Этапы основных открытий по проблеме ВИЧ-инфекции 1981г. Клинические

Этапы основных открытий по проблеме ВИЧ-инфекции 1981г. Клинические проявления нового заболевания: пневмоцистная пневмония саркома Капоши 1982г. Основное патогенетическое звено: дефицит Т4 лимфоцитов 1983г. Открытие ВИЧ-1 (Люк Монтанье – Франция, Роберт Галло – США) 1984г. Разработка тест систем для ИФА 1985г. Выделен ВИЧ-2

Глобальная эпидемия С момента начала эпидемии ВИЧ заразились почти 65 миллионов человек и 30 миллионов человек умерли от заболеваний, связанных с ВИЧ. Около 2 миллионов человек ежегодно умирают от заболеваний, связанных со СПИДом.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита (терминальная стадия ВИЧ-инфекции)

Вирус иммунодефицита человека ВИЧ – относится к семейству ретровирусов (Retroviridae), подсемейство медленных вирусов (Lenivirus) Шарообразный диаметр 100-150 нм Сложноорганизованный вирус (суперкапсид) Капсид конусообразной формы, напоминает «футляр», в котором хранятся 2 молекулы РНК, ферменты ревертаза, интеграза, протеаза.

ВИЧ-1 Трансмембранный гликопротеин (gp41) Белок клетки хозяина Липидный слой Нуклеокапсид (оболочка) (p17) Обратная транскриптаза рибонуклеиновый протеин (p24) РНК, окруженная белком (p7/p9) Шипы оболочечного гликопротеина (gp120)

Антигенная структура

Рецепторы клеток, необходимые для прикрепления и проникновения ВИЧ Рецептор CD4 Корецепторы CCR5 и CXCR4

Корецептор CCR5 важен для установления инфекции Лица, у которых в результате мутации синтезируется дефектный CCR5, резистентны к ВИЧ-инфекции. В Европе приблизительно 1% населения резистентны к ВИЧ-инфекции

Клетки мишени ВИЧ ВИЧ инфицирует клетки, несущие на своей поверхности CD4 рецептор и корецепторы CCR5 и CXCR4 Th (helper) лимфоциты, моноциты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки, клетки островков Лангерганса, клетки микроглии мозга

Клетки мишени ВИЧ CD-негативные клетки, обладающие хемокиновыми рецепторами (CCR5 и CXCR4): астроциты мозга, эпителий шейки матки, почечный эпителий, эпителий кишечника, эндотелиальные клетки капилляров мозга и шейки матки, клетки роговицы глаза

Приближение Прикрепление Рецептор Ко-рецептор Слияние ВИЧ: Этап 1 - Прикрепление

Этап 2: Связывание с ко-рецептором Внедрение и «зацепление» После внедрения gp41 «скручивается» и сцепляет мембраны вируса и клетки Конформационные изменения Домены gp41

После внедрения gp41 «скручивается» и сцепляет мембраны вируса и клетки Этап 3: Слияние

ВИЧ проникает в Т-клетку

Жизненный цикл ВИЧ Слияние мембран РНК > ДНК Транскрипция провирусной ДНК (РНК-полимераза) Транспорт мРНК ВИЧ Сборка

Результат взаимодействия вируса с клетками В результате взаимодействия с ВИЧ гибнут: Th-лимфоциты Клетки нейроглии мозга (астроциты) В-лимфоциты подвержены неспецифической поликлональной активации Моноциты, макрофаги, клетки островков Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки в результате взаимодействия с ВИЧ не разрушаютcя, являясь резервуаром вируса

Стадии инфекционного процесса Общая продолжительность — в среднем 10 лет. Инкубационный период 3 нед-1,5 мес Продромальный период — до 1 мес (37°С, восп. лимф. узлов) Латентный период. (увеличение лимф. узлов) Стадия вторичных проявлений —1-2 года — начало угнетения клеточного иммунитета. Терминальная стадия — СПИД 1-2 года

Терминальная стадия — СПИД Генерализованная лимфаденопатия Похудание Перемежающаяся лихорадка Утомляемость Хроническая диарея Лейкопения, Анемия Деменция Генерализация оппортунистических инфекций и опухолей.

ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-инфекции Количество копий РНК ВИЧ в плазме крови Количество CD4-клеток 4-8 недель 5-10 лет 1 год Количество CD4 - клеток 1,000 500 Промежуточная стадия СПИД Первичная инфекция Сероконверсия

Ассоциации между появлением оппортунистическими инфекциями и уровнем CD4 лимфоцитов Герпетические инфекции (Herpes zoster) Туберкулез Число CD4 лимфоцитов кл/ml Время Кандидоз полости рта Пневмоцистная пневмония Кандидоз пищевода Герпетические инфекции (Herpes simplex) Токсоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидозный микоз МАК-комплекс, ЦМВ инфекция

Структура ВИЧ-инфицированных с установленным диагнозом СПИД по индикаторным заболеваниям в России Материалы ФНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом, 2007

Диагностика ИФА Иммунный блоттинг ОТ-ПЦР Кол-во CD4 и соотношение CD4/CD8 Вирусологический метод

Диагностика ИФА - определение суммарного спектра антител и р24 антигена Иммунный блоттинг - определение антител к отдельным антигенам вируса и наличие р24 антигена ВИЧ.

Полоски-стрипы из блота. Чтение результатов В положительном контроле и исследуемом образце присутствуют полосы: gp 160 (поверхностные структуры Gp120 p55 (белок-предшественник) p51, p65 (обратная транскриптаза) envgp 41 (трансмембранный белок) polp31 (интеграза) P24 gagp17,

Диагностика ВИЧ ПЦР Обладает меньшей точностью (ок. 95 %), чем ИФА, однако может быть использован уже спустя 10 дней после возможной передачи вируса. В связи с изменчивостью вируса при первичной постановке диагноза не используется По результатам ПЦР диагноз не ставится.

Диагностика ВИЧ ПЦР Применяется в случаях, когда желателен ранний предварительный результат (до истечения 3 месяцев) или иммунный ответ не может служить показателем: у новорожденных, у пациентов, проходивших иммунносупрессорную терапию Для оценки эффективности лечения Определения формирования резистентности к препаратам противовирусной терапии

Вирусологический метод ВИЧ культивируется в культуре клеток Т-лимфоцитов с добавление ИЛ-2, вызывая ЦПЭ в виде симпластообразования Рост фиксируют через 1-2 нед (активность обратной транскриптазы или р24) Гемагглютинирующими свойствами не обладает

абакавир (ABC) диданозин (ddI) ламивудин (3TC) ставудин (d4T) Механизм действия Активизируются через фосфорилирование с участием клеточных ферментов Конкурентно ингибируют синтез вирусной ДНК Обратная транскриптаза (ОТ) внедряет НИОТ в цепочку вирусной ДНК, замыкая дальнейший синтез ДНК тенофовир (TDF) зальцитабин (ddC) зидовудин (ZDV, AZT) Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ненуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Невирапин (NVP) Ифавиренц (EFV) Механизм действия: неконкурентное ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ

Ингибиторы протеазы Индинавир (IDV) Саквинавир (SQV) Ритонавир (RTV) Нельфинавир (NFV) Ампренавир (APV) Лопинавир/ритонавир (LPV/RTV) Атазанавир (ATV) Механизм действия: связываются с активным участком протеазы

Ингибиторы фузии (ингибиторы слияния) Энфувиртид (T-20) Механизм действия: Предотвращает проникновение ВИЧ внутрь клетки

Критерии эффективности АРВ терапии Снижение вирусной нагрузки (менее 400 копий/мл) Увеличение количества CD4+лимфоцитов более чем на 50 клеток/мкл через 1 год от начала АРВ терапии Отсутствие новых серьезных вторичных заболеваний спустя 3 месяца после начала АРВ терапии.

Резервуар и источник инфекции- инфицированный человек Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют: Кровь Сперма Вагинальная жидкость В них вирус находится в наибольшей концентрации Для заражения необходимо попадание в организм 0,1мл крови, содержащей инфицированную дозу

Резистентность вируса ВИЧ сохраняется: При комнатной температуре – 4 суток В высохшей крови –до 2 недель Замороженной сперме –месяц Донорской крови - годы

Рассчитанный риск заражения ВИЧ-инфекцией при разных типах однократного контакта

Что делать при заражении Сократить время контакта Сразу вымыть поврежденное место с мылом. В отсутствие проточной воды обработать поврежденное место дезинфицирующим гелем Нельзя использовать сильнодействующие средства: спирт, отбеливающие жидкости и йод Нельзя сдавливать или тереть поврежденное место. Нельзя отсасывать кровь из ранки, оставшейся от укола. Нельзя накладывать повязку.

Резистентность вируса 70% этанол убивает вирус в течение нескольких секунд в течение 5-10 минут инактивируется при комнатной температуре под влиянием: 10% хлорной извести, 50% этанола, 0,5%лизола,0,3% перекиси водорода, УФ излучения, ионизирующей радиации Лиофилизированные кровяные продукты необходимо прогревать при 68С в течение 72 часов