Фармакогенетична характеристика на лекарствата за лечение на бронхиална астма Димчо Генджелиев 12 гр. медици (2010)
Фармакогенетиката и фармакогеномиката са направления в науката, които са в основата на индивидуализираната терапия за всеки пациент според специфичната му генетична характеристика. Генетиката изучава индивидуалните генетични характеристики на индивида, докато геномиката се занимава с цялостното изучаване на човешкия геном.
u Фармакогенетиката и фармакогеномиката изучават фармакокинетичните и фармакодинамичните особености на лекарствата и лекарствения отговор на пациента, съобразно генетичните му и геномните му особености. Фармакогеномиката разкрива значима зависимост между различните геномни модели у пациентите и наблюдаваните вариации на клиничните резултати от фармакотерапията.
Бронхиалната астма налага тежко бреме на нашето общество във връзка със смъртността и заболяемостта сред населението. Лекарственият отговор на пациентите към лекарствата, използвани при бронхиалната астма (бронходилататори, инхалационни кортикостероиди и левкотриенни модификатори) се характеризира с голяма хетерогенност, която може да се обясни с генетична вариабилност.
Бронходилататори Бета-агонистите са най- често използваните бронходилататори при лечение на бронхиална астма. Краткодействащите агонисти /SABAs/ се използват от почти всички пациенти с астма като средство за спешен бронходилатиращ ефект пристъп. Дългодействащите агонисти /LABAs/ се използват в комбинация с инхалационни кортикостероиди /ICSs/ за осигуряване на удължен бронходилатиращ ефект. SABAs: LABAs: 1. Albuterol 1. Salmeterol 2. Terbutaline 2. Formoterol 3. Procaterol 3. Bambuterol 4. Fenoterol 4. Clenbuterol 5. Metaproten erol 6. Ritodrine 7. Pirbuterol 8. Bitolterol mesylate
Безопасносста на блокерите под формата на аерозоли се осорват откакто са били въведени /1950 -те/ години. Две епидемии със смъртни астматични случаи през 60 -те и 70 -те години съвпадат с нарасналото използване на Isoproterend и Fenoterol. Впоследствие с откриването и опознаването на адренергичния рецепторен ген /ADRB 2/, интересът се е насочил към фармакогенетиката да обясни широката вариабилност отговор, наблюдавана между пациентите при лечение с блокери. ADRB 2 е малък, интронен ген, за който наскоро се разбра, че определя полиморфичната разновидност и хаплотипната структура на хората от множество етнически популации. От 80 открити полиморфизми, 45 са единични нуклеотидни полиморфизми /SNPs/ и 2 са инсерции/делеции/ варианти. Две чести разновидности на аминокиселинна позиция 16/Gly 16 Arg/ и 27/Gln 27 Gln/ са установени in vitro и повечето клинични проучвания са фокусирани към изучаването на Gly 16 Arg полиморфизма. Първоначалните изследвания откриха връзка между бронходилататорния отговор към SABAs и Gly 16 Arg полиморфизма.
При амбулаторно болни се установи, че Arg 16 хомозиготите имат много по-голям бронходилататорен отговор, отколкото Gly 16 хомозиготите. Откри се и зависимост между единичните нуклеотидни полиморфизми и някои новооткрити гени /ABG 1 и ABLIM 2/. Ефекта при лечение с LABAs е бил много разискван. Проучване, обх ващащо 6000 пациенти показа, че Salmeterol-a е свързан с по-слаб кон/рол върху астмата в сравнение с плацебо.
Глюкортикостероиди ICSs: 1. Beclomthasone 2. Budesonide 3. Flunisolide 4. Triamcinulone 5. Beclomethasone dipropionate Инхалационните ГКС /ICSs/ са най-ефективните и често използвани лекарства за лечение на хронична астма могат да окажат сериозни неблагоприятни ефекти. В проучване на 14 кандидатгени, избрани по тяхната биологическа връзка с кортикостероидите беше установена връзка между лечението с ICSs и резултати от 8 -седмични изследвания на ФЕО 1(форсиран ексираторен обем), правени върху възрастни и деца.
u u Генът, свързан с тази зависимост кодира кортикотропин -изпускащият хормонен рецептор 1/CRHR 1/. Rs 242941/малка алелна честота ~30%/ се свързва с подобрение на ФЕО 1 при възрастни и деца на инхалационни кортикостероиди около 2, 5 пъти. TBX 21, кодиращ Т-bet транскрипционен фактор, решаващ за Т-лимфоцитната продукция е също важен при лечение с ICSs. Увреждането на T-bet спонтанно води до възпаление на въздухоносните пътища и хиперотговор, характерен за астмата. Един чест единичен нуклеотиден полиморфизъм е бил идентифициран в TBX 21 гена /заместване на хистидин с глутамин на аминокиселинна позиция 33 -H 33 Q. 4. 5 % от изследваните деца са хетерозиготи по този алелен вариант. При тях резултатите при лечение с ICSs са също по-добри. Новооткрит вариант в FCER 2 гена/който кодира ниско-афинитетните Ig. E рецептори/ се асоциира с влошаване на астмата при лечение с ICSs. Единичния нуклеотиден полиморфизъм rs 28344072 се свързва също с влошаване на астматичния пристъп при деца на ICSs.
Левкотриенни модификатори 1. Zafirlukast Левкотриенните модификатори инхибират действието на левкотриените, които са продукти на метаболизма на арахидоновата киселина в левкоцитите. Два класа левкотриенни модификатори се използват в терапията при бронхиална астма поради уникалния си механизъм на действие, безопасност/особено левкотриенни рецепторни агонисти. LTRAs/ и ефикасност. Двата класа са: 5 -липоксигеназни инхибитори /5 -LO/ и LTRAs. 2. Montelukast 3. Zileuton 4. Accolate
u u Открита е зависимост между действието на LTRAs и полиморфизъм на С-алелът –LTC 4 синтазния ген промотор /A-444 C/. Също така е открито, че 3 единични нуклеотидни полиморфизми в ALOX 5/rs 2115819/, ABCC 1/rs 119774/ и LTA 4 H/rs 2660849/ гените, водят до промени във ФЕО 1 показателя (понижава се) при лечение с левкотриенни модификатори.
Целта в дългосрочен план на фармакогенетиката и фармакогеномиката по отношение на лекарствата за бронхиална астма е да се индивидуализира фармакотерапията, използвайки генетична информация.
Скачать презентацию Фармакогенетична характеристика на лекарствата за лечение на бронхиална
216f3eb4afd824d6eeda98aef15d6730.ppt