ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЭРОЗОЛИ Составитель: доцент кафедры фармацевтической технологии В.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЭРОЗОЛИ Составитель: доцент кафедры фармацевтической технологии В. М. Воробьева

ВВЕДЕНИЕ В фармацевтической практике аэрозоли нашли применение в последние 50 лет и наиболее интенсивно производство развивается два десятилетия. В названный период технический уровень производства достиг такого развития, что позволяет: получить готовые лекарственные формы в аэрозольной упаковке; обеспечить необходимый уровень чистоты производственных помещений; обеспечить стабильность компонентов в процессе длительного хранения; обеспечить равномерный или дозированный выход лекарственного средства из упаковки за счет клапанно распылительной системы.

Производство аэрозолей достаточно длительный и трудоемкий процесс, потому что включает слишком разные по своему содержанию и техническому оснащению процессы производство упаковок для аэрозолей и наполнение их содержимым. Опыт стран, где производятся лекарственные средства в аэрозольной упаковке в крупных масштабах (США, Франция, Германия, Италия и т. д. ) показал, что для удешевления упаковки и быстрого освоения ее производства необходимы ◦ специализация предприятий кооперация между ними. и широкая Как правило, в этих странах клапаны, которые являются ответственной и сложной частью упаковки, изготавливают на заводах производительностью 300 500 млн. штук в год.

Из истории аэрозолей…. Первое применение упаковок под давлением относится к концу XVIIв. , когда в продаже начали появляться газированные смеси. Русский химик М. С. Цвет (18721919 гг. ) пользовался собственным приспособлением для получения аэрозольной струи. Первые патенты на устройства для получения аэрозоля выданы в Норвегии и США – авторы предложили применять хлорметил и хлорэтил в металлических или стеклянных упаковках. В 1933 -1934 гг. в США были выданы патенты на применение галоидных углеводородов в огнетушителях. В 30 х годах 20 века в Европе Ротхейм (Норвегия) начал упаковывать в баллончики под давлением краски в смеси с пропаном и бутаном. Такие упаковки в настоящее

Из истории аэрозолей…. Последующие попытки были осуществлены в 1937 г. Иддингсом, применившим для заполнения баллонов низкотемпературный метод. Среди пропеллентов, которые он использовал, впервые упоминается фреон-12. Во время второй мировой войны инициативу в области разработки аэрозольных упаковок захватили США. В США аэрозольная упаковка была создана в 1941 г. Она представляла собой средство для уничтожения насекомых. В промышленном масштабе производство аэрозольных упаковок началось сразу после второй мировой войны и успешно развивается в настоящее время во всех странах. Первая медицинская аэрозольная упаковка, выпущенная в 1955 г. в США, была предназначена для ингаляции.

В СССР аэрозоли как средства бытовой химии начали выпускаться с 1959 г. Промышленное производство фармацевтических аэрозолей впервые организовано в Украине на опытном заводе ГНЦЛС. В 1969 г. была выпущена первая промышленная партия препарата «Ингалипт» . В последующие годы производство аэрозолей освоено на заводах «Стома» и фирме «Здоровье» (г. Харьков). Основной разработчик данной группы препаратов – лаборатория медицинских аэрозолей ГНЦЛС (руководитель – проф. Г. С. Башура), где разработано около 20 аэрозольных препаратов ( «Ливиан» , «Каметон» , «Камфомен» , «Гипозоль» ) и заложены основы дальнейшего их совершенствования.

Классификация аэрозолей С физико-химической точки зрения – это аэродисперсная система, состоящая из множества мелкодисперсных частиц твердого или жидкого вещества, взвешенных в однородной газообразной среде С технологических позиций - это аэрозольная упаковка (баллон), изготовленная из стекла, алюминия или пластмассы, горлышко которой закрыто распылительным клапаном и защитным колпачком. Аэрозоли Медицинский аэрозоль – это способ применения, при котором лекарственные вещества попадают к месту всасывания в виде аэродисперсных систем, получаемых с помощью специальных стационарных устройств (небулайзеров). Фармацевтический аэрозоль – это лекарственная форма, в которой ЛС и ВВ находятся под давлением пропеллента в баллоне, при этом обеспечивается получение препарата в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе с размером, соответствующим пути введения.

Аэрозоль как аэродисперсная система Дисперсионной средой в аэрозолях является: воздух любой газ смесь газов Дисперсной фазой могут быть частицы твердого или жидкого вещества различной степени дисперсности: высокодисперсные системы с коллоидной степенью дисперсности грубодисперсные системы (250 400 мкм).

Классификация аэрозолей по способу образования Дисперсионные аэрозоли образуются при измельчении твердых или распылении жидких веществ и переводе их во взвешенное состояние воздушными потоками. Конденсационные аэрозоли образуются при агрегации отдельных молекул в результате конденсации находящихся в воздухе пересыщенных паров.

В зависимости от способа образования аэрозоли классифицируют Пыли – ◦ Аэрозоли твердых частиц, полученные диспергированием Дымы – ◦ Аэрозоли твердых частиц, полученные конденсацией Туманы – ◦ Аэрозоли жидких частиц, полученные как диспергированием так и конденсацией

ОФС «Аэрозоли» ГФ XI изд. Аэрозоли – лекарственная форма, в которой лекарственные вещества находятся под давлением газа вытеснителя (пропеллента) в аэрозольном баллоне, герметически закрытом клапаном.

Схема аэрозольной упаковки На рисунке показана общая схема аэрозольной упаковки, которая состоит из металлического, пластмассового или стеклянного баллона - 1 (контейнера), клапанного устройства 2 с распылительной головкой 3 и сифонной трубкой - 4. Поверх распылительной головки обычно надевается защитный колпачок, который предохраняет ее от случайного нажима.

ОФС «Аэрозоли» ГФ XI изд. Препараты из аэрозольной упаковки получают в виде диспергированных в газовой среде жидких и твердых частиц, пен и пленок. Они предназначены для ингаляций, нанесения на кожный покров, введения в полости тела.

Классификация фармацевтических аэрозолей Для ингаляционного применения ◦ Суспензии (Сальбутамол, Беротек, Атровент) ◦ Растворы (Ингалипт, Пропосол, Беротек Н, Атровент Н) Для наружного применения ◦ Душирующие (Винизоль, Левовинизоль) ◦ Пенные (Гипозоль, Олазоль, Нитазол, Цимезоль, Фенкортозоль) ◦ Пленкообразующие (Статизоль, Лифузоль)

Ингаляционные аэрозоли выделяются из аэрозольной упаковки в форме раствора или порошка. Размер аэрозольных частиц 0, 5 10 мкм. В состав ингаляционных аэрозолей входят средства для лечения легочных и простудных заболеваний, симптоматические средства, облегчающие приступы бронхиальной астмы, приступы удушья при эмфиземе легких и спазмах бронхов, а средства для купирования приступов стенокардии. В качестве активных веществ в ингаляционных аэрозолях используются кортикостероиды, антибиотики, препараты сердечных гликозидов, нитроглицерин, сульфаниламиды, эфирные масла, антисептики и многие другие.

Преимущества ингаляционных аэрозолей 1. Быстрота наступления терапевтического эффекта, который по скорости наступления может быть приравнен к внутривенному введению, что обусловлено: Высокой степенью дисперсности ЛВ Легкой подвижностью частиц дисперсной фазы Наличием в составе ПАВ 2. Местное действие на рецепторы бронхиальной системы при отсутствии системного действия на организм. В результате снижается количество и частота наступления побочных эффектов стероидных гормонов и симпатомиметиков.

Аэрозоли для наружного применения Фармацевтические аэрозоли для наружного применения занимают важнейшее место среди аэрозольных лекарственных форм и широко используются в дерматологии и хирургии, гинекологии, акушерстве и проктологии. Теоретически и практически все заболевания местного характера можно лечить аэрозольными препаратами, которые могут быть получены в форме раствора, мази, эмульсии, пасты, порошка и пластичной пленки. В качестве активных лекарственных веществ в дерматологических аэрозольных формах используются: антибиотики, кортикостероиды, антисептики, анестетики и др.

Достоинства аэрозолей для наружного применения быстрое наступление терапевтического эффекта: противовоспалительного, обезболивающего, антимикробного, при нанесении тонким слоем лекарственных средств с высокой степенью дисперсности. Охлаждающее и обезболивающее действие при испарении пропеллента. Отсутствие болезненности и раздражающего действия при нанесении, что важно при покрытии ран, ожогов.

◦ ◦ Недостатки фармацевтических аэрозолей Сравнительно высокая стоимость производства и заполнения упаковки, а, следовательно, и лекарственного препарата. Возможность взрыва баллона при ударе или неправильном хранении. Загрязнение воздуха лекарственными веществами в процессе применения. Загрязнение воздуха пропеллентом в процессе производства и применения (проблема разрушения озонового слоя).

ОСТ 91500. 05. 001 00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» «Аэрозоли – лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентами в герметичной упаковке, снабженной клапанно распылительной системой (дозирующей или недозирующей). Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей.

Спреи –разновидность аэрозолей… Спрей как лекарственная форма сейчас очень активно начинает использоваться в медицинской практике. Это связано с разработкой высокоэффективных и качественных микроспрееров (микронасосов), обеспечивающих создание газожидкостной струи с определенными параметрами. Спрей фактически приходит на смену аэрозолям, которые использовались особенно для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Основные принципиальные отличия аэрозоля и спрея: ◦ в аэрозоле подача препарата производится за счет избыточного давления, а извлечение происходит посредством клапана. При этом создается мелкодисперсная взвесь с размером частиц 1 5 мкм с высокой кинетической энергией. Препараты в форме аэрозоля в основном используются для лечения заболеваний нижних дыхательных путей. ◦ при использовании спрея подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе близко к атмосферному. Размеры частиц у спрея больше, чем у аэрозоля (10 50 мкм), скорость их невысока. Препараты в форме спрея используются для местного, наружного, интраназального применения.

Основные принципиальные различия аэрозоля и спрея При использовании аэрозоля: ◦ подача препарата производится за счет избыточного давления, а извлечение происходит посредством клапана. ◦ При этом создается мелкодисперсная взвесь с размером частиц 1 5 мкм с высокой кинетической энергией. ◦ Препараты в форме аэрозоля в основном используются для лечения заболеваний нижних дыхательных путей. При использовании спрея: ◦ подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе близко к атмосферному. ◦ Размеры частиц у спрея больше, чем у аэрозоля (10 50 мкм), скорость их невысока. ◦ Препараты в форме спрея используются для местного, наружного, интраназального применения.

Сравнительная характеристика аэрозолей и спреев (Фармация, № 7, 2008) Вид ЛФ Конструктивные особенности Особенности распыления Возможность дозировки Возможность попадания воздуха и микрозагрязнений во время применения Себестоимость упаковки и технологии производства, % Аэрозоль Баллон под давлением с клапаном непрерывного или дозирующего действия Стабильное распыление, мелкодис персное распыление со средним размером частиц 2 5 мкм Возможно Невозможно 100% Спрей Флакон с механическим микронасосом, давление во флаконе равно атмосферному Стабильное распыление. Размер частиц всегда больше 5 мкм (нет опасности вдыхания распыляемых частиц). Возможно Невозможно 50%

В настоящее время в форме спрея в России выпускаются аэрозольные ингаляционные препараты «Ингалипт спрей» , «Каметон спрей» , «Пропосол спрей» «Ксилометазолин» ( «Випс Мед» , Москва).

ОСТ 91500. 05. 001 00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» Разновидностью ингаляций являются порошки для вдыхания (инхалеры), которые могут выпускаться в специальных упаковочно дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков, циклохалеров, мультидисков и др» .

Дискхалер

циклохалер

Дискус (Мультидиск)

Технологическая схема производства аэрозолей ВР 1. Санитарная подготовка производства ВР 2. Изготовление баллонов ВР 3. Производство клапанно распылительной системы ВР 4. Подготовка компонентов содержимого упаковки ТП 5. Изготовление концентрата ТП 6. Изготовление смеси пропеллентов ТП 7. Заполнение баллонов УМО 8. Фасовка, упаковка в первичную и вторичную тару, маркировка

ВР-2. Изготовление металлических баллонов ВР 2. 1. Формообразование баллонов ВР 2. 2. Мойка и сушка баллонов ВР 2. 3. Лакирование ВР 2. 4. Полимеризация и сушка лакового покрытия ВР 2. 5. Литографирование ВР 2. 6. Формирование горловины УМО 2. 7. Упаковка

ВР 2. 1. Формообразование баллонов Баллоны аэрозольные моноблочные изготавливаются из алюминиевых заготовок (рондолей) с содержанием алюминия 99, 5% чистоты

ВР 2. 1. Формообразование баллонов формируется цилиндр путем выдавливания его из рондолей методом холодного прессования на прессах ударного типа

ВР 2. 1. Формообразование баллонов Цилиндр обрезается до требуемой длины и шлифуется

ВР-2. 2. Мойка и сушка баллонов Баллоны моют для достижения исключительной чистоты перед нанесением внутреннего и наружного покрытия Осуществляется в моечных секционных машинах: в щелочном растворе баллоны обезжиривают, промывают, обрабатывают раствором НСI, ополаскивают холодной и горячей

ВР 2. 3. Лакирование (антикоррозийная защита) Внутренняя поверхность баллонов покрывается защитным лаком, который подбирается в зависимости от того, какой продукт будет помещать заказчик в баллоны (Epoxy-phenol золотой, Epoxy-phenol пигментированный и Mikoflex) Сухие баллоны подают на установку лакирования, где в баллон вводятся 2 форсунки, распыляющие лак.

ВР 2. 4. Полимеризация и сушка лакового покрытия баллоны по конвейеру поступают в печь полимеризации для сушки лакового покрытия

ВР 2. 5. Литографирование Нанесение внешнего базового покрытия: На внешнюю поверхность баллона наносится белый грунт, после чего баллоны шлифуются и полируются. Печать на наружной поверхности баллонов осуществляется методом литографии с возможностью нанесения на баллоны максимально до 7 цветов.

ВР 2. 6. Формирование горловины Производится на многошпиндельных конусообразующих автоматах За счет сочетания различных вариантов плеча и горловины возможно достижение до 30 вариантов окончательного внешнего вида баллонов. Оформление края горловины баллонов возможно в двух вариантах – обичайка, обичайка с фаской.

ВР 2. 7. Упаковка Баллоны формируются в сотовидные блоки, окантовываются лентой и укладываются на европалетты в ряды, между каждым рядом баллонов имеется прослойка из гофрокартона. Палетты накрываются картонным чехлом и оборачиваются черной или прозрачной термоусадочной пленкой.

Требования, предъявляемые к стеклянным аэрозольным баллонам равномерность толщины стенок прочность химическая стойкость наличие внешнего покрытия термическая стойкость Основными требованиями являются способность баллонов выдерживать внутреннее давление, оказываемое пропеллентом, и прочность к ударам

ВР-2. Изготовление стеклянных баллонов ВР 2. 1. Варка и выработка стекла ВР 2. 2. Формирование баллонов ВР 2. 3. Двойной отжиг ВР 2. 4. Нанесение полимерного покрытия ВР 2. 5. Нанесение надписей методом трафаретной печати

ВР 2. 1. Варка и выработка стекла осуществляется в печах для дротового нейтрального боросиликатного стекла марок НС 1 и НС 2. Температура в варочной части печи составляет 1460 1490 о. С, в выработочной части печи 1240 1320 о. С.

ВР 2. 2. Формирование баллонов проводят на автоматах стеклоформирования с высокой производительностью

ВР 2. 3. Двойной отжиг баллонов в горизонтальных лерах при температуре 640 650 о. С для устранения или ослабления остаточных внутренних напряжений стекла

ВР 2. 4. Нанесение полимерного покрытия Баллоны (1), удерживаемые за внутреннюю поверхность горловины цанговыми зажимами, погружаются в ванну (5) с расплавом полимера с помощью транспортера (2) по ротору (3). В ванне баллоны поворачиваются на 1800.

ВР 2. 4. Нанесение полимерного покрытия В покрытии из поливинилхдорида (ПВХ) или полиэтилена выполняется отверстие в 1, 5 3, 0 мм для выхода пропеллента и концентрата в случае разрушения баллона баллоны поступают в печь полимеризации, в зону придания покрытию глянца, а затем на охлаждение ◦ Для упаковки спреев используют стеклянные баллоны без полимерного покрытия

ВР 2. 5. Нанесение надписей методом трафаретной печати

Оценка качества стеклянных баллонов Химическая стойкость – по сдвигу р. Н (не выше 1, 7) Термическая стойкость – в муфельных печах в течение 15 мин при заданной температуре с последующим погружением в ванну при температуре 200 с. При внешнем осмотре не должно обнаруживаться трещин, сколов и других разрушений.

Преимущества пластмассовых баллонов перед металлическими или стеклянными: легкость создания большого разнообразия форм и размеров прочность и устойчивость к ударам незначительная масса возможность окрашивания в различные цвета

Недостатки пластмассовых баллонов: высокая газопроницаемость относительно высокая стоимость неудовлетворительная сохранность формы при больших давлениях. В связи с указанными недостатками пластмассовые баллоны используются для получения аэрозолей без пропеллента (аэрозоли спреи, сжимаемые аэрозоли).

ВР -2 Изготовление пластмассовых баллонов ВР 2. 1. Получение расплава полимера ВР. 2. 2. Формообразование баллонов ВР 2. 3. Нанесение надписей

ВР 2. 1. Получение расплава полимера Баллоны изготавливают из полипропилена, полиамида, поликапролактама полиэтилена, целькона и др. полимеров

ВР. 2. 2. Формообразование баллонов Изготавливают вакуум формированием (моноблочные) или литьем под давлением (двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах. Для изготовления разрабатываются специальные формы, в которых происходит формообразование баллона.

ВР 2. 3. Нанесение надписей Выполняется методом трафаретной печати, тиснением или другим способом

ВР-3. Производство клапаннораспылительной системы Основное назначение клапана – герметично закрывать сосуд в процессе хранения и обеспечивать эффективную работу аэрозольной упаковки при ее использовании. Классификация клапанно-распылительных систем по назначению Непрерывно действующие: ◦ ◦ ◦ стандартные для жидких продуктов для пен для вязких продуктов для порошков и суспензий клапаны специального назначения Дозирующие: ◦ для порошков и суспензий ◦ для растворов

Классификация клапанно распылительных систем принципу действия пружинные, действующие при нажатии на распылительную головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие); качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку; клапаны с винтовым вентилем.

Схема клапанного устройства Неотъемлемой частью аэрозольной упаковки является клапаннораспылительная система, состоящая из пружинного или беспружинного клапана и распылителя. На рис. изображен пружинный клапан. Корпус клапана герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки (5). При нажатии на распылитель вместе с ним движется вниз шток (6), сжимая пружину (3). Отверстие в штоке выходит из под резиновой манжеты (2) в полость корпуса клапана (4). Содержимое баллона под давлением газовой фазы пропеллента поступает по сифонной трубке (1) в отверстие штока и далее – в распылитель головку (7) или насадку. При освобождении распылителя пружина поднимет шток вверх и действие клапана прекращается.

Клапаны 1. С разъемом 2. Со штекером

Распылители

ВР-3. Производство клапаннораспылительной системы Изготовление пластмассовых деталей (корпус клапана, шток, распылитель, насадки, защитные колпачки) методом литья или прессования. Сифонные трубки – на экструдерах продавливанием расправленного полимера через фильеру необходимого сечения. Изготовление резиновых деталей (прокладки, манжеты, отсекатели) путем прессования в многогнездных пресс формах или вырубки из листовой резины.

ВР-3. Производство клапаннораспылительной системы Изготовление металлических деталей: Капсулы (чашки) клапанов изготавливают из листового алюминия методом ударного прессования с последующим анодированием или электрополировкой поверхности. Пружины – из нержавеющей стальной проволоки на навивочных машинах.

ВР-3. Производство клапаннораспылительной системы Сборка и испытание клапанно распылительной системы на полуавтоматах. Испытание на отсутствие дефектов качество распыления точность дозировки

ВР-4. Подготовка компонентов содержимого упаковки

Активные, или лекарственные, вещества являются основной частью аэрозольной рецептуры, обеспечивающей ечебный л эффект. Лекарственные средства всех фармакологических групп могут быть использованы в качестве активных веществ. Растворителями, применяемыми в производстве аэрозольных упаковок, являются органические растворители и вода, которые служат для получения раствора активных веществ, совмещающихся с пропеллентами. Вспомогательные вещества предназначены для обеспечения лучшей формы выдачи лекарственного вещества. В качестве вспомогательных веществ используют поверхностно активные вещества (ПАВ), консерванты, корригенты, пленкообразователи. К четвертой группе основных веществ, входящих в состав аэрозольной упаковки, относятся пропелленты (эвакуирующие газы), подробные сведения о которых будут приведены ниже.

Вспомогательные вещества, рекомендуемые ОФС «Аэрозоли» ГФ XI изд. ПАВ. В качестве поверхностно активных веществ применяют твин 80, пентол, препарат ОС 20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т 2, спирты синтетических жирных кислот, олеиновую кислоту и др. Пленкообразователи. В качестве пленкообразователей используют производные целлюлозы, акриловой кислоты и др. Корригенты. Применяют сахар, лимонную кислоту, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол. Консерванты. Применяют нипагин, нипазол, пропиловый эфир пара оксибензойной кислоты, сорбиновую и бензойную кислоты, натрия бензоат, этоний, катамин АБ и др. Антиоксиданты. Применяют бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин Е, лимонную кислоту, трилон Б и др.

ТП 5. Изготовление концентрата Концентрат содержимое аэрозольной упаковки без пропеллента. Изготовление концентрата проводят в реакторах смесителях в соответствии с разработанной рецептурой с последующей перекачкой насосом на линию наполнения.

ОФС «Аэрозоли» ГФ XI изд. Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость) системы, в которых лекарственные и вспомогательные вещества могут находиться в растворенном, эмульгированном или суспендированном виде.

Виды дисперсных систем в аэрозолях а – двухфазная система; б-трехфазная система: 1 – аэрозольный баллон, 2 – распылитель, 3 – капсула с клапаном, 4 – сифонная трубка, 5 – концентрат, 6 – пары пропеллента, 7 - пропеллент а б

Двухфазные аэрозольные системы В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в газообразном и жидком состоянии. Двухфазная аэрозольная система формируется, если концентрат образует с жидким пропеллентом раствор. Газовая среда в баллоне состоит из паров пропеллента и летучих компонентов аэрозольного концентрата. Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы из упаковки в виде мельчайших капелек раствора, неводного раствора с последующим образованием пленки, в виде линимента или крема.

Концентраты растворы изготавливают как обычные растворы лекарственных веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой. Для освобождения растворов от примесей их отстаивают, фильтруют или центрифугируют. Если концентраты растворы получают с помощью вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, очистку – под давлением. В случае применения летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию – под давлением. В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и консерванты. Стандартизацию концентратов растворов проводят с учетом процентного содержания действующих веществ или по плотности раствора.

Трехфазные аэрозольные системы Большинство фармацевтических аэрозолей представляет собой системы, в которых концентрат в виде раствора, эмульсии или суспензии не смешивается с жидким пропеллентом, и в баллоне находятся три отдельные фазы: газообразная, твердая и жидкая. Трехфазные системы подразделяют на пены в аэрозольной упаковке, аэрозолисуспензии и комбинированные системы.

Классификация пропеллентов по величине давления насыщенных паров 1. 2. Пропелленты, или эвакуирующие газы, служат для создания давления в аэрозольной упаковке. В качестве пропеллентов используется около 20 газообразных веществ. Пропелленты классифицируются по величине давления насыщенных паров, по агрегатному состоянию при 20 °С и атмосферном давлении и по химической природе. По величине давления насыщенных паров пропелленты подразделяют на основные и вспомогательные: индивидуальные вещества, которые при 20 °С образуют избыточное внутреннее давление в упаковке (не ниже 2 атм), называют основными пропеллентами; для снижения давления основные пропелленты комбинируют со вспомогательными, которые имеют низкое давление насыщенных паров (около 1 атм). Вспомогательные пропелленты не могут служить выталкивающими агентами и добавляются к основным для получения смеси с требуемым давлением насыщенных паров.

Классификация пропеллентов по агрегатному состоянию Сжиженные газы ◦ Фторорганические соединения(фреоны или хладоны) (CFC inhaler) ; ◦ Гидрофторалканы (HFA inhaler или CFC free inhaler); ◦ Углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан); ◦ Хлорированные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид) Сжатые газы (трудносжижаемые) Азот, закись азота, двуокись углерода. Легколетучие органические растворители ◦ ◦ Диметиловый и диэтиловый эфиры (редко применяются из за взрывоопасности)

Требования к пропеллентам при избыточном давлении легко превращаться в жидкости; давление насыщенного пара при температуре 20 о. С должно находиться в пределах 2 -8 атм; химическая стойкость; устойчивость к гидролизу; химическая совместимость с лекарственными веществами; отсутствие раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки; безвредность.

Название пропеллента Единицы – число атомов фтора в молекуле Десятки число атомов водорода, увеличенное на единицу Сотни число атомов углерода, уменьшенное на единицу F 114 С 2 Cl 2 F 4 F 134 C Н F 2 – C Н F 227 С 3 Н F 7

С n (H, Сl, F) 2 n +2 F 11 CCl 3 F F 12 CCl 2 F 2 F 114 С 2 Cl 2 F 4 F 134 C Н F 2 – C Н F 2 F 318 С 4 F 8 C Cl F 2 – F 114 Ассиметричные изомеры получают к номеру букву А: C Cl 2 F-С F 3 – F 114 А. циклическое соединение F-318 С

Гидрофторалканы (HFA inhaler или CFC free inhaler) Тетрафторэтан F 134 а C Н F 2 – C Н F 2 C Н 2 F – C Н F 3 F 227 С 3 Н F 7

Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях; на фармацевтические производства они поступают в больших количествах в специальных емкостях. Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические операции для производства, требующие особых условий и оборудования, работающего под давлением. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2 3 атм) в специальных помещениях готовят смеси, комбинируя основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров с вспомогательными, имеющими низкое давление. Транспортировку пропеллентов осуществляют с помощью насоса или под давлением, создаваемым инертным газом.

ТП 6. Изготовление смеси Хладоны F-12 и F 114 из емкостей 1 пропеллентов перегоняются в дозирующую емкость 7, установленную на весах 6. Под давлением хладоны подаются в емкость 5. Благодаря наличию двух емкостей 5 для смеси хладонов линия наполнения работает бесперебойно. Параллельно компрессору 3 установлены баллоны с азотом 2, что позволяет использовать сжатый газ на той же линии наполнения.

ТП-7. Наполнение баллонов Способы наполнения аэрозольного баллона Низкотемпературный (холодное наполнение) Под давлением Твердого пропеллента

Выбор способа наполнения аэрозольного баллона определяется пропеллентом Если применяют сжатый газ (азот, азота закись, диоксид углерода), то наполнение проводится только под давлением. Сжатый газ вводят в количестве 50 85%, обеспечивая необходимое внутренне давление – 3 6 атм. (контроль по манометру). Если в качестве пропеллента выбирают сжиженные газы, то наполнить аэрозольные баллоны можно как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах (метод распространен в США и Канаде).

ТП 7. Наполнение баллонов низкотемпературным методом ТП 7. 1. Мойка и сушка баллонов ТП 7. 2. Продувка баллона сжатым воздухом ТП 7. 3. Охлаждение баллонов ТП 7. 4. Введение концентрата ТП 7. 5. Введение пропеллента ТП 7. 6. Герметизация баллонов ТП 7. 7. Проверка на прочность и герметичность

Низкотемпературный метод Пропеллент – сжиженные газы Концентрат и пропеллент охлаждают так, чтобы избежать потерь при испарении ( до t на 5 градусов С ниже t кипения пропеллента). Чтобы избежать больших потерь и с целью увеличения скорости наполнения 4 и 5 операции объединяют. Для этого концентрат и пропеллент смешивают и охлаждают.

Основные недостатки низкотемпературного метода: Образование льда на наполнительной головке, в результате чего наполнительную головку полуавтомата необходимо периодически очищать. Метод не пригоден для концентратов с высокой вязкостью. Метод не применим для растворов, содержащих Н 2 О. Метод не применим для концентратов эмульсий

Наполнение аэрозолей при низких температурах 1 – мойка баллонов, 2 – охлаждение баллонов, 3 введение концентрата, 4 введение пропеллента, 5 – герметизация баллонов клапанами, 6 – проверка на прочность и герметичность

Способ твердого пропеллента Диоксид углерода (сухой лед) в виде брикетов вносится в баллон вместе с концентратом лекарственных веществ, а затем осуществляется герметизация баллонов клапанами.

ТП-7. Наполнение баллонов под давлением ТП 7. 1. Мойка и сушка баллонов ТП 7. 2. Продувка баллона сжатым воздухом ТП 7. 3. Введение концентрата ТП 7. 4. Удаление воздуха из баллона ТП 7. 5. Герметизация баллонов ТП 7. 6. Введение пропеллента ТП 7. 7. Проверка на прочность и герметичность.

Наполнение аэрозолей под давлением 1 мойка баллонов, 2 – введение концентрата, 3 удаление воздуха из баллона, 4 герметизация баллонов клапанами, 5 введение пропеллента, 6 – проверка на прочность и герметичность

Удаление воздуха из концентрата Концентрат также содержит воздух, для удаления которого через концентрат пропускают инертный газ (азот), кислород десорбируется вследствие разности парциальных давлений и мигрирует в пузырьки азота. После достижения равновесия между газом и жидкостью поток раствора идет в резервуар, где пузырьки азота с кислородом поднимаются к поверхности и удаляются.

Удаление воздуха из баллона Непосредственно перед герметизацией необходимо удалить воздух из баллона, т. к. воздух может ◦ ◦ ◦ создать повышенное давление в упаковке, неблагоприятно воздействовать на концентрат способствовать развитию коррозионных процессов в металлических баллонах. Способы удаления воздуха из баллона: введение капли сжиженного пропеллента (самый лучший способ) вакуумный отсос введение инертного газа удаление воздуха через клапан, перевернув заполненный баллон и нажав на шток клапана (не применим в массовом производстве).

Автоматизированные линии Для наполнения аэрозолей в настоящее время разработано множество автоматизированных линий, которые отличаются проведением операций наполнения на последовательно расположенных автоматах или роторном модуле

Схема технологической линии наполнения баллонов Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину 1, где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол накопитель 3, а затем по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки 5 его стерильным сжатым воздухом. Далее автоматическое дозирующее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1 2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне. Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона. После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа.

После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45 ± 5°С в течение 15 20 мин (для стеклянных баллонов) или 5 10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, которые контролируют минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически. Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически.

Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.

Пустые баллоны подают к автомату питателю вибрационного механического типа 1. Из автомата питателя баллоны, ориентированные горловиной вверх, поступают на приемный стол транспортера 2, где накапливаясь, обеспечивают непрерывность подачи их на линию. С приемного стола баллоны поступают на центральный транспортер и перемещаются к автомату для продувки 3. Для дозирования и розлива жидких препаратов в баллоны на линии установлен автомат роторного типа 4. Препарат по трубопроводу непрерывно подается к автомату. Затем в перемещающийся по центральному транспортеру баллон вручную вставляют клапан с трубкой. Закрепление клапана производится на автомате роторного типа 5. Для заполнения баллона пропеллентом и его дозировки также служит автомат роторного типа 6. Пропеллент под давлением подается к автомату по трубопроводу.

Правильность наполнения проверяют на автоматических весах 7. Допускается выборочная проверка на обычных почтовых весах. Упаковки с отклонениями от требуемой массы удаляют с транспортера. Проверенные упаковки поступают на полуавтомат для проверки работы клапанного устройства 8, а затем на полуавтоматическую установку для проверки баллона и клапана на герметичность 9, которая представляет ванну с водой до 40 50 °С. Годность упаковок определяют визуально. При появлении пузырьков оператор удаляет упаковку из ванны. Из сушильной камеры упаковки по транспортеру и специальном переходу поступают на наклонный лоток загрузки, который ориентирует упаковку в горизонтальное положение и прокатывает через этикетировочный автомат 10. Затем упаковки снова ориентируются в вертикальное положение лотком и подаются на автомат 11, где «а корпус клапана надевается предохранительный колпачок. Этим автоматом линия заканчивается. При дальнейшем перемещении упаковка проходит через счетчик готовых изделий и поступает на упаковочный стол 12.

Автоматическая линия по производству аэрозолей

Технологическая линия наполнения аэрозолей под давлением на роторном модуле

Специфика аэрозольной лекарственной формы не позволяет ее стерилизовать распространенными термическими методами, потому что а) Упаковка взрывоопасна; б) Клапанно распылительная система состоит из полимерных материалов, которые при температуре 80 100 о. С размягчаются, теряют форму и не обеспечивают герметичность и сохранность упаковки в целом.

Методы обеспечения стерильности фармацевтических аэрозолей: УФ стерилизация отдельных частей упаковки, что позволяет снизить содержание микроорганизмов на 70 80 % Стерилизующая фильтрация растворов ЛВ и пропеллента Применение веществ, обладающих стерилизующими свойствами (окись этилена газовая стерилизация) Введение в состав антибактериальных веществ (химическая стерилизация) Производство в помещениях высокого класса чистоты

Оценка качества аэрозольных препаратов Внешний вид Масса нетто упаковки Работа клапанов Прочность и герметичность Горючесть распыляемой смеси Подлинность и количественное содержание лекарственных веществ Микробиологическая чистота

Ингаляционные аэрозоли в зависимости от величины частиц лекарственные вещества могут проникать и всасываться в различных отделах органов дыхания. Для введения лекарственных веществ ингаляционным путем в носоглотку и дыхательные пути размер частиц при распылении должен составлять от 0, 5 до 5 10 мкм. В зависимости от величины частиц лекарственное вещество может проникать и всасываться в различных отделах органов дыхания. Частицы крупнее 10 15 мкм полностью осаждаются в полости носа, а при вдыхании через рот не проникают дальше бронхов. Осаждение аэрозольных частиц приобретает важное значение в средних и мелких бронхах, где скорость воздушного потока мала. Частицы меньше 5 мкм осаждаются в бронхиолах и только очень небольшая доля их проникает в альвеолы, где задерживаются частицы размером от 0, 5 до 4 мкм. Максимальное осаждение частиц размером 0, 8 1, 6 мкм происходит в тонких бронхиолах и альвеолах. Наличие большого количества частиц размером 0, 2 0, 5 мкм нецелесообразно, так как около 80% их выдыхается. могут быть в виде аэрозолей-растворов и аэрозолей-суспензий.

Ингаляционные аэрозоли растворы являются двухфазными системами. Примерами ингаляционных аэрозолей-растворов могут служить «Ингалипт» , «Каметон» и «Пропосол» . Ингалипт (Ingaliptum). Состав: стрептоцида растворимого, норсульфазола растворимого по 2, 5 г, масла эвкалиптового и мятного по 0, 05 г, этанола 6, 0 г. , сахара 5, 0 г. , глицерина 7, 0 г. , твина 80 3, 0 г. , воды до 100 мл, азота 0, 3 -0, 4 мл (давление 5, 5 -6, 0 атм). Каметон (Cametonum). Состав: хлорбутанолгидрата, камфоры, ментола по 0, 1 г. , масла эфкалиптового 0, 1 г. , парафина жидкого 0, 6 г. , хладона-12 20, 0 г. Пропосол (Proposolum). Состав: пропосола (клея пчелинного) 6, 0 г. , глицерина 14, 0 г. , этанола 95% 80, 0 г. , хладона-12 40, 0 г. , хладона-114 60, 0 г.

Ингаляционные аэрозоли суспензии Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном концентрате. Пропеллент может быть включен или в дисперсную фазу, или в дисперсную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе. Аэрозоли суспензии являются трехфазными системами. Преимущества: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в дисперсионной среде, лекарственные вещества имеют выраженный пролонгированный эффект, продолжительность их действия можно регулировать путем изменения величины частиц. Недостатки: термодинамическая неустойчивость, агрегативная и кинетическая (седиментационная) неустойчивости. Трудности при создании суспензионных аэрозолей встречаются из за агрегации порошкообразных частиц, рекристаллизации и осаждения их на стенках аэрозольного баллона, в зависимости от этого изменяется эффективность их распыления, нарушается точность дозирования лекарственного средства при его применении.

Особенности производства аэрозолей суспензий Размер частиц при распылении аэрозоля суспензии должен быть в пределах 0, 5 10 мкм. Необходимый размер частиц обеспечивается: ◦ выбором клапанно распылительной системы, ◦ количеством содержимого баллона: концентрата не более 20%, жидкого пропеллента 80%. Для предупреждения засорения клапана необходимо применять особо тонкие порошки (не более 40 50 мкм, оптимальная степень измельчения 0, 5 5 10 мкм). Для обеспечения нормальной работы клапана концентрация порошка не должна превышать 10%. Порошок должен быть как можно более гидрофобен, иначе его частицы будут с течением времени увеличиваться в размере. Хорошими диспергирующими веществами являются спирты жирного ряда, сложные эфиры: изопропиловый эфир миристиновой или пальмитиновой кислот. Диспергаторы препятствуют слипанию частиц и одновременно смазывают клапанную систему. Пропеллент может содержать разбавители: минеральные масла, прпиленгликоль, полиэтиленгликоли, ланолин и его производные, некоторые спирты и неионогенные ПАВ. Примерами аэрозолей суспензий являются «Альдецин» , «Сальбутамол» , «Беротек» , «Биопарокс» .

Душирующие аэрозоли Представляют собой мази или линименты в аэрозольной упаковке, чаще всего относятся к двухфазным системам. В составе 30 60% занимают лекарственные и вспомогательные вещества, 40 70% жидкий пропеллент. Размер распыляемых частиц 100 200 мкм. Достоинства душирующих аэрозолей: обеспечивают быстроту, равномерность, безболезненность нанесения, возможность оказания помощи в минимально короткие сроки. Важное значение душирующие аэрозоли приобрели в практике лечения ожогов и лучевых поражений кожи. Технология мази-концентрата заключается в растворении мазевой основы (ВМС, высокомолекулярные жирные кислоты, ПЭО и др. ), вспомогательных (эмульгаторы, масла растительные, силиконы) и лекарственных веществ в пропелленте. Примером может служить противоожоговый линимент состава: линетола (смесь этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот масла льняного) 31 часть, левомицетина 0, 5 части, этанола 3, 5 части, хладона 12 15 частей. Линетол и левомицетин хорошо растворимы в этаноле. Раствор лекарственных веществ разливают в баллоны и заполняют хладоном.

Пенные аэрозоли представляют собой эмульсионные системы и выдаются из аэрозольной упаковки в виде пен высококонцентрированных дисперсий газа в жидкости с размером пузырьков газа 1 8 мм. Пузырьки разделены тонкими жидкостными прослойками, которые образуют дисперсионную среду. Достоинства пенных аэрозолей: хорошо проникают в складки слизистых оболочек, создают охлаждающий эффект, потери лекарственных веществ минимальны. В аэрозольной упаковке для получения пен должно содержаться 90— 70 % лекарственного вещества, раствор ПАВ и только 10— 30 % пропеллента. В состав концентратов для пен входят различные лекарственные вещества (фунгициды, стероиды, сосудосуживающие, кровоостанавливающие, седативные и др. ) и вспомогательные (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители, стабилизаторы). Широко применяют эмульгаторы № 1, Т 2, твин 80, эмульсионные воски, пентол, ОС 20 — полиэтиленгликолевые эфиры дистил лированных спиртов жира кашалотового со степенью полимеризации 20, ГСКЖ — гидрированные спирты кашалотового жира, а также оксистероны — сплавы различных соотношений ГСКЖ и ОС 20. В зависимости от состава пены можно классифицировать ◦ водные (непрерывная фаза—вода) ◦ неводные (дисперсионной средой являются масла, гликоли) ◦ водно этанольные, состоящие из смеси воды, этанола, ПАВ и пропеллента во взаиморастворимых соотношениях

Пенные аэрозоли Примерами водных пен могут быть аэрозольные препараты «Нитазол» и «Оксициклозоль» . Нитазол (Nitazolum). Состав: нитазола 1, 0 г, воска эмульсионного 2, 5 г, масла оливкового 6, 5 г, глицерина 2, 5 г, воды дистиллированной 37, 5 г, хладона 12 10, 0 г. Водно-этанольные пены — гомогенные системы, содержание этанола в них может доходить до 50 %. Пены могут быть устойчивыми или быстроразрушающимися в зависимости от концентрации ПАВ и соотношения количества: вода — этанол — пропеллент. В неводных пенах непрерывная фаза обычно представлена гликолями, маслами растительным или минеральным. По внешнему виду неводные пены напоминают кремы, однородны по диаметру пузырьков воздуха, мелкодисперсны и малостабильны. Свойства неводных пен во многом определяются типом масла и его вязкостью. Примером неводной пены является состав: масла минерального 81, 0 г, спирта цетилового 2, 0 г, спирта стеарилового 2, 0 г, хладона 12 15, 0 г. Пенные препараты широко применяют во многих областях медицины: ◦ в дерматологии при различных заболеваниях кожи, ◦ в гинекологии – для лечения воспаления матки, для личной гигиены женщин и в качестве противозачаточных средств, а также препаратов, предупреждающих венерические болезни. ◦ в проктологии как эффективные средства при лечении геморроя, трещин заднего прохода, проктитов, колитов и др.

Пленкообразующие аэрозоли В аэрозольном баллоне находится раствор полимера, лекарственного вещества, пластификатора и пропеллента, при распылении которых на поверхности кожи или ткани образуется быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка, непроницаемая для микроорганизмов и пыли. Толщина образующейся защитой пленки от 10 до 200 мкм, скорость ее высыхания зависит от напыляемого на кожу состава (органический растворитель или водная дисперсия). К преимуществам пленкообразующих составов относятся: изоляция поврежденной поверхности от инфицирования и тканей одежды пострадавшего, экономия времени при массовой обработке больных, безболезненность нанесения, удобство, простота и легкость применения. Требования к пленкообразователям: ◦ ◦ ◦ не должны раздражать кожу и быть токсичными, образующаяся пленка должна быть непроницаемой для микроорганизмов, эластичность и прочность пленки высокая степень адгезии не должны обладать резким или неприятным запахом

Пленкообразующие аэрозоли В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ применяют сополимеры типа винилпирролидон и другие. Для неводных пленкообразующих систем применяют сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты, модифицированный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную смолу, метакриловую смолу, ацетат бутират целлюлозы, полиметакрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты, различные хирургические клеи на основе эфиров цианакриловой кислоты, желатино резорциновый клей и другие вещества, которые при наличии влаги полимеризуются. Пленкообразующие составы применяют при первичной обработке небольших повреждений в быту и на предприятиях, при стационарном и амбулаторном лечении больных, в гинекологической практике, для защиты операционных швов, обработки операционного поля. Их применяют для склеивания кожи, стенок слизистых желудка, кишечника, почек, печени, легких и других органов. Примером пленкообразующих аэрозолей могут служить «Неотизоль» (Neothysolum) и «Лифузоль» (Lifusolum), «Статизоль» (Statisolum). ◦ В состав препарата «Лифузоль» входят: смолы бутилметакриловой кислоты 4, 0; линетола 0, 3; фурацилина 0, 008; ацетона 38, 7; фреона 11 и фреона 22 поровну по 63, 5. ◦ Пленкообразующий аэрозоль «Статизоль» имеет следующий состав: бутил метакрилат метакриловой кислоты 10, 8; облепихового масла 3, 6; фурацилина 0, 014; ацетона 57, 586; хладона-12 108, 0.

Проблема разрушения озонового слоя Хладоны разрушаются в тропосфере под действием УФ радиации с выделением радикалов хлора Образование радикалов хлора инициирует цепную реакцию разложения озона: Cl* + O 3 Cl. O + O 2 Cl. О + O* Cl* + O 2

Для уменьшения разрушения озонового слоя в производстве аэрозолей вместо фреонов используют гидрофторалканы, которые не содержат атомов хлора и, в связи с этим, экологически безопасны; используют порошковые ингаляторы без пропеллента; для аэрозолей, применяемых в ЛОР практике, созданы упаковки с механическим распылителем насосного типа, сжижаемые полимерные и другие баллоны. для аэрозолей для наружного применения используют двухкамерные баллоны, в которых пропеллент отделен от продукта и не поступает в окружающую среду.

Разработка аэрозолей без фреонов включает смену пропеллента изменение технологии производства т. к. лекарственное средство используется уже не в виде суспензии, а в виде раствора, в которых в качестве растворителей применяют олеиновую кислоту и этанол. изменение техники ингаляций для больного.

Перспективы развития фармацевтических аэрозолей: Применение более безопасных пропеллентов без хлора гидрофторалканов. Препараты обозначают буквой Н: Атровент Н, Беротек Н. Разработка аэрозольных упаковок без пропеллента (спреи для назальных аэрозолей): Длянос, ксимелин.

Перспективы развития фармацевтических аэрозолей: Разработка аэрозолей резорбтивного действия, т. к. ◦ при всасывании со слизистой оболочки носа лекарственные вещества поступают в мозг (Миакальцик), ◦ со слизистой рта – всасываются нитроглицерин, нитраты (Аэросонит, Нитроминт, Нитроспрей).

Перспективы развития фармацевтических аэрозолей: разработка новых технических устройств, не содержащих пропеллентов – порошковых инсуфляторов (спинхалер, дискхалер, циклохалер, мультидиск). В порошковых ингаляторах для распыления препарата используется энергия вдоха пациента. Применение для вязких лекарственных систем «барьерной» упаковки. Продукт в ней отделен от пропеллента барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт между ними, что резко расширяет возможности упаковки, так как исключаются химическое взаимодействие между пропеллентом и продуктом, а также поступление пропеллента в атмосферу. Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки выполняются в различных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутренним мешочком.

Двухкамерная упаковка с поршнем В нижней части баллона 1 находится поршень 2, который может перемешаться вверх. Под поршень через отверстие в дне, закрываемое затем заглушкой 3, вводится пропеллент 4 (сжиженный газ), а над поршнем находится концентрат 5, вводимый через горловину баллона. При нажатии на распылитель 6 открывается клапан 7, поршень выталкивает концентрат. По мере расходования концентрата поршень поднимается вверх. Двухкамерные упаковки применяют для паст, кремов, пен

Двухкамерная упаковка с внутренним мешочком Концентрат находится во внутреннем мешочке из эластичного полимерного материала. Внутренний мешочек 2 вместе с клапаном 3 крепится в горловине баллона 1. Вначале через клапан мешочек 2 заполняется препаратом 4, а затем через отверстие в дне баллона, закрываемое заглушкой 5, вводится пропеллент 6. Подача содержимого к распылительной головке осуществляется под действием давления пропеллента, находящегося между стенками упаковки.

Двухкамерная упаковка с вкладышем В алюминиевый цилиндрический баллон 1 вводится треугольная полимерная направляющая вставка 2 с вкладышем 3, изготовленным из тонкой алюминиевой фольги. Свободный край фольги вместе с донышком баллона 4 привальцовывается к корпусу баллона. Между стенками баллона и фольгой через горловину вводится концентрат 5 (обычно крем или паста) через отверстие в дне в баллон вводится пропеллент 6, баллон герметизируется резиновой заглушкой 7. При нажатии на шток клапана 8 пропеллент сдавливает вкладыш и выдавливает препарат из упаковки. Вкладыш обычно имеет поперечные гофры или продольные складки, которые под действием пропеллента распрямляются.

Литература Государственная фармакопея СССР. – М. : Медицина, 1990. –Изд. 11–е. –В. 2. – 400 с. Кошелев, Ю. А. Технология лекарственных аэрозольных форм /Ю. А. Кошелев, Г. С. Башура, А. А. Яремчук, А. Г. Башура, В. А. Миренков. Бийск, 1996. – 352 с. Муравьев И. А. Технология лекарств. В 2 томах. - М. : Медицина, 1980. - 704 с. Технология лекарственных форм. Под редакцией Л. А. Ивановой - М. : Медицина, 1991. - т. 2. – 544 с. Промышленная технология лекарств. Под редакцией В. И. Чуешова. - Харьков: МТКкнига изд. НФАУ, 2002. - т. 2. – 716 с.