Скачать презентацию Еволюція міжклітинного сигналінгу Склад сигнальної системи Стимул Скачать презентацию Еволюція міжклітинного сигналінгу Склад сигнальної системи Стимул

Signaling.pptx

  • Количество слайдов: 24

Еволюція міжклітинного сигналінгу Еволюція міжклітинного сигналінгу

Склад сигнальної системи Стимул Е Рецептор (R) Р Ефектор (E) Вторинний месенджер Склад сигнальної системи Стимул Е Рецептор (R) Р Ефектор (E) Вторинний месенджер

Загальні принципи еволюції сигналінгу 1. Відсутність ампліфікації: 1 сигнал – 1 активований ефектор 3. Загальні принципи еволюції сигналінгу 1. Відсутність ампліфікації: 1 сигнал – 1 активований ефектор 3. Ампліфікація сигналу вторинними месенджерами, регуляція за негативним зворотнім зв’язком 2. Ампліфікація сигналу за позитивним зворотнім зв’язком 4. Ендогенна генерація сигналів та їх регуляція за негативним зв’язком – часові осциляції Eukaryota Metazoa, Phyta

Еволюція механізмів сигналінгу Модифікації E: фосфорилування за His Конформаційні взаємодії між E та R Еволюція механізмів сигналінгу Модифікації E: фосфорилування за His Конформаційні взаємодії між E та R / R - канал Двокомпонентні системи (His кінази) Archaea & Eubacteria HGT Хемотактичні системи: модифікація R (головним чином, метилування) Phyta Eukaryota Metazoa Ser/Thr кінази Докінг-взаємодії HGT – горизонтальний перенос генів Tyr кінази; поява модульності організації Диверсифікація сигнальних каскадів

Рання еволюція сигнальної системи • Одними із перших стимулів, що одночасно являються і месенджерами Рання еволюція сигнальної системи • Одними із перших стимулів, що одночасно являються і месенджерами могли бути йони Ca 2+, тому що: 1. Значна концентрація Са 2+ токсична, тому має існувати значний градієнт концентрації цього йону між зовнішньо- та внутрішньоклітинним середовищем. 2. Кальцій – розповсюджений елемент у земній корі (5%). 3. Можуть існувати небілкові кальцієві транспортери.

Іонофори • Ще один варіант простих переносників йонів (лише за градієнтом). • Наприклад, A Іонофори • Ще один варіант простих переносників йонів (лише за градієнтом). • Наприклад, A 23187 – частково специфічний до Са 2+.

Небілкові кальцієві канали у сучасних бактерій • Полі-β-гідроксибутиратні канали відомі у Azotobacter vinelandii, Bacillus Небілкові кальцієві канали у сучасних бактерій • Полі-β-гідроксибутиратні канали відомі у Azotobacter vinelandii, Bacillus subtilis, Haemophilus influenzae, і Escherichia colі. Вони траспортують Са у зв’язаній з поліфосфатом формі. • Імовірно, можуть транспортувати в обидва напрямки. Транспортують йони набагато швидше ніж іонофори. Мономер Reusch RN, Sadoff HL. Putative structure and functions of a polybeta-hydroxybutyrate/calcium polyphosphate channel in bacterial plasma membranes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Jun; 85(12): 4176 -80.

Первинні системи сигналінгу без амплфікації 1. Сигналінг із зовнішнім середовищем 2. Примітивний міжклітинний сигналиінг Первинні системи сигналінгу без амплфікації 1. Сигналінг із зовнішнім середовищем 2. Примітивний міжклітинний сигналиінг Зміна зовнішньої конц. Ca 2+ Метаболіт 2 (ліпофільний) Метаболіт 1 Е Первинний Са канал Е Канал Р Р Зміна внутрішньої конц. Ca 2+ Безпосередня зміна активності певного ферменту Безпосередня зміна активності певних ферментів

Первинна кальцій-залежна система • Кальцієва система зв’язана з іншою. • Повноцінний (незалежний від Е Первинна кальцій-залежна система • Кальцієва система зв’язана з іншою. • Повноцінний (незалежний від Е середовища) кальцієвий сигналінг може виникнути лише з появою Р компартменталізації. +- Індуктор 1 +- Синтаза індуктору 2 Індуктор 2 Безпосередня зміна активності певного ферменту

Можливі функції 1. Груповий фагоцитоз. 2. Примітивний хемотаксис за принципом роботи аналогічний прокаріотичному (є Можливі функції 1. Груповий фагоцитоз. 2. Примітивний хемотаксис за принципом роботи аналогічний прокаріотичному (є індуктор – є рух). Проблеми такої системи: 1. Слабо підтримується кін-добором через дуже обмежене поширення сигналу. 2. Залежність інтенсивності відповіді від інтенсивності стимулу – необхідна ампліфікація сигналу.

Еволюція сайтів фосфорилування • Першим кроком до вирішення проблеми необхідності ампліфікації сигналу була поява Еволюція сайтів фосфорилування • Першим кроком до вирішення проблеми необхідності ампліфікації сигналу була поява посттрансляційних модифікацій ефекторів. • Поява сайтів фосфорилування відбулася на місці негативно заряджених амінокислот у білку (Glu, Asp). Pearlman SM, Serber Z, Ferrell JE Jr. A mechanism for the evolution of phosphorylation sites. Cell. 2011 Nov 11; 147(4): 934 -46. doi: 10. 1016/j. cell. 2011. 08. 052.

Kristin K. Koretke, Andrei N. Lupas, Patrick V. Warren, Martin Rosenberg, and James R. Kristin K. Koretke, Andrei N. Lupas, Patrick V. Warren, Martin Rosenberg, and James R. Brown Evolution of Two. Component Signal Transduction Mol. Biol. Evol. 17(12): 1956– 1970. 2000 Двокомпонентні системи Рецептор-гістидинова кіназа Е Р Фосфорилування за залишком His Ефектор (response regulator)

Archaea & Eubacteria HG Конформаційні взаємодії між E та R Двокомпонентні системи (His кінази) Archaea & Eubacteria HG Конформаційні взаємодії між E та R Двокомпонентні системи (His кінази) T Модифікації E: фосфорилування за His Хемотактичні системи: модифікація R (головним чином, метилування) Phyta Eukaryota Metazoa Ser/Thr кінази Докінг-взаємодії HGT – горизонтальний перенос генів Tyr кінази; поява модульності організації Диверсифікація сигнальних каскадів

Поява модифікації рецепторів – хемотаксис бактерій Хемоатрактант Е Рецептор MCP (Methyl-accepting Chemotaxis Protein) Метилування Поява модифікації рецепторів – хемотаксис бактерій Хемоатрактант Е Рецептор MCP (Methyl-accepting Chemotaxis Protein) Метилування рецептору Р Деметилування рецептору Che. R Che. В Джгутик Che. W Che. Y Che. A

Регуляція позитивним зворотнім зв’язком • Повноцінна ампліфікація у сигнальній системі, що активно підтримується кін-добором. Регуляція позитивним зворотнім зв’язком • Повноцінна ампліфікація у сигнальній системі, що активно підтримується кін-добором. Ліпофільний автоіндуктор Е Р Синтаза індуктора Ефектор

Кворум сенсинг (відчуття кворуму) • Найчастіше ефектор і синтаза автоіндуктора знаходяться в одному опероні. Кворум сенсинг (відчуття кворуму) • Найчастіше ефектор і синтаза автоіндуктора знаходяться в одному опероні. Кворум сенсинг у симбіонта кальмара Euprymna scolopes Vibrio fischeri, який забеспечує світіння за допомогою фермента люциферази. Christopher M. Waters and Bonnie L. Bassler Quorum Sensing: Сell-to-Cell Communication in Bacteria Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. 21: 319– 46

Бувають і складніші системи з декількома автоіндукторами Кворум сенсинг у Pseudomonas aeruginosa Бувають і складніші системи з декількома автоіндукторами Кворум сенсинг у Pseudomonas aeruginosa

Ампліфікація сигналу внутрішньоклітинними месенджерами • Зниження ролі міжклітинної комунікації Р порівняно з моніторингом середовища Ампліфікація сигналу внутрішньоклітинними месенджерами • Зниження ролі міжклітинної комунікації Р порівняно з моніторингом середовища (ранні еукаріоти, киснева революція; Фермент (аденілатциклаза, внаслідок невеликої кількості особин і фосфоліпаза С, etc. ) малосприятливих умов менша необхідність у density-dependant signaling, менша роль кін-добору). • Можливість більш детальної регуляції внаслідок появи додаткового елементу системи. Месенджер • Вторинні месенджери дифундують крізь цитозоль швидше ніж білки. • Регуляція за негативним зворотнім зв’язком: демодифікація рецепторів, їх Активація іншої системи ендоцитоз. Е Рецептор

Ускладнення регуляції Зв’язування з активним центром Roby P. Bhattacharyya, Attila Remґenyi, Brian J. Yeh, Ускладнення регуляції Зв’язування з активним центром Roby P. Bhattacharyya, Attila Remґenyi, Brian J. Yeh, and Wendell A. Lim. Domains, Motifs, and Scaffolds: The Role of Modular Interactions in the Evolution and Wiring of Cell Signaling Circuits Annu. Rev. Biochem. 2006. 75: 655– 80 Докінг-взаємодії (за межами активного центру) Розвиток модульності (більший простір для еволюції, регуляція стає ще тендітніше) Скафолди/адаптерні білки (просторова колокалізація білків сигнальних каскадів) } Багатоклітинні

Archaea & Eubacteria HG Конформаційні взаємодії між E та R Двокомпонентні системи (His кінази) Archaea & Eubacteria HG Конформаційні взаємодії між E та R Двокомпонентні системи (His кінази) T Модифікації E: фосфорилування за His Хемотактичні системи: модифікація R (головним чином, метилування) Phyta Eukaryota Metazoa Ser/Thr кінази Докінг-взаємодії HGT – горизонтальний перенос генів Tyr кінази; поява модульності організації Диверсифікація сигнальних каскадів

Диверсифікація сигнальних каскадів • Збільшення різноманітності сигнальних каскадів – важлива передумова появи багатоклітинності. • Диверсифікація сигнальних каскадів • Збільшення різноманітності сигнальних каскадів – важлива передумова появи багатоклітинності. • Наприклад, у Metazoa з’являються повністю модульні трьохкомпонентні системи, основані на фосфорилюванні тирозину. • Першими з’являються Eraser (PTP, phosphotyrosine phosphatase) домени для виправлення випадкового фосфорилювання Tyr Ser/Thr кіназами. Далі – Reader (SH 2); функціональною система змогла стати лише після появи Writer (Tyr. K, tyrosine kinase). 1. Pincus et al. Evolution of the phospho 1. Eraser 2. Reader 2. 3. Writer 4. Функціонуюча сигнальна система tyrosine signaling machinery in premetazoan lineages PNAS July 15, 2008 vol. 105 no. 28 Wendell A. Lim and Tony Pawson Phosphotyrosine Signaling: Evolving a New Cellular Communication System Cell 142, September 3, 2010

Осциляторна регуляція сигналінгу багатоклітинні Е Р Інша функція Транскрипційний фактор ТФ 1 Репресія свого Осциляторна регуляція сигналінгу багатоклітинні Е Р Інша функція Транскрипційний фактор ТФ 1 Репресія свого синтезу Транскрипційний фактор ТФ 2 Циклічна відповідь

Висновки • Таким чином, еволюція сигнальних систем йшла в напрямку збільшення “еволюційної здатності” (evolvability) Висновки • Таким чином, еволюція сигнальних систем йшла в напрямку збільшення “еволюційної здатності” (evolvability) системи та кількості шляхів її регуляції.

Дякую за увагу! Дякую за увагу!