 (понижава се) при лечение с ЛТ-модулатори.
Литературни източници www. ncbi. nlm. nih. gov www. medpharm-sofia. eu Пропедевтика на вътрешните болести, под ред. на проф. д-р Хр. Маринов (2010) www. google. com Благодаря за вниманието.
Скачать презентацию Фармакогенетични характеристики на лекарства за лечение на бронхиална
29860fc9ef276a2ea1ec5481bb94ac3d.ppt