Estimulación Cerebral Profunda del Núcleo Accumbens en Pacientes con Depresión Refractaria Tutor: Dr. Fiacro Jiménez Ponce Alumno: Dr. Manuel Hernández Salazar
La depresion esta asociada a mortalidad de 850, 000 personas cada año en EU 5. 3% adults (USSG) Es la primera causa de discapacidad ajustada por años de incapacidad Se calcula que en el año 2020 sera la segunda causa de discapacidad en personas de 15 -44 años La depresion afecta a 121 millones de personas en el mundo Menos del 25% tiene acceso a tratamientos efectivos WHO. http: //www. who. int/mental_health/management/depression • • • Prevalance of Depression: estimated 4% of adolescents get seriously depressed (NIMH); annually 12% of women ; 7% of men; lifetime risk of an episode for women 20%. 3 -4 million men USA. Prevalance Rate: approx 1 in 18 or 5. 30% or 14. 4 million people in USA [about data] Lifetime risk for Depression: 7. 9 -8. 6% of adults will have major depression during their lifetime in Canada (Health Canada) The National Institute of Mental Health (NIMH) http: //www. wrongdiagnosis. com
Sistema neural de depresión. Muchas regiones cerebrales están implicadas en la fisiopatología de la depresión) Estimulación profunda del cerebro y CG 25 b) Incremento de la actividad dependiente (BDNF) c) Imágenes craneales que implican a la amígdala d) El estrés disminuye la concentración de neutrofinas e) Liberación periférica de hormonas metabólicas
Tabla 1: Comparación sistemática entre una Depresión mayor y DM tipo 2 Criterios Desorden de depresión mayor Diabetes tipo 2 Riesgo 1 en 6 1 en 3 Subjetivo-cualitativo: Los pacientes deben mostrar un humor depresivo o anhedonico, como un surtido grupo de síntomas las últimas 2 semanas, estos síntomas deben perturbar sus funciones sociales y ocupacionales normales. Objetivo-cuantitativo: El diagnostico requiere demostrar el incremento de sérico de glucosa con signos clásicos (poliuria, polidipsia, obesidad) o inusual intolerancia a la glucosa (reflejando resistencia corporal a la insulina). Incrementos importantes en HBA 1 C. Diagnostico y monitoreo Eventos de la vida estresantes (perdida del amor de un ser querido, crisis profesional o financiera) Riesgo genético: (Heredabilidad ≈ 40%) Genes enfermantes desconocidos; pueden ser idiopáticos, efectos de drogas (como interferón-a o isotretinoina) o enfermedades secundarias del sistema (como síndrome de Cushinge o Stroke) Etiologia y factores de riesgo Tratamientos Factores del estilo de vida (Sedentarismo o dietas altamente engordantes) Riesgo genético: (Heredabilidad ≈ 35%) Genes enfermantes establecidos: PPARG, TCF 7 L 2, KCNJ 11, además pueden ser factores iatrogénicos (tratamientos con glucorticoides o phenytoin) Inhibidores de ruptura de monoaminas Insulina (fármacos triciclos, SSRIs, NRIs o SNRIs) Sulfonilureas (Tolbutamida) Inhibidores de oxidación de monoaminas (como Meglitinidas (como repaglinide) tranylcipromina) Agonistas PPAR-γ (rosiglitazone) Agentes “atípicos” (Bupropion o Mirtazapina) Biguanidas (metoformina) Medidas electro convulsivas inhibidores de glucosa (como miglitol) Psicoterapia Incretina (GLP 1, exenatide) Estimulación profunda del cerebro Cambios en el estilo de vida (ejercicio o Ejercicios que promuevan la recuperación perdida de peso)
La ECP en el núcleo caudado ventral en un paciente con trastorno obsesivo compulsivo muestra mejoría de los síntomas y de la depresión asociada del paciente. Aouizerate B, Cuny E, Martin-Guehl C, Guehl D, Amieva H, Benazzouz A, Fabrigoule C, Allard M, Rougier A, Bioulac B, Tignol J, Burbaud P. Deep brain stimulation of the ventral caudate nucleus in the treatment of obsessive-compulsive disorder and major depression. Case report. Neurosurg. 2004 Oct; 101(4): 682 -6. Durante la estimulación en la cubierta del núcleo accumbens en 4 pacientes con importante mejoría de los síntomas de depresión asociados. Volker Sturm , Doris Lenartza, Athanasios Koulousakis, Harald Treuera, Karl Herholzc, Johannes Christian Kleinc and Joachim Klosterkötterb The nucleus accumbens: a target for deep brain stimulation in obsessive–compulsive- and anxiety-disorders. Journal of Chemical Neuroanatomy Volume 26, Issue 4, December 2003, Pages 293 -299
6 pacientes fueron sometido a implantación de ECP en el área subgenual (25 de Brodmann). Con mejoría clinicamente significativa de los síntomas. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, Mc. Neely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 2005 Mar 3; 45(5): 651 -60. 5 pacientes fueron sometidos a estimulación vagal, con mejoría de los síntomas depresivos. Carpenter LL, Friehs GM, Tyrka AR, Rasmussen S, Price LH, Greenberg BD. Vagus nerve stimulation and deep brain stimulation for treatment resistant depression. Med Health R I. 2006 Apr; 89(4): 137, 140 -1. Durante la estimulación cerebral profunda del Pedúnculo Talámico inferior se obtuvo mejoría significativa de los síntomas en un paciente con Depresion Mayor. Jimenez F: A patiente with a resistant major Depression disorder treated with Deep brain stimulation the inferior talamic peduncule, 2005 Neurosurgery, vol 57(3): 58593
Deep Brain Stimulation to Reward Circuitry Alleviates Anhedonia in Refractory Major Depression • SCHLAEPFER Thomas E. (1 2) ; COHEN Michael X. (3 4) ; FRICK Caroline (1) ; KOSEL Markus (1) ; BRODESSER Daniela (1) ; AXMACHER Nikolai (3) ; ALEXIUS YOUNG JOE (5) ; KREFT Martina (1) ; LENARTZ Doris (6) ; STURM Volker (6) ; • (1) Deportment of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital, Bonn, ALLEMAGNE (2) Departments of Psychiatry and Mental Health, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD, ETATSUNIS (3) Department of Epileptology, University Hospital, Bonn, ALLEMAGNE • Deep brain stimulation (DBS) to different sites allows interfering with dysfunctional network function implicated in major depression. Because a prominent clinical feature of depression is anhedonia-the inability to experience pleasure from previously pleasurable activities-and because there is clear evidence of dysfunctions of the reward system in depression, DBS to the nucleus accumbens might offer a new possibility to target depressive symptomatology in otherwise treatment-resistant depression. Three patients suffering from extremely resistant forms of depression, who did not respond to pharmacotherapy, psychotherapy, and electroconvulsive therapy, were implanted with bilateral DBS electrodes in the nucleus accumbens. Stimulation parameters were modified in a double-blind manner, and clinical ratings were assessed at each modification. Additionally, brain metabolism was assessed I week before and I week after stimulation onset. Clinical ratings improved in all three patients when the stimulator was on, and worsened in all three patients when the stimulator was turned off. Effects were observable immediately, and no side effects occurred in any of the patients. Using FDG-PET, significant changes in brain metabolism as a function of the stimulation in fronto-striatal networks were observed. No unwanted effects of DBS other than those directly related to the surgical procedure (eg pain at sites of implantation) were observed. Dysfunctions of the reward system-in which the nucleus accumbens is a key structure-are implicated in the neurobiology of major depression and might be responsible for impaired reward processing, as evidenced by the symptom of anhedonia. These preliminary findings suggest that DBS to the nucleus accumbens might be a hypothesis-guided approach for refractory major depression.
Autor Papez Schildkraut Fuller y Wong Porsolt, Anton, Blavet y Jalfre Spyraki y Fibiger Riederer, Laux y Beckman Bal-Klara y Bird Roth, Hamblin y Ciaranello Contreras, Marvan y Marquez Mango, Ernsberger y Marzuk Willner, Muscat, Papp y Sampson Goodnick Baldessarini See, Adams-Curtis y Chapman Owens y Nemeroff Wilson, Nomikos, Collu y Fibiger Di Chiara Ichikawa y Meltzar Willner Porsolt, Pichon y Jalfre Ferreira, Bonilla, Becerril y Velazquez Rodríguez y Contreras Rogoz y Dziedzicka-Wasylewska Año 1937 1965 1977 1978 1981 1988 1990 1991 1992 1994 1995 1997 1998 1999 Estudios sobre: Base anatomofuncional de las emociones Niveles disminuidos de Noradrenalina Antidepresivos ISRS Efecto conductual de los antidepresivos Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Mecanismo de acción de los antidepresivos Efecto molecular de los antidepresivos Estructuras donde actúan los antidepresivos Afinidad y número de receptores serotoninergicos Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Antidepresivos ISRS Mecanismo de acción de los antidepresivos Accumbens y antidepresivos Niveles disminuidos de Serotonina Vía mesolímbica y conducta Vía mesolímbica y farmacodependencia Accumbens y antidepresivos Antidepresivos y sistema Dopaminérgico Accumbens y antidepresivos Efecto conductual de los antidepresivos Estructuras donde actúan los antidepresivos Efecto molecular de los antidepresivos
Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004). «Temporary inactivation of the nucleus accumbens disrupts acquisition and expression of fear-potentiated startle in rats» . Brain Res. 1027 (1 -2): 87. The brain. mcgill. caes. wikipedia. org/wiki/Núcleo_accumbens
Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (2004). «Temporary inactivation of the nucleus accumbens disrupts acquisition and expression of fear-potentiated startle in rats» . Brain Res. 1027 (1 -2): 87. The brain. mcgill. caes. wikipedia. org/wiki/Núcleo_accumbens
El cerebro adicto l www. dejardefumar. com Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
El cerebro adicto l www. dejardefumar. com Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
JUSTIFICACION • En nuestro medio hay un porcentaje muy alto (20%) de pacientes psiquiátricos cuya enfermedad por depresión los incapacita o pone en riesgo su integridad psicofísica y la de los que lo rodean. • Estos pacientes ya han recibido TODAS las alternativas de tratamiento farmacológico y no farmacológico (psicoterapias, TEC) • Seria importante conocer si la estimulación unilateral produce una mejoría de los síntomas ya que esto permitiría hacer mas posible un tratamiento reducido a la mitad del costo
Pregunta ¿Puede la estimulación cerebral derecha del Núcleo Accumbens disminuir clínicamente los síntomas depresivos en pacientes refractarios?
Hipótesis epistemológica La estimulación cerebral del núcleo Accumbens derecho producira una disminución clínicamente significativa de mas del 50% de los síntomas depresivos basales de acuerdo a la escala de Hamilton
Objetivo General: Evaluar la asociación entre la estimulación cerebral del núcleo Accumbens derecho y la disminución de los síntomas depresivos. SECUNDARIOS • Identificar los parámetros de neuroestimulación cerebral profunda con los que se obtiene clínica y clinimétricamente el mejor estado de los síntomas depresivos • Identificar efectos secundarios como son dificultades de implante quirúrgico o rechazo • Evaluar si existen modificaciones de la escala de anhedonia posterior a la neuroestimulacion
Remisión/Respuesta/ Tiempo
Name__________Date____ DEPRESSION SCALE INSTRUCTIONS This questionnaire includes questions about symptoms of depression. For each item please indicate how well it describes you during the PAST WEEK, INCLUDING TODAY. Circle the number in the columns next to the item that best describes you. RATING GUIDELINES 0=not at all true (0 days) 1=rarely true (1 -2 days) 2=sometimes true (3 -4 days) 3=often true (5 -6 days) 4=almost always true (every day) During the PAST WEEK, INCLUDING TODAY. . 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. I felt sad or depressed I was not as interested in my usual activities My appetite was poor and I didn't feel like eating My appetite was much greater than usual I had difficulty sleeping I was sleeping too much I felt very fidgety, making it difficult to sit still I felt physically slowed down, like my body was stuck in mud My energy level was low I felt guilty I thought I was a failure I had problems concentrating I had more difficulties making decisions than usual I wished I was dead I thought about killing myself I thought that the future looked hopeless 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4
17. Overall, how much have symptoms of depression interfered with or caused difficulties in your life during the past week? 0) not at all 1) a little bit 2) a moderate amount 3) quite a bit 4) extremely 18. How would you rate your overall quality of life during the past week? 0) very good, my life could hardly be better 1) pretty good, most things are going well 2) the good and bad parts are about equal 3) pretty bad, most things are going poorly 4) very bad, my life could hardly be worse We recommend that the nondepressed range corresponds to CUDOS scores of 0 to 10; minimal depression, 11 to 20; mild depression, 21 to 30; moderate depression, 31 to 45; severe depression, 46 and above. Clinically Useful Depression Outcome Scale (CUDOS) Copyright © 2006, Mark Zimmerman, M. D. All rights reserved.
Criterios de inclusión. • 1. - Derechohabiente del ISSSTE. • 2. - Criterios de acuerdo a DSM-IV-TR y CIE 10 para depresión • 3. - Edad de 25 a 75 años. • 4. - Ambos géneros • 5. - Refractariedad * • 6. - Ser propuesto por su medico tratante • 7. - Evaluado por dos psiquiatras que pongan de manifiesto la severidad y refractariedad • 8. - Hamilton-D > de 15. • 9. - Escala de CGI con un mínimo de 7. • 10. - Calificación GAF inferior a 50. • 11. - Calificación de la escala de Sheehan superior a 7. • 12. - Firma de consentimiento bajo información por familiar responsable.
Refractariedad 1) pacientes con falta de respuesta clínica a un tratamiento con dosis máximas, equivalentes a 150 mg/día de imipramina por al menos 4 a 8 semanas 2) pacientes con cambio de antidepresivo con falta de respuesta clinica 3) pacientes con adicion de psicoterapia, litio, IMAOs, triciclicos con las mismas características. Knorring, LV and Bingefors K. : “Resistant depression: the need for better antidepressants” en “Antidepressant Therapy. At The dawn of the third millennium”. Editado por Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 319 -332.
Refractariedad • 4. pacientes con adición de otros medicamentos no antidepresivos, triyodotironina, estrógenos, viqutina, litio, pindolol • 5. pacientes con esquemas dobles, (amitriptilina / clomipramina, broforamina / tramylcipramina, venlafaxina / paroxetina, olanzapina / fluoxetina). • 6. no respuesta de 2 - 4 diferentes antidepresivos. • 7. pacientes que cumplan criterios de remisión, (ham-d menor a 8 y 80% de mejoría respecto a la previa) y no únicamente de respuesta a tratamiento, (reducción ham-d de 50%). Knorring, LV and Bingefors K. : “Resistant depression: the need for better antidepressants” en “Antidepressant Therapy. At The dawn of the third millennium”. Editado por Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 319 -332.
Criterios de exclusión. • contraindicaciones médica para la cirugía o a la neuroestimulación • marcapaso cardiaco; • anticoagulación crónica; • enfermedad médica co mórbida grave en el eje I (por Ej. Adicción, esquizofrenia, trastorno de personalidad) • anormalidades intracraneales que contraindiquen la cirugía (evc, tumores, etc. ) ó que incluyan el blanco quirúrgico; • enfermedad oncológica activa o terminal
Criterios de eliminación. 1. 2. 3. Inasistencia a las consultas de preparación pacientes que no deseen continuar con el proyecto pacientes que no completen al menos 80% de las evaluaciones pre quirúrgicas
Materiales y métodos Estudio • • • Cuasiexperimental Longitudinal Prospectivo Casos consecutivos o por cuotas Muestra no probabilística de juicio
Tamaño de muestra Serán incluidos los pacientes de forma consecutiva al confirmar el diagnostico de depresión refractaria del mes de mayo 2009 al mes de mayo 2010 (Se estima reunir una muestra de 8 pacientes) con este tamaño se procederá a hacer un análisis de poder estadístico
TIPO Y DISEÑO DEL ESTUDIO Intervención: Cuasiexperimental Muestreo: Consecutivo Asignación: No aleatorio Comparación: Analítico Tipo de grupo de comparación: autocontrolado Componente del grupo Homodemic vs homogeneo Seguimiento: Longitudinal Dirección del seguimiento: Prospectivo Fuente de datos: Prolectiva Evaluación simple ciego
Metodología • Será entrevistado y examinado directamente y por separado por el psiquiatra, neurocirujano, neurólogo • Se realizará una valoracion neuropsicológica a través de los siguientes intrumentos: • 1. Test de Hamilton-D; • 2. programa integrado de exploración neuropsicológica (Test Barcelona versión abreviada) • 3. inventario de depresión de MADRs. • 4. entrevista neuropsiquiátrica internacional modificada, • 5. - Escala de impresión clinica global, • 6. - Minessota y Waiss • 7. - Inventario de incapacidad sheehan (calidad de vida).
• 0 Volts ampl, frec 0, duracion 0 micrseg • 1 Volt, Frec 130, duracion 360 micrseg • 2 Volt frec 130, duracion 360 micrseg • 3 Volt frec 130, duracion 360 micrseg • 4 Volt frec 130, duracion 360 micrseg • 5 Volt frec 130, duracion 360 micrseg • 4 puntas • Estimulo controlado • Estimulación por voltaje o por frecuencia • Localización estereotáctica • Tipificación del área por micro registro
Núcleo Accumbens. • • • X medial. Promedio: 4. 2 mm Anterior a la cápsula interna. X lateral. Promedio: 14. 8 mm Lateral a la porción vertical de la banda de Broca. Y anterior promedio -55 mm Y posterior promedio 44 mm Medial al claustrum. Z superior: Promedio: 7. 8 mm Basal al caudado ventral. Z inferior: -106 mm. Dimensiones 10. 5 mm × 14. 5 mm × 7. 0 mm Neto L: The Human Nucleus Accumbens: Where Is It? A Stereotactic, Anatomical and Magnetic Resonance Imaging Study , NEUROMODULATION: TECHNOLOGY AT THE NEURAL INTERFACE, Volume 11 Number 1 2008
Variables • Variables independientes: Neuroestimulación cerebral crónica (Hz : 100, m. Volts: 0 (Sham)1. 5, 2. 5, 3. 5) numéricas continuas • Edad, genero, evolucion de padecimiento, tratamientos previos, escolaridad, nivel socioeconomico Variables dependientes: • Cuantitativa entera y/o ordinal: puntaje de cada una de las clinimetrías • Cualitativa nominal: evaluación diagnostica de la entrevista psiquiátrica antes y después de la cirugía • Incapacidad funcional Cuantitativa, entera y ordinal (escala GAF) • Funcionalidad global Escala CGI Cuantitativa, entera y ordinal • Depresión escalas de Ham-D y Madras Cuantitativa, entera y ordinal • Anhedonia Escala Shaps (escala referente) Cuantitativa, entera y ordinal
Métodos Estadísticos Planeados • Análisis longitudinal de los datos: ▫ 1. Anova de Kruskal-Wallis Análisis de tablas de contingencia (asociación): 2. Prueba Exacta de Fisher Análisis de Regresión y Correlación 3. Coeficientes de correlación de Pearson y Spearman
ACTIVIDAD 2009 Formulación del Problema Revisión de la Bibliografica Elaboración Marco Teorico ener feb marz abril may X X X X x Registro y autorización de Protocolo x junio julio agos sep oct nov dic x Captación de pacientes X X X X Valoración de pacientes X X X X Diseño Base de Datos/Captura Segimiento de pacientes en CE ACTIVIDAD 2010 x x x x x X X x x x x X Cierre del estudio: cuando se capta al último pac y su ultima volración x x Ejecución del Análisis Estadístico x x Elaboración de Documento Análisis Estadístico x x Resumen de Resultados y Discusión x x Elaboración Documento Final x x Planeación Análisis Estadístico
ener feb marz abril may Jun x x x x Cierre del estudio: cuando se capta al último pac y su ultima volración + x Ejecución del Análisis Estadístico + x Elaboración de Documento Análisis Estadístico + x Resumen de Resultados y Discusión + x Elaboración Documento Final x x ACTIVIDAD 2010 Seguimiento de pacientes en CE Planeación Análisis Estadístico
CIRUGIA ADQUISISCION DE IMAGENES
CIRUGIA LOCALIZACION
CIRUGIA ESTIMULACION
Aspectos Éticos • Cuenta con autorizaciones de los comités de Ética y Bioseguridad del Centro Medico Nacional “ 20 de noviembre” ISSSTE
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