Fabry disease Волужева С. В. Ординатор кафедры Неврологии ПДО Омск-2014
“You can't ignore the fact that you have it. You just have to try to work it into your lifestyle the best you can. " – Chuck
• Болезнь Фабри – редкое наследственное прогрессирующее мультисистемное заболевание, сопровождается высоким риском развития осложнений, что приводит к летальному исходу. • Распространенность варьирует от 1: 117000 до 1: 476000 населения. • У мужчин и женщин с ранним инсультом частота болезни Фабри составила 4, 2% и 2, 15, соответственно, • с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0, 9 -3, 9% и 1, 1 - 11, 8%, • с терминальной почечной недостаточностью – 0, 33% и 0, 10%.
Синонимы: • болезнь (синдром) Fabry (Фабри), • болезнь Anderson (Андерсона), • диффузная ангиокератома.
• Лизосомная болезнь накопления, впервые описана в 1898 году Вильямом Андерсеном и Йоханесом Фабри независимо друг от друга. • Причина – генная мутация в Хq 22. 1, вызывающая недостаточность • α-глюкозидазы А и накопление субстрата – нейтральных гликосфинголипидов, главным образом – глоботриаозилцерамидов. •
Х - сцепленный тип наследования Разъединение Х-сцепленного рецессивного признака (мать-носитель) мать отец Разъединение Х-сцепленного рецессивного признака (больной отец) мать отец больной отец здоровый больной носитель здоровый Здоровый сын носитель Здоровая Дочьдочь носитель Больной сын, 25% Здоровый сын Дочьноситель Дочь- Здоровый носитель сын
Патогенез болезни Фабри Генетическая мутация дефицит α-галактозидазы накопление глоботриаозилцерамида (GL-3) в лизосомах различных клеток Кровеносные сосуды Эндотелиоциты Макрофаги Подоциты Нейроны Сердце Миокард, проводящая система Почки Потовые железы в т. ч. m. arrector pili 7 C. Masson et al. / Joint Bone Spine 71 (2004) 381– 383 Ганглии вегетативной НС
Классификация МКБ-10 КЛАСС IV – Болезни эндокринной системы, расстройства питания IV и нарушения обмена веществ (Е 00 – Е 90) Нарушения обмена веществ (Е 70 – Е 90) E 75 — Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов Е 75. 2 – Другие сфинголипидозы: 8 -Фабри -Гоше -Краббе -Нимана-Пика -Синдром Фарбера -Метахроматическая лейкодистрофия -Недостаточность сульфатазы
Клинические проявления болезни Фабри у взрослых Утомляемость Помутнение роговицы Гипогидроз § сухость кожи § непереносимость жары, холода и физ. нагрузок Кардиальные с-мы § артимии § нарушения проводимости § дисфункция клапанов § ГМЛЖ § инфаркт миокарда § СН § внезапная смерть Периферическая нейропатия § хроническая боль § болевые кризы § парестезия § нарушения чувствительности Психологические отклонения (депрессия) Ранние инсульты, ТИА Нарушения слуха, тиннитус Почечные осложнения § уменьшение СКФ § протеинурия § ХПН Нарушение моторики ЖКТ § спастические боли § диарея § метеоризм § тошнота Ангиокератома 9 Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ Clinical Manifestations system involvement. Genet Med 2006; 8: 539 -48.
Ранние клинические симптомы 70 58. 8% Percentage of Patients Процент пациентов 60 50 мужчины Male 40. 5% Female женщины 40 30 23. 2% 19. 6% 20 11. 4% 7. 6% 10 0 Нейропатическая боль 10 Hopkin et al 2008, Pediatr Res; 64: 550 -5 Гастро-интест. симптомы Кожные Каридиальные. Почечные Цереброс-мы васкулярные
Периферическая нейропатическая боль “Fabrу small fiber neuropathy” - отражает дисфункцию нейронов маломиелинизированных и немиелинизированных нервных волокон. Биопсия нормальной кожи 11 Fabrу small fiber neuropathy Tavee and Zhou. Small fiber neuropathy: a burning problem. Cleveleand clinic journal of medicine. Vol. 76, number 5, May 2009 Clinical Manifestations
Болевой синдром Выделяют 2 основных типа болевого синдрома при болезни Фабри: • Хроническая жгучая, ноющая боль – локализована в ладонных поверхностях кистей и подошвенных поверхностях стоп неприятные ощущения • Кризы Фабри – возникают эпизодически, могут длиться от нескольких минут до нескольких недель – боли локализуются в кистях и стопах и иррадиируют проксимально – триггерами являются изменение температуры тела, физические нагрузки, усталость, стресс, изменения погоды – могут сопровождаться лихорадкой необъяснимого характера – описываются, как интенсивная, мучительная, истощающая боль – не купируется введением наркотических анальгетиков 12 1 Schiffmann et al 2002, Acta Paediatr Suppl; 91: 48 -52 2 Torvin Moller et al 2007, Nat Clin Pract Neurol; 3: 95 -106
Другие проявления нейропатии тонких волокон Дисфункция вегетативной нервной системы • Нарушения моторики ЖКТ - постпрандиальные спастические боли и вздутие живота - периодически возникающая диарея - чувство быстрого насыщения - тошнота и рвота - потеря в весе • Гипогидроз • Нарушение продукции слюны и слезной жидкости • Нарушения цереброваскулярного кровотока • Снижение ортостатического сердечно-сосудистого контроля 13 Cable et al 1982, Neurology ; 32: 498 -502 Clinical Manifestations
Кожные проявления • Ангиокератомы – встречаются у 66% больных мужчин и у 36% женщин с болезнью Фабри – красноватые, с фиолетовым оттенком высыпания на коже – не бледнеют при надавливании – варьируют по диаметру – от точечных размеров до 5 миллиметров – типичная локализация – от пупка до области бедра • Телеангиoэктазии – на участках кожи, подвергающихся солнечному воздействию – лицо и шея Orteu CH, Jansen T, Lidove O et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol 2007; 157: 331– 7 14 Zampetti et al. Angiokeratoma: decision-making aid for the diagnosis of Fabry disease. British Journ. of Dermatology 2012 166, pp 712– 720 Orteu et al 2007, Br J Dermatol; 157: 331 -7
Лицевой дизморфизм • • Утопленный лоб, густые брови, выступающие надбровные дуги Широкая переносица, грушевидный нос Грубые черты лица, полные губы Ротированные назад уши, прогнатизм Zampetti et al. Angiokeratoma: decision-making aid for the diagnosis of Fabry disease. British Journ. of Dermatology 2012 166, pp 712– 720 15 Baccaglini L, Schiffmann R, Brennan MT et al. Oral and craniofacial findings in Fabry’s disease: a report of 13 patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 92: 415– 19.
Симптомы поражения глаз • Помутнение роговицы – “завитое” или “спицеобразное” пятно на роговице – выявляется в равной степени как у мужчин, так и у женщин – визуализируется при офтальмоскопии с помощью щелевой лампы Samiy 2008, Survey Ophth; 53: 416 -23 16
Поражение конъюнктивы «Сосискообразные» и значительно расширенные сосуды R. J. Desnick 17
Поражение почек, 19 -летний пациент Накопление GL-3 в почках ведет к необратимым повреждениям P Интерстиц. фиброз ФСГС Накопление GL-3 в эндотелии сосудов( ), Фокальный сегментарный гломерулосклероз подоцитах ( ), мезангиальных клетках ( ) P 18 Images courtesy of B. Thurberg
Поражение почек на поздних стадиях болезни Фабри E. Gilbert-Barness and L. Barness. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, and Pathology 2000. Eaton Publishing, Natick, MA 19
Прогрессирование болезни Протеинурия • Обычно микроальбуминурия развивается во 2 -й декаде жизни • Макроальбуминурия развивается в 3 -й декаде жизни • Ранний клинический симптом, однако его отсутствие не исключает диагноз болезни Фабри • Определяется при 1 -й стадии ХПН (e. GFR ≥ 90 ml/min/1. 73 m 2), чаще у мужчин (43%), чем у женщин (26%) • Уровень протеинурии повышается с прогрессированием болезни как у мужчин, так и у женщин 1 Desnick et al 2003, Intern Med; 138: 338 -46 2 Ortiz et al 2008; Nephrol Dial Transplant; 23: 1600 -7 3 Schiffmann et al 2009, Nephrol Dial Transplant; 24: 2102 -11 20
Прогрессирование болезни Осложнения со стороны сердца • Нарушения проводимости и потенциально летальные аритмии - Укорочение интервала PR - AV-блокады - Нарушения ритма - Внезапная смерть • Гипертрофия миокарда ЛЖ - Диастолическая дисфункция - Развитие СН • Снижение толерантности к физ. нагрузке • Стенокардия, инфаркт миокарда • Поражение клапанов (НМК), тромбозы 21 Schiffmann et al. , 2005 1 Schiffmann et al 2009, NDT; 24: 2102 -11 Kampmann et al 2002, Z Kardiol; 91: 786 -95 Linhart et al 2002, Acta Paediatr Suppl; 91: 15 -20
Поздние неврологические проявления • Транзиторные ишемические атаки • Ранний инсульт • Гемипарез • Гемиплегия • Полинейропатия • Диплопия • Нистагм 22 • Дизартрия • Тошнота/рвота • Головокружение (в т. ч. вертиго) • Головная боль • Гемиатаксия • Нарушение походки
Прогрессирование болезни Инсульт Данные регистра Fabry Мужчины (n=1243) Инсульт Средний возраст во время инсульта 1 -й инсульт в возрасте <30 Инсульт до диагноза БФ Инсульт до манифеста почечных/ сердечных проявления Инсульт – единственный симптом, % Женщины (n=1203) 6. 9% 4. 3% 39. 0 лет 45. 7 лет 24. 4% 17. 3% 50% 38. 3% 70. 9% 76. 9% 22% 50% Инсульт у пациентов с факторами риска ТИА 36. 2% Аритмии 32. 6% Гипертензия 52. 9% Инсульт у пациентов с ХПН 3 -5 Инсульт у пациентов с ГМЛЖ 23 Sims et al 2009, Stroke; 40: 788 -94 60% 25. 5% 66. 1% 59. 5%
Прогрессирование болезни Изменения на МРТ 24 Fellgiebel A, Müller MJ, Ginsberg L. CNS manifestations of Fabry's disease. Lancet Neurol 2006; 5: 791 -5.
Проявление у гетерозигот – пациенты женского пола • У большинства симптоматика не выявляется в течение всей жизни с нормальной ее продолжительностью • У некоторых симптомы заболевания манифестируют в более позднем возрасте − 30% - ангиокератомы (изолированные, чаще – на груди и боковых поверхностях грудной клетки) − <10% - акропарестезия − 70% - помутнение роговицы и хрусталика − <1% - гипогидроз, поражение сердца, почек или центральной нервной системы 25
Другие признаки/симптомы • • 26 Общая слабость Задержка роста и полового созревания Снижение фертильности (азооспермия) Изменения в костях и суставах (суставные боли, аваскулярный некроз головки бедренной кости и таранной кости, остеопения) Депрессия Хронический бронхит Снижение социальной активности Снижение качества жизни
Диагностика болезни • • • Для постановки правильного диагноза необходимо участие нескольких специалистов Ошибочные диагнозы и несвоевременная диагностика приводят к прогрессированию необратимых изменений в тканях Промежуток между манифестом симптомов и постановкой диагноза, Fabry Registry Манифест Диагноз При подозрении на болезнь Фабри необходимы: - Определение α-Gal A ферментной активности в лейкоцитах, плазме, сухих пятнах крови (DBS) - Молекулярно-генетический анализ 9 мужчины 24 13 женщины 31 0 10 20 30 40 Возраст (лет) 1 Desnick et al 2003, Intern Med; 138: 338 -46 2 Oqvist et al 2009; NDT; 24: 1736 -43 3 Wilcox et al 2008; Mol Genet Metab; 93: 112 -28 27
Подтверждение диагноза α-Gal A ферментный тест, генотипирование • Измерение ферментативной активности α-Gal A-энзима в лейкоцитах является золотым стандартом диагностики болезни Фабри у мужчин • У женщин активность α-галактозидазы А может оставаться в пределах нормы. При подозрении на болезнь Фабри для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярногенетического анализа • Подтверждение диагноза у одного нового пациента позволяет выявить, в среднем, пять пациентов с болезнью Фабри в этой же семье. Существенную роль играет тщательный сбор семейного анамнеза и составление родословной. 28 Oqvist et al 2009; NDT; 24: 1736 -43 Laney et al 2008, J Genet Couns; 17: 79 -83
Скрининг групп высокого риска Значительное число пациентов с одним из ведущих клинических признаков болезни Фабри может быть идентифицировано с помощью скринига Скрининг в группах высокого риска Группа Частота болезни Фабри Мужчины Женщины Диализ 0. 33% 0. 10% Трансплантация почки 0. 38% 0% 0. 9 -3. 9% 1. 1 -11. 8% 4. 2% 2. 1% Гипертрофия МЛЖ Ранний инсульт Linthorst et al 2009; J Med Genet; in press 29
Болезнь Фабри • • • При диагностическом поиске должна исключаться в случаях: 1) почечной недостаточности, протеинурии и альбуминурии; 2) ГМЛЖ неизвестной этиологии; 3) криптогенном инсульте; 4) нейропатических болях; 5) ЖК дистрессе; 6) непереносимости жары и холода; 7) особенно – при отягощенном семейном анамнезе Более специфические симптомы – ангиокератома и помутнение роговицы • Ранняя диагностика и раннее начало терапии критично для достижения терапевтических целей и замедления прогрессирования болезни.
Лечение болезни Фабри Симптоматическое Патогенетическое (обезболивающие препараты, гипотензивная терапия, диализ, трансплантация почек, искусственный водитель ритма, антидепрессанты) Фермент-заместительная терапия, в т. ч. agalsidase beta (Fabrazyme®) Оптимальное лечение включает в себя как специфическую патогенетическую терапию так и симптоматические методы и лекарственные средства, а также регулярное обследование пациентов врачами нескольких специальностей 31 Eng et al. Genet Med 2006; 8: 539 -48
Трудности лечения болезни Фабри • Накопление GL-3 начинается с периода внутриутробного развития • Поражение множественных тканей и органов • Повреждение тканей имеет прогрессирующий характер и может быть необратимым 1 Vedder et al. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 106 -11 Med 2006; 8: 539 -48 Ther 2007; 29 Suppl A: S 2 -5 2 Eng et al. Genet 3 Wanner. Clin 32
Потенциальный эффект ФЗТ на прогрессирование болезни Фабри Нарушение функции ФЗТ Повреждение ФЗТ Прогрессирование болезни Накопление Органная недостаточность Повреждение тканей Накопление GL-3 в клетках Ранее начало терапии критично! Время Отсроченное лечение может быть слишком поздным Wanner C. Clin Ther 2007; 29 Suppl A: S 2 -5. Germain DP, Waldek S, Banikazemi M, Bushinsky DA, Charrow J, Desnick RJ, et al. J 33 Am Soc Nephrol 2007; 18: 1547 -57. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, Wilcox WR, Whitley CB, Mc. Donald M, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 77 -86.
Ферментзаместительная терапия Фабразимом Фабразим • Подтвержденный диагноз болезни Фабри • Снижение риска серьезных осложнений болезни, стабилизация функции почек, регрессия ГЛЖ, улучшение функции миокарда, уменьшение боли, улучшение качества жизни, повышение клиренса GL -3 из ключевых мест накопления • Формирование АТ в течение 3 -х месяцев после начала терапии • Для ~50% пациентов с АТ характерно развитие ассоциированных с инфузией реакций, в основном – ознобы и лихорадки • Со временем титр АТ перестает нарастать, снижается или антитела исчезают • Пациенты У небольшого количества пациентов развиваются реакции гиперчувствительности • Инфузии каждые 2 недели • Препарат не проникает через ГЭБ Действие Риски Ограничения Sm. PC Fabrazyme, dated 02/2008 Weidemann et al. Circulation 2009; 119: 524 -9 34 Treatment Basics
Фабразим • Рекомбинантная человеческая αгалактозидаза A, продуцируемая клетками CHO • Аминокислотная и нуклеотидная последовательности идентичны натуральной форме α-галактозидазы • Рекомендуемая доза - 1 мг/кг веса каждые 2 недели • Начальная скорость инфузии (max. 0. 25 мг/мин) может постепенно повышаться в зависимости от переносимости пациентом 35 Sm. PC Fabrazyme, dated 02/2008
Влияние Фабразима на накопление GL-3 До терапии После 20 недель лечения Фабразимом GL-3 clearance from kidney interstitial capillary endothelium 36 Images courtesy of B. Thurberg
Опыт, полученный в исследованиях 3 -й фазы • Фабразим купирует болевой синдром, улучшая качество жизни • Раннее начало терапии позволяет стабилизировать функцию почек даже при ее нарушении • Фиброз не поддается обратному развитию применении ФЗТ, крайне важно раннее начало терапии • Протеинурия может быть признаком прогрессирующего поражения почек • Прием препарата в непрерывном режиме в дозе 1 мг/кг препятствует накоплению липидов даже в дифференцированных клетках • Степень выраженности аллергических реакций уменьшается с каждой следующей инфузией • Безопасное время инфузии для большинства пациентов составляет 1, 5 -2 часа 37
Опыт, полученный в исследовании 4 -й фазы • Применение Фабразима значительно снижает риск развития осложнений (почечных, кардиальных и цереброваскулярных), по сравнению с плацебо, в разной степени – для почечных, кардиальных и цереброваскулярных осложнений • Исходная протеинурия позволяет прогнозировать клинический исход болезни - для всех видов осложнений и отдельно для почечных осложнений • Наиболее выраженный положительный эффект терапии был отмечен при ее раннем назначении, что подчеркивает важное значение своевременной диагностики и начала соответствующего лечения 38
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Fabry disease Волужева С В Ординатор кафедры Неврологии
Fabry disease.pptx