Этиология патогенез исходы План лекции l l

Этиология, патогенез, исходы

План лекции l l l l l 1. Определение понятия «атеросклероз» 2. Из истории изучения атеросклероза. 3. Строение и функции липопротеинов 4. Эндотелий. Факторы сохранения и повреждения 5. Транспорт холестерина в субэндотелий 6. Атеросклеротическая бляшка 7. Патогенез атеросклероза 8. Исходы атеросклероза 9. Принципы патогенетической терапии атеросклероза

Атеросклероз – от греческого «athere» - кашица (в данном случае липидный детрит) и «sclerosis» - затвердение (разрастание соединительной ткани в стенке сосуда)

Определение понятия «атеросклероз» l Атеросклероз – это заболевание, возникающее в результате первичной альтерации эндотелия сосудов, в основе которого лежит воспалительный процесс и нарушение транспортной функции липопротеинов, проявляющееся имбибицией сосудистой стенки липидами и белками с последующим развитием вокруг этих отложений реактивных соединительнотканных изменений, поражающее преимущественно артерии мышечного и мышечно-эластического типа

Атеросклероз (разбор определения) 1. Первичная альтерация эндотелия l 2. Возникает воспалительный процесс l 3. Осложняется нарушением транспортной функции липопротеинов l 4. Проявляется: - имбибицией сосудистой стенки липидами и белками; - реактивными соединительнотканными отложениями 5. Поражает сосуды мышечного и мышечно-эластического типа

Атеросклероз – это лишь частный случай артериосклероза, так как существует ряд заболеваний, при которых в стенке сосудов на базе воспалительного процесса (но без липидно-белковой имбибиции) разрастается соединительная ткань (например, сифилитический мезоаортит, аллергические васкулиты и т. п. )

Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

Смертность от ССЗ и ИБС в некоторых странах 1500 на 100, 000 населения (мужчины 35– 74 лет) 1000 Смерть от ССЗ Смерть от ИБС 500 0 Russia Poland Finland New Zealand England/ Wales USA Italy Spain Japan (модифицировано по данным 1998 World Health Statistics)

ЦВБ – цереброваскулярная болезнь ИБС – ишемическая болезнь сердца

Основная причина сложившейся ситуации – высокий уровень холестерин в популяции Случаи ИБС (на 1000 жителей за 6 лет) 140 Мужчины 40– 65 лет 120 100 80 60 40 20 0 <3. 5– 4. 0 >5. 0 4. 0– 5. 0 Холестерин (mmol/l) Adapted from Assmann G, Schulte H. In Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease. 2 nd ed. Munich: Medizin, 1993: 19 -67.

Из истории изучения атеросклероза Еще в 1755 году Альбрехт фон Галлер (анатом, физиолог, хирург, химик) – профессор Геттингенского университета описал жировые отложения в стенке сосудов, которые он назвал атеромами

1. Карл Рокитанский (1804 – 1878) – известный австрийский патолог (чех по национальности), разработал и опубликовал в 1850 г. теорию дискразии атеросклероза (причиной атеросклероза является «инкрустация» фибрина и компонентов тромба в сосудистую стенку). l 2. Рудольф Вирхов (1821 – 1902) – выдающийся немецкий патолог, считал, что процесс атеросклероза тесно связан с воспалением (в результате процесса воспаления происходит раздражение клеток интимы сосудов, а затем – дистрофия и жировая инфильтрация. l. l

l l 3. С. С. Халатов и Н. Н. Аничков в 1912 году опубликовали работу, подтверждающую, что атеросклероз может быть вызван повышенным потреблением с пищей продуктов, богатых холестерином (инфильтрационная теория атеросклероза). Много лет спустя (1946 г) С. С. Халатов модифицировал эту теорию, назвав ее инфильтрационно-комбинационной ( «липидной» ), подчеркивая роль эндогенного холестерина в возникновении атеросклероза. 4. В. Д. Цинзерлинг и ряд других авторов подробно описали (1958 г) стадии морфогенеза атеросклероза.

l l 5. А. Л. Мясников и А. М. Вихерт в своих работах (1962 – 1965 гг) доказали существование так называемой «долипидной стадии» атеросклероза, возникающей еще до начала липоидоза и связанной с повреждением эндотелия сосудов. 6. Р. Росс, А. Гломсет, А. Готто, Р. Джексон в своих работах (1976 г) пришли к выводу о том, что основной причиной развития атеросклероза является первичной повреждение эндотелия сосудов такими факторами риска, как артериальная гипертензия, окислительный стресс, курение. В результате была сформирована теория происхождения атеросклероза - «теория ответа на повреждение»

Лауреаты Нобелевской премии 1985 года Нобелевская премия по физиологии и медицине 1985 года присуждена этим ученым за открытие рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и изучение патогенеза семейной гиперхолестеринемии М. С. Браун (США) Дж. Л. Голдштейн (США)

Липопротеины и их роль в развитии атеросклероза

Схема строения липопротеиновой частицы фосфолипидный монослой белки (апопропротеины) свободный холестерин жировое ядро (триглицериды, холестерин)

Основные свойства липопротеинов Вид липопротеина/ Свойства Диаметр (н. М) Плотность (г/мл) Содержание холестерина (в %) ЛПОНП Хиломик (пре-βроны липопро теины) ЛППП ЛПНП ( βлипопро теины) ЛПВП (α липопро теины) 80 500 30 - 80 25 - 35 18 - 28 5 - 12 <0, 95 0, 96 1, 006 6 17 1, 006 – 1, 063 – 1, 21 <1, 006 1, 063 30 55 20

Схемы строения различных типов липопротеинов А, В, С, Е – апопротеиды А, В, С, Е ТГ – триглицериды ХС - холестерин

Транспортная функция липопротеинов Пищевые липиды Эндогенные липиды Кишечник ХМ Печень ЛПОНП ЛППП Жировая Ткань (ЖК) Мышцы (ЖК) ЛПВН – липопротеины высокой плотности ЛПВП Эндотелий сосудов и другие внепеченочные ткани ХМ – хиломикроны ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности ЛППП – липопротеины промежуточной плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности

Этиология, патогенез и исходы атеросклероза

Основные этиологические факторы, вызывающие повреждение эндотелия Гипертензия Турбулентное течение крови Нарушение ориентации клеток эндотелия Уменьшение выделения NO Курение Усиленная трансформация моноцитов в макрофаги Повышение агрегации тромбоцитов Спазм сосудов Инфекция Повреждение эндотелия бактериями и вирусами Воспаление. Выработка аутоантител Гипергомоцистеинемия Свободные радикалы Окисление ЛПНП Пенистые клетки Пролиферация Г/М клеток Десквамация и повреждение эндотелиоцитов

Метаболизм гомоцистеина в организме ( по Kilmer Ma. Cully ) Метионин Гомоцистеин Витамин В 6 Вит В 12 фолиевая кислота При избытке гомоцистеина в организме он окисляется с образованием большого количества свободных радикалов Цистотионин Цистин, таурин, сульфаты Выведение из организма

Повреждающие и защитные факторы эндотелия Повреждающие факторы: эндотелин-1, тромбоксан А 2, свободные радикалы, воспалительные цитокины Спазм сосудов, тромбообразование, пролиферация ГМК, повреждение эндотелиоцитов Защитные факторы: оксид азота (NO), фактор гиперполяризации, простациклины Вазодилатация, антитромбообразование, антипролиферативное действие на ГМК Эндотелий, гладко-мышечные клетки

Перекисная модификация ЛПОНП и ЛПНП Альтерация эндотелия факторами риска Воспаление Активация нейтрофилов, образование медиаторов воспаления, воспалительных цитокинов, свободных радикалов Перекисное окисление ЛПОНП, ЛПНП. Приобретение липопротеинами антигенных свойств. Проникновение модифицированных ЛП в субэндотелий Выработка аутоантител (Ig. G, Ig. M, Ig. A) Усиленное поглощение макрофагами модифицированных ЛП, образование «пенистых клеток»

Захват окисленных ЛПНП скевенджер-рецепторами макрофагов. Превращение макрофагов в пенистые клетки (по О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёву)

Роль макрофагов, трансформирующихся в пенистые клетки, в развитии атеросклероза Поглощение макрофагами модифицированных ЛПНП и превращение их в пенистые клетки Проникновение пенистых клеток и макрофагов в субэндотелиальный слой Некроз и апоптоз пенистых клеток Активация процесса воспаления Накопление холестерина

Накопление макрофагов и пенистых клеток в субэндотелиальном слое сосуда эндотелиоцит

Скопление макрофагов и пенистых клеток (указаны стрелкой) на поверхности атеросклеротической бляшки

Механизмы образования атеросклеротической бляшки Альтерация эндотелия Воспаление. Активация нейтрофилов, моноцитов, молекул адгезии Свободные радикалы Перекисная модификация ЛПНП Фагоцитоз макрофагами мод. ЛПНП, образование пенистых клеток. Воспалительные цитокины Некроз и апоптоз пенистых клеток. Миграция г/м клеток в покрышку. Накопление холестерина Образование атеросклеротической бляшки

Схема трансформации и миграции гладкомышечных клеток (по О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёву) Секреция коллагена Воспаление PDGF – фактор роста тромбоцитов; α-FGF – фактор роста фибробластов; TGF-β – трансформирующий фактор роста; IGF – инсулинподобный ростовой фактор; IL-1 – интерлейкин 1

Схема строения атеросклеротической бляшки ядро некроза со тк еди ан н ь ит ел ьн ая гладкомышечные клетки, мигрирующие из медии в покрышку бляшки атероматозные массы «покрышка» атеросклеротической бляшки медия клетки эндотелия гладкомышечные клетки

Роль апоптоза в разрушении атеросклеротической бляшки воспалительная активация нейтрофилов и макрофагов «инструктивный» апоптоз гладкомышечных клеток «покрышки» атеросклеротической бляшки разрыв бляшки и выход детрита в кровоток выработка воспалительных цитокинов ( «молекул смерти» ФНОα, ФНОβ и др) нейтрофилами и макрофагами «инструктивный» апоптоз эпителиальных клеток «покрышки» атеросклеротической бляшки образование тромба на поверхности бляшки

Общий патогенез атеросклероза Альтерация эндотелия Неуправляемые факторы риска (наследственность, возраст, пол) Воспаление Перекисная модификация ЛПНП. Образование пенистых клеток Формирование атеросклеротической бляшки Атеросклероз и его исходы Управляемые факторы риска (дислепидемии, гипертензия, стресс, курение, гиподинамия, диабет, нерациональное питание, ожирение, нейрогуморальные нарушения, инфекция, гипергомоцистеинемия) 25

Исходы атеросклероза АТЕРОСКЛЕРОЗ повышение чувствительности кровеносных сосудов к спастическим влияниям сужение просвета кровеносных сосудов за счет бляшек и утолщения стенок сосудов создание основы для возникновения тромбов (повреждение эндотелия) возникновение эмболов (детрит бляшек, отрыв тромбов) ишемическая болезнь сердца, инфаркты миокарда, ишемические инсульты, ишемическая болезнь кишечника, атеросклероз почечных артерий (первично сморщенная почка), ишемические заболевания конечностей (в частности, болезнь Лериша – тромбоз подвздошных артерий)

Роль атеросклероза в патологии миокарда

Схема повреждения атеросклеротической бляшки при спазме коронарного сосуда

Принципы патогенетической терапии атеросклероза

Общая схема патогенетической терапии атеросклероза ВИДЫ ТЕРАПИИ диета с уменьшением в пище количества жиров и продуктов с высоким содержанием холестерина лекарственное снижение уровня всасывания холестерина и липидов в кишечнике ЛПНП ЛПОНП ХОЛЕСТЕРИН ингибиция внутриорганного образования холестерина (применение статинов) холестерин лечение заболеваний, способствующих развитию атеросклероза (например, диабета, гипотиреоза и др. )

Схема операции по удалению атеросклеротической бляшки (по M. E. De. Bakey, A. M. Gotto)

Схема операции по установке стента в артерию, пораженную атеросклерозом (по M. E. De. Bakey, A. M. Gotto)

Терапия атеросклероза 1. Немедикаментозная терапия l Диета l Коррекция веса l Физическая активность l Прекращение курения l Прекращение употребления алкоголя 2. Медикаментозная терапия l Ингибиторы фермента ГМГ- Ко. А редуктазы (статины). Тем самым блокируется образование мевалоновой кислоты – предшественницы холестерина

С Т А Т И Н Ы – самый распространенный класс гиполипидемических средств В США гиполипидемические препараты (статины) принимают 35 млн человек l Статины подавляют эндогенный синтез холестерина за счет ингибирования ГМГ- Ко. А редуктазы l Статины снижают всасывание липопротеинов в кишечнике и поступление их в системный кровоток l

Функции статинов Статины увеличивают количество рецепторов к ЛПНП на гепатоцитах В результате увеличивается связывание и выведение ЛПНП, а вместе с ними – и холестерина из кровотока Прием статинов назначают в вечернее время, т. к. синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время

«Нелипидные» свойства l Улучшение статинов функции сосудистого эндотелия; l Антиишемическое воздействие на миокард; l Антиаритмическое действие; l Торможение гипертрофии левого желудочка; l Противовоспалительное действие

Статины. Резюме Тормозят и предотвращают развитие атеросклероза Снижают сердечно-сосудистую смертность Снижают число сердечно-сосудистых событий – нефатальных инфарктов миокарда, стенокардии Снижают частоту развития сердечной недостаточности Снижают риск возникновения инсультов Снижают потребность в процедурах реваскуляризации – стентировании и шунтировании