Фармацевтический анализ производных пиридина Лекция для студентов 3

Фармацевтический анализ производных пиридина Лекция для студентов 3 курса фармацевтического факультета

Пиридин представляет собой шестичленный цикл с одним гетероциклическим атомом азота

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА @ Производные никотиновой (β-пиридинкарбоновой) кислоты: кислота никотиновая, никотинамид, пикамилон, никетамид (диэтиламид никотиновой кислоты) @ Производные изоникотиновой (γ-пиридинкарбоновой) кислоты: изониазид, фтивазид, протионамид, этионамид, ниаламид @ Производные пиридинметанола: пиридоксальфосфат, пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6), пирикарбат (пармидин), эмоксипин, мексидол @ Производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин, никардипин

Кислота никотиновая (витамин РР) была получена в 1867 г. I ее витаминное действие было установлено в 1937 г. I

Кислота никотиновая Acidum nicotinicum Nicotinic acid Белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса. Температура плавления 234 -238˚С пиридинкарбоновая-3 кислота Трудно растворим в воде и спирте, растворим в горячей воде, очень мало растворим в эфире.

Общая формула производных никотиновой кислоты

Никотинамид Nicotinamidum Nicotinamide Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом, горьковатого вкуса. Температура плавления 128 -131˚С амид никотиновой кислоты Легко растворим в воде и спирте, растворим в глицерине, очень мало растворим в эфире и хлороформе.

Диэтиламид никотиновой кислоты Diaethylamidum acidi nicotinici Никетамид Nikethamide Бесцветная или слабо-желтая маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. Температура застывания 20 -25˚С. Показатель преломления 1, 524 -1, 526. диэтиламид никотиновой кислоты Смешивается с водой, спиртом, эфиром и хлороформом во всех отношениях.

Кордиамин Cordiaminum 25% водный раствор диэтиламида никотиновой кислоты

Никодин Nicodinum оксиметиламид никотиновой кислоты Белый мелкокристаллический порошок, без запаха. Растворим в воде, трудно растворим в спирте, практически нерастворим в эфире.

Пикамилон Picamilonum Picamilone N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты натриевая соль Белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Легко растворим в воде.

Получение производных никотиновой кислоты пиколины (содержащиеся в каменноугольной смоле) – исходные продукты для получения пиридинкарбоновых кислот

Синтез никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180 -185 ˚С

Синтез диэтиламида никотиновой кислоты

Определение подлинности кислоты никотиновой и ее производных Ø Ø ИК-, УФ- спектрофотометрия Реакции на пиридиновый цикл Пиролиз (нагревание с натрия карбонатом) – характерный неприятный запах пиридина þ Цветная реакция с лимонной кислотой и уксусный ангидридом (при слабом нагревании) – вишневое окрашивание þ

Пиролиз А. Кислота никотиновая Б. Никотинамид

ØРеакция Цинке (образование полиметиновых красителей) глутаконовый альдегид (желтое окрашивание)

Реакции кислотно-основного типа n n Реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами Реакции гидролиза (при нагревании в растворах едких щелочей) А. Никотинамид Б. Никодин

ØРеакции гидролиза В. Диэтиламид никотиновой кислоты Диэтиламин специфический запах

Ø Реакция образования медных солей А. Кислота никотиновая Осадок синего цвета При выполнении реакции в присутствии роданида аммония получается тройное комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет

Б. Диэтиламид никотиновой кислоты

Реакция с хромотроповой кислотой

Гидролиз пикамилона

Пикамилон

Доброкачественность При испытании доброкачественности устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения. þ Кислота никотиновая – допустимое содержание 2, 6 - и 2, 5 - пиридиндикарбоновых кислот (эталон № 6 б). þ Пикамилон – содержание примеси ГАМК (не более 0, 1 %) – метод ТСХ þ

Количественное определение кислоты никотиновой и ее производных ÖПо азоту методом Кьельдаля ÖАлкалиметрия (кислота никотиновая) ÖНеводное титрование ÖЙодометрия ÖРефрактометрия ÖСпектрофотометрия

Количественное определение кислоты никотиновой ü Алкалиметрия ü Йодометрия 2 Cu. SO 4 + 4 KI → Cu 2 I 2 + 2 K 2 SO 4 I 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → 2 Na. I + Na 2 S 4 O 6

Количественное определение никотинамида По азоту методом Кьельдаля В приемнике: B(OH)3 + H 2 O → HB(OH)4 NH 3 + HB(OH)4 → (NH 4)B(OH)4 Реакция титрования: (NH 4)B(OH)4 + HCl → NH 4 Cl + H 3 BO 3 ü

Количественное определение никотинамида ü Неводное титрование HCl. O 4 + CH 3 COOH → CH 3 COOH 2+ + Cl. O 4 CH 3 COOH 2+ + CH 3 COO- → 2 CH 3 COOH

Расчет концентрации веществ при рефрактометрическом исследовании По формуле С=(n– no)/F n – показатель преломления раствора no – показатель преломления растворителя F – величина прироста показателя преломления при увеличении концентрации раствора на 1 % Если температура отличается от стандартной, то поправку вносят по следующей формуле: nt=n 20+(20 -t) · 0, 0001 t – температура, при которой производилось измерение ü

В сложных лекарственных формах: С 1=n– (no + C 2 F 2 + C 3 F 3) F 1 ü ü По рефрактометрическим таблицам По калибровочному графику

Никодин I 2 + 2 Na. OH → Na. IO + Na. I + H 2 O HCOOH + Na. IO + Na. OH → HCOONa + Na. I + H 2 O Na. IO + Na. I + H 2 SO 4 → I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O I 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → 2 Na. I + Na 2 S 4 O 6

Хранение ÿ Хранят кислоту никотиновую и никотинамид в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. ÿ Диэтиламид никотиновой кислоты хранят в защищенном от света месте в бутылях из оранжевого стекла.

Применение в медицине 4 Кислота никотиновая и никотинамид обладают витаминным, противопеллагрическим и сосудорасширяющим действием.

Применение в медицине Диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин) используют как аналептик. 4 Пикамилон улучшает мозговое кровообращение и обладает ноотропным действием 4

Фармацевтический анализ производных пиридина. Часть 2 Лекция для студентов 3 курса фармацевтического факультета

Классификация производных пиридина @ Производные никотиновой (β-пиридинкарбоновой) кислоты: кислота никотиновая, никотинамид, пикамилон, никетамид (диэтиламид никотиновой кислоты) @ Производные изоникотиновой (γ-пиридинкарбоновой) кислоты: изониазид, фтивазид, протионамид, этионамид, ниаламид @ Производные пиридинметанола: пиридоксальфосфат, пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6), пирикарбат (пармидин), эмоксипин, мексидол @ Производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин, никардипин

Схема получения гидразида и гидразонов Гидразиды - продукты взаимодействия гидразинов с кислотами Гидразоны – продукты взаимодействия гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами).

Производные изоникотиновой кислоты Изониазид Isoniazidum Isoniazid гидразид изоникотиновой кислоты Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Тпл. =170 -174˚С. Легко растворим в воде, трудно – в спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире

Фтивазид Phthivazidum Ftivazide 3 -метокси-4 -оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты моногидрат Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина, без вкуса. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте, легко растворим в минеральных и уксусной кислотах, а также в растворах щелочей

Метазид Methazidum Methazide 1, 1 -метилен-бис-(изоникотиноилгидразин) n n Белый или с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 175 -181˚С (с разложением) Практически нерастворим в воде, спирте, эфире и хлороформе. Легко растворим в разведённых минеральных кислотах

Ниаламид Nialamide Nialamidum 2 -[ 2 -(бензилкарбамоил)-этил] гидразид изоникотиновой кислоты Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 151 -153 о. С. Мало растворим в воде, умеренно растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, легко растворим в минеральных кислотах.

Получение производных изоникотиновой кислоты пиколины (содержащиеся в каменноугольной смоле) – исходные продукты для получения пиридинкарбоновых кислот

Получение изониазида

Получение фтивазида

Определение подлинности Ø ИК-, УФ-спектрофотометрия Ø Реакции кислотно-основного типа û Реакция Цинке (с 2, 4 -динитрохлорбензолом) û Реакции с общеалкалоидными реактивами û Реакция фтивазида под действием растворов кислот и щелочей образовывать соединения, имеющие различную окраску. Ø Реакции окислительно-восстановительного типа (остаток гидразина, формальдегид) û Реакция с n-диметиламинобензальдегидом û Окисление серебра нитратом и меди сульфатом û Реакция «серебряного» зеркала Ø Реакции гидролитического расщепления (фтивазид)

ØСпиртовой раствор фтивазида от добавления раствора щелочи приобретает оранжево-желтое окрашивание, прибавление HCl усиливает окраску до оранжево-желтой (за счет образования четвертичной соли с атомом азота в пиридиновом цикле)

2. Реакции окислительно-восстановительного типа Ø с n-диметиламинобензальдегидом после щелочного гидролиза желто-оранжевая окраска

ØЦветная реакция с раствором сульфата меди (II) ØРеакция со щелочным раствором нитропруссида натрия (изониазид-оранжевое окрашивание, которое после добавления HCl переходит в вишневое)

û Реакция «серебряного» зеркала желтый осадок

Реакция с хромотроповой кислотой

3. Реакция гидролиза фтивазида характерный сильный запах ванилина

Доброкачественность þ þ þ устанавливают пределы примесей исходных продуктов синтеза изониазид – контроль общих примесей – хлориды, сульфаты, тяжелые металлы (допустимые) фтивазид – контроль общих примесей – хлориды, сульфаты, тяжелые металлы (допустимые) • примесь изониазида - после добавления натрия нитрита в солянокислой среде на йодкрахмальной бумаге должно появиться синее пятно) • 2 KI + 2 Na. NO 2 + 4 HCl → I 2 + 2 NO↑ + 2 Na. Cl + 2 H 2 O + 2 KCl • примесь ванилина – по реакции со щелочью – должно появиться красное окрашивание)

Количественное определение v Йодометрия (изониазид) v Йодатометрия (фтивазид) 5 H 2 N-NH 2 + 4 KIO 3 + 4 HCl → 5 N 2↑ + 2 I 2 + 4 KCl + 12 H 2 O KIO 3 + 2 I 2 + 6 HCl → 5 ICl + KCl + 3 H 2 O

v Неводное титрование Титрант - 0, 1 н. раствор хлорной кислоты Индикатор - кристаллический фиолетовый Фтивазид (в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида) Изониазид (в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида) v. УФ –спектрофотометрия v. Фотометрия

Неводное титрование фтивазида

Нитритометрия ниаламида Среда – кислая (р. HCl) Условия – катализатор KBr; t =18 -20 о. С или 0 -10 о. С Титрант – 0, 1 М Na. NO 2 Индикатор – внутренний (смесь тропеолина 00 и метиленового синего)

ХРАНЕНИЕ Æ Лекарственные вещества, производные изоникотиновой кислоты, хранят в хорошо укупоренной таре. Изониазид во избежании разложения следует хранить в банках оранжевого стекла

ПРИМЕНЕНИЕ Æ Æ Æ Гидразид и гидразоны изоникотиновой кислоты обладают высокой противотуберкулезной активностью. Препараты, производные изоникотиновой кислоты, применяют в качестве противотуберкулезных средств, как правило, внутрь. Ниаламид применяют в качестве антидепрессанта.

Лекция закончена. Благодарю за внимание.