Фактор IV -в плазме 80 -100 мг/л - вр. ½ неопр. - 40 Да
Фибриноген (FI) Внутренние сайты: - в плазме 0 -10 г/л (вр. ½= 4 -6 дн. ) - расщепления тромбином - мигрирует между a- и b- - полимеризации глобулинами - поперечной сшивки - 29 дисульфидных мостиков - расщепления плазмином ген в последовательности g Aa Bb Взаимодействие с белками: - тромбин - фактор XIII - плазмин(оген) и его активаторы - фибронектин - a 2 -антиплазмин - тромбоспондин - альбумин - коллаген Взаимодействие с клетками: - тромбоциты - эритроциты - моноциты - макрофаги - эндотелий - фибробласты - стафилококки, стрептококки
Фибриновая сеть 1. Отщепление фибринопептидов. 2. Полимеризация фибринмономеров. 3. Стабилизация сети фактором XIIIa
Протромбин (FII) -в плазме 0. 07 г/л (вр. ½= 2 -4 дн. ) - M ~ 72 k. Da - мигрирует как a 2 -глобулин - 10 остатков Gla (7, 8, 15, 17, 20, 21, 26, 27, 30 и 33) - активатор Xa, экарин, яд песчаной эфы
Тромбин (FIIa) ДИПФ ФМСФ 1 -хлор-3 -тозиламид 7 -амино-2 -гептанол
Тромбин (FIIa) Субстраты тромбина: - фибриноген - фактор XIII - фактор V и VIII - протеин С - тромбоцитарный рецептор FIIa -ингибитор активатора плазминогена
Тромбин (FIIa): сигнальные пути
Цикл витамина К 1, 2 – Vit. K g-глутамилкарбоксилаза 3 – Vit. K эпоксиредуктаза 4 – Vit. K редуктаза Варфарин - -
Внутренний путь свертывания крови Фактор XII (Ф-р Хагемана) - аутокаталитическое расщепление - в плазме 0, 02 -0, 04 мг/л R 353 -V 354 - (вр. ½= 2 -3 дн. ) - a-FXIIa (активатор k. Da , - М ~ 80 F XI прекалликреина): тяжелая цепь (52 - домены: k. Da, фибронектиновый II типа, связывание с чужеродными поверхностями) и легкая цепь (28 ЭФР-домен, k. Da, сериновая протеиназа), фибронектиновый I типа, Субстраты: - b-FXIIa (от. ЭФР-домен, остается тяжелой цепи прекалликреин, 9 а. о. ): эффективный активатор крингловый и каталитический фактор XI и VII, прекалликреина, по не FXI домен плазминоген - 4 сайта для Zn 2+
Контактная активация свертывания крови Высокомолекулярный кининоген - Синоним Ф-р Субстрат для калликреина, Фитцджеральда или фактора XIIa, XIa, плазмина, Ф-р Вильямса нейтрофильной эластазы - в плазме 0, 07 -0, 09 мг/л - M ~120 k. Da (сильно После расщепления ускоряет вытянутая молекула) расщепление связанных - вр. ½ = 6 -7 дн. прекалликреина и фактора XI - брадикинин (баланс воды и электролитов, сокращение После расщепления F XIa гладких мышц, теряет аффинность к вазодилатация, чужеродным поверхностям проницаемость капиляров)
Контактная активация свертывания крови Прекалликреин - Синоним Ф-р Флетчера - в плазме 0, 02 -0, 05 мг/л - M ~ 85 k. Da - вр. ½ = 1 -2 дн. - состоит из 4 -х повторяющихся яблочных доменов (А 1 -А 4) и каталитического домена - активируется FXIIa (R 371 -I 372) связанным с А 3 и А 4 или аутокаталитически на эндотелии - субстраты: ВМК, FXII
Фактор XI (Ф-р Розенталя) - в плазме 0, 05 мг/л - M ~ 143 k. Da - вр. ½ = 2 -3, 5 дн. - димер: каждый момомер состоит из 4 -х повторяющихся яблочных доменов (А 1 -А 4) и каталитического домена - активируется FXIIa (R 369 I 370) связанным с А 4 - субстрат: FIX S S F IIa HWK F IX F XII NH 2 A 1 A 2 A 3 A 4 Каталитический СООН S S
Контактная активация свертывания крови Фактор XI
Фактор IX (Ф-р Кристмаса) - в плазме 3 мг/л - M ~ 57 k. Da - вр. ½ = 1 -3 дн. - дефицит: гемофилия В - Vit. K – зависимый - 12 остатков Gla - Два ЭФР-домена (связывание с F VIII и F X) - Субстрат F X
Внесосудистый путь активации свертывания крови
Фактор III (Тканевой фактор, тромбопластин) - CD 142 - M ~ 44 k. Da - Два фибронектиновых домена III типа (связывание F VII) - Повышает чувствительность F VII к активации F XIa, FXa и F IIa
Фактор VII (стабилизирующий фактор) - в плазме 0, 5 мг/л - M ~ 50 k. Da - вр. ½ = 5 -8 ч. - циркулирует как зимоген и в малом количестве как активная форма - Vit. K – зависимый - 10 остатков Gla - ЭФР-домен - Субстраты: F X и F IX
Фактор VIII (антигемофилический фактор) - в плазме 0, 1 мг/л, M ~ 330 k. Da - вр. ½ = 8 -12 ч. (очищенный 2, 5 ч. ) - циркулирует в комплексе с фактором Виллебранда - кофактор теназного комплекса - Комплекс из 220, 116 и 90 k. Da цепей - А 1 -А 2 -В-А 3 -С 1 -С 2 домены - А домены гомологичны купредоксиновому домену церулоплазмина - содержит 1 ион Cu+ участвующий в стабилизации комплекса цепей - дефецит: гемофилия А
Фактор VIII - фактор Виллебранда
Активация фактора VIII
Теназный комплекс (FVIIIa-FIXa-ФЛ)
Фактор X (ф-р Стюарта-Прауера) -в плазме 10 мг/л - M ~ 59 k. Da - вр. ½ = 2 -2, 5 дн. - Vit. K – зависимый - 11 остатков Gla (6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29, 32, 39) - b-гидроксилирование D 63 - 2 ЭФР-домена - Субстраты: F II и F VII
Фактор V (лабильный фактор, проакселерин) - в плазме 10 мг/л, M ~ 330 k. Da - вр. ½ = 0, 5 -1, 5 дн. - 25% из гранул тромбоцитов - кофактор протромбиназного комплекса - Комплекс из 220, 105 и 74 k. Da цепей - А 1 -А 2 -В-А 3 -С 1 -С 2 домены - А домены гомологичны купредоксиновому домену церулоплазмина - содержит 1 ион Cu+ участвующий в стабилизации комплекса цепей - дефецит: болезнь Оуена или парагемофилия
Активация протромбина
Усиление активации протромбина F Va и тромбоцитами Компонент (1) Prothrombin, Xa, Ca++ Относительная скорость образования тромбина 1 (35 дн) (2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++ 50 (17 ч) (3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++ 350 (2. 4 ч) (4) Prothrombin*, Xa*, Va, PL, Ca++ <1000 (>50 мин) (5) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++ 19, 000 (2. 5 мин) (6) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++ 300, 000 (10 сек)
Фактор XIII (фибрин стабилизирующий ф-р) - в плазме 10 -20 мг/л - M ~ 320 k. Da - вр. ½ = 3 -6 дн. - А-цепь (75 k. Da, мегакариоциты) и В-цепь (80 k. Da, гепатоциты) - растворим в дистиллированной воде
Фибринолиз
Плазминоген (фибринолизин) - в плазме 120 -400 мг/л - M ~ 83 k. Da - 5 крингловых доменов - субстрат для тканевого активатора и урокиназы, а также калликреина, F XIIa и XIa (R 561 -V 562) - гидролиз K 77 -K 88 ведет к образованию лизплазмина
Адаптации кровососущих животных Медицинская пиявка (Hirudo medicinalis ) - ингибитор F Xa (IC 50=1 п. М) - гирудин – ингибитор FIIa (IC 50=0, 1 п. М) - гементин – протеиназа фибриногена - тригедин – ингибитор F XIIIa Летучая мышь - вампир (Desmodus rotundus ) - дракулин - ингибитор F Xa и F IXa (Кd ~ 13 н. М)
Участник гемостаза Ген в хромосоме Время полужизни (ч) Заболевание, связанное с недостаточностью FI 4 100 -144 Афибриногенемия (Кр. -V, Св. -(-)) F II 11 72 -96 Гипопротромбинемия (Кр. -N, Св. -N/P(D)) FV 1 15 -18 Парагемофилия (Кр. -N, Св. -P) F VII 13 3 -5 Недостаточность фактора VII (Кр. -N, Св. -N(P)) F VIII Х 8 -12 Гемофилия А (Кр. -N, Св. -N/P(N)) F IX Х 18 -24 Болезнь Кристмаса, гемофилия В (Кр. -N, Св. -N/P(N)) FX 13 24 -60 Недостаточность фактора Стюарта (Кр. -N, Св. -N/P(P)) F XI 4 40 -70 Недостаточность фактора XI, гемофилия С (Кр. -V, Св. N/P(N) F XII 5 48 -52 Симптом Хагемана, гемофилия D (Кр. -N, Св. -P(N)) F XIII 6, 1 100 -160 Недостаточность фактора XIII (Кр. -N, Св. -N) K 4 Симптом Флетчера (Кр. -N, Св. -P(N)) HWK 3 Симптом Фитцжеральда (дефект Вильямса, Фложак) (Кр. -N, Св. -P(N)) Фактор фон Виллебранда 24 -48 Болезнь Виллебранда (Кр. -P, Св. -V(N)) AT III Дефицит антитромбина III, тромбофилия Протеин С Дефицит протеина С и его кофакторов Кр. - время кровотечения, Св. – время свертывания (протромбиновое св. ) N – нормальное, V – варьирует, P – продолжительное, D – длительное.