ERKEN DOĞUMDA PROGESTERON KULLANIMI Prof Dr Mert KAZANDI

ERKEN DOĞUMDA PROGESTERON KULLANIMI Prof. Dr. Mert KAZANDI Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Antalya-2014

Erken Doğum §Erken doğum sıklığı günümüzde gittikçe artmaktadır (% 10 %14) §Dünya genelinde erken doğum sayısı 13 milyon doğum/yıl §Erken doğum neonatal morbidite, mortalite ve uzun dönem nörolojik sekel sıklığında artışa neden olur Jodie M et al. The role of progesterone in prevention of preterm birth International Journal of Women’s Health 2009

Erken Doğum §YD mortalite ve morbiditenin en önemli sebebidir §Bu sekeller yüksek tedavi masraflarına sebep olmaktadır. §Preterm yenidoğan bakım masrafı 26 milyar $ /yıl (ABD) §Erken doğumun bir hafta geciktirilmesi 3 milyar $ /yıl kazanç Jodie M et al. The role of progesterone in prevention of preterm birth International Journal of Women’s Health 2009

Erken Doğum n Birçok etyolojiye bağlı ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle tedavi seçenekleri değişiklik ve çeşitlilik göstermektedir n Önerilen kesin bir tedavi şeması bulunmamaktadır. n Tokolitik tedavinin amacı; – Uzun dönemde gebeliği terme yaklaştırmaktır Hiçbir tedavi ile erken doğum klinik olarak anlamlı süre durdurulamamıştır – Kısa dönemde n n Steroid tedavisi Gelişmiş yenidoğan bakım üniteleri olan merkezlere maternal transport için zaman kazanmak Hearne Clin Obstet Gynecol 2000

Erken Doğumun Başlıca Nedenleri

Erken Doğumu Azaltma Yöntemleri § Primer Önleme Yöntemleri: § Profilaktik serklaj § Progesteron § Enfeksiyon tanı ve tedavisi (Bakteriel Vaginozis, Tricomonas vb) § Tedavi Yöntemleri: § Tokoliz § Acil serklaj § Antibiyotik tedavisi

Progesteronun Etki Mekanizmaları -Uterusta progesteronun lokal artışı §Servikal stabilizasyon §Anti inflamatuar etki

Progesteronun Etki Mekanizmaları §Doğum süresince serviksin kollajen yapısında yeniden şekillenme olur. Progesteron serviksin stabilizasyonunda önemli bir role sahiptir §Fonksiyonel progesteron azalması erken doğuma sebebiyet vermektedir. Larsen B et al. Progesterone interactions with the cervix: translation implications for term and preterm birth. 2011

Progesteronun Etki Mekanizmaları §Progesteronun inflamatuar hücrelere etkisi sayesinde de doğum süreci etkilenmektedir. §Gebe ratlarda normal gebelik uyarılabilir NO sentaz azalması ve COX 2 artması ile sürdürülür Progesteronun inhibisyonu ile her iki enzimin ekspresyonu artar ve erken doğum tetiklenir §Progesteron NK, makrofaj ve T hücreler üzerine inhibitör etki ile ilişkilidir. §Vajinal progesteron uygulamasının özellikle IL-6 üretiminin baskılanması ile anti- inflamatuar etki ile erken doğumu önleyebileceği belirtilmiştir. Kim MG et al. Progesterone modulates the expression of IL 6 in cultured term human uterine cervical fibroblast, 2011

Progesteron Kullanım Alanları 1. Erken doğum öyküsü olan hastalarda kullanılabilir 2. Azalmış servikal uzunluk saptanan hastalarda kullanılabilir. 3. Erken doğum öyküsü ve / veya servikal kısalma saptanan hastalarda serklaj ile progesteronun beraber kullanılabilir 4. Tokolitik tedavi alan hastalarda birlikte veya tedavi sonrası proflaktik amaçlı kullanılabilir

Erken doğum öyküsü olan hastalarda progesteron kullanımı

Proflaksi Erken doğum öyküsü olan tekil gebelikler Tedavi başlangıcı 16 -20 hafta Tedavi sonlanması: 36. hafta veya doğuma kadar Tedavi 250 mg 17 OHPC (IM) (n: 310)(haftalık ) grubunda; <37 hafta doğum daha az Plasebo (%36. 3 (n: 153) & %54. 9, RR, 0. 66) <35 hafta doğum daha az (%20. 6 & 30. 7, RR, 0. 67) <32 hafta doğum daha az (%11. 4 & 19. 6 , RR, 0. 58) Meis PJ et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha hydroxy progesterone caproate. N Engl J Med 2003.

• Tekil, erken doğum öyküsü olan gebeler (20 -36 hafta arasında ) • 17 -OHPC , 250 mg IM haftalık , tercihen 16 -20. haftalar arasında başlanıp 36 haftaya kadar devamı ÖNERİLİR • Tüm gestasyonel haftalarda tekrarlayan erken doğumu azaltmıştır Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol. 2012

n n 142 yüksek riskli gebe(erken doğum öyküsü, uterin anomali) 100 mg vajinal progesteron, gebeliğin 16 -24 haftaları arasında Tüm gestasyonel haftalarda tekrarlayan erken doğumu azaltmıştır Fonseca et al, Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003

Proflaksi §Hastaların daha önce erken doğum yaptıkları haftalara göre değerlendirildiği diğer bir çalışmada; § 34 hafta öncesi doğum yapanlarda proflaktik progesteron tedavisi anlamlı bulunmuştur Progesteron tedavisinden fayda görenler 20 -28 haftalar arası doğum yapma öyküsü olanlar 28 -34 haftalar arası doğum yapma öyküsü olanlar Progesteron tedavisinin üstünlüğü saptanmayan 34 -37 hafta arası doğum yapma öyküsü olanlar Mac. Kenzie R et al. Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increase risk: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 2006

Proflaksi • Progesteron tedavisi ile erken doğumlarda yılda % 2’lik bir düşme sağlanır • Yılda 2 milyar dolar ekonomik kayıp önlenmektedir. Bailit JL, Votruba ME. Medical cost savings associated with 17 alphahydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 219. e 1 e 7. Armstrong J. 17 Progesterone for preterm birth prevention: a potential $2 billion opportunity. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 194 -5 § 2011 yılında öyküsünde en az BİR ERKEN DOĞUM olan ve TEKİL GEBELİĞE sahip olgulara erken doğumun önlenmesi amacıyla PROFLAKTİK 17 OHPC tedavisi FDA tarafından onaylandı.

Erken doğum öyküsü olanlarda, servikste kısalma saptanırsa 17 OHPC başlanır. 16. haftada 2 hafta aralılarla Servikal uzunlık ölçülür. <25 mm, 24 haftadan önce saptanırsa; 17 OHP devam edilir ve serklaj seçeneği hastaya sunulur Berghella et al. AJOG, 2012

Kısa serviks saptanan asemptomatik Hastalarda Progesteron kullanımı

Servikal Uzunluk § 2. trimesterde (16 -23 hft) saptanan kısa servikal uzunluk (<25 mm) erken doğumu öngörmede günümüzde kullanılan en iyi belirteç olarak kabul edilmektedir. §Önceki gebelikte erken doğum olması tekrar erken doğum riskini 2. 5 kat arttırır.

Servikal Uzunluk Ölçüm Tekniği §Mesane boş olmalıdır. §Prob vajene yerleştirilir, mesane amnion sıvısı ve fetusun prezente olan kısmı belirlenir §Orta hat sagital planda serviks bulunur, internal ve external servikal os visüalize edilir. §Servikal kanal uzunluğu, internalexternal os arası ölçülerek yapılmalıdır. § 15 sn süreyle fundal bası yapılarak ve hastadan ıkınması istenerek hunileşme olup olmadığına bakılır.

Kısa serviks 24, 620 gebeye 22 haftada rutin servikal uzunluk ölçümü 413 (%1. 7) gebe < 15 mm 24 - 34 haftalar arasında tedavi Sonlanma noktası 34 hafta öncesi doğum 200 mg vajinal progesteron (her gece) Plasebo Tedavi grubunda <34 hafta doğum daha az (%19. 2 vs. %34. 4; RR 0. 56) Neonatal morbitide anlamlı azalma yok Tedaviye bağlı yan etki yok. Fonseca EB, Celik E, Parra M et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N. Engl. J. Med. 357(5), 462– 469 (2007)

Kısa serviks §Randomize plasebo kontrollü diğer bir çalışmada; Progesteron vaginal jel (90 mg) kısa serviksli olgularda erken doğum sıklığını anlamlı bir şekilde azaltmış De. Franco EA, O’Brien JM, Adair CD et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth andimproved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 30(5), 697– 705 (2007)

Asemptomatik, tekil gebelik 19 - 23+6 hafta arasında kısa servikal uzunluk (10 -20 mm 20 - 23+6 ve 36+6 arası tedavi veya doğuma kadar Sonlanma noktası 33 hafta öncesi doğum Vajinal jel progesteron 90 mg (n: 235) Plasebo (n: 223) Tedavi grubunda; <33 hafta doğum daha az (%8. 9 vs %16. 1) <28 hafta doğum daha az (%5. 1 vs %10. 3) <35 hafta doğum daha az(%14. 5 vs %23. 3) RDS, Herhangi neonatal morbidite veya mortalite, <1500 gr daha az Tedaviye bağlı yan etki yok Hassan SS, Romero R, Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 18 -31

n Erken doğum öyküsü yok, serviks <20 mm, hafta <24, tekil gebe n Vajinal yoldan 90 mg jel veya 200 mg supp. n Erken doğum ve perinatal mortaliteyi azalttığı için ÖNERİLİR. n Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol. 2012

Kısa serviks §Servikal uzunluk <25 mm olan 5 çalışmanın meta analizinde §Vajinal progesteron kullanımı 33 hafta, 35 hafta ve 28 haftadan önce doğumlarda anlamlı azalma sağlamıştır. §RDSi, <1500 g doğum ağırlığı, YD YBU yatış, mekanik ventilatör gereksinimi daha az bulunmuş. §Maternal yan etki ve konjenital anomali fark yok §Bu çalışmaların önemi kısa servikal uzunlukta da progesteronun etkinliğidir. §Bu formulasyon ile ilgili FDA onayı için gerekli değerlendirmeler yapılmaktadır. ARomero R, Nicolaides K, Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012

Tokolitik tedavi ile beraber Progesteron kullanımı

§Erken doğum nedeniyle hospitalize edilen 190 kadın § 94 kadın tokoliz+steroid & 96 kadın tokoliz+200 mg vajinal progesteron 34. haftaya kadar randomize edilmiştir. §Doğum haftası arasında iki grup arasında fark yok §Ancak uzamış gebelik progesteron grubunda anlamlı yüksek (7. 6 vs 6. 3 hafta, p=0. 039). §Sadace uterin kontraksiyonları 27. Haftadan sonra başlayan gebelerde 34. haftadan önce doğum ve düşük doğum ağırlıklı bebek progesteron grubunda anlamlı az. www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed? term=%22 Bomba-Opon%20 DA%22[Author] et al. Vaginal progesterone after tocolytic therapy in threatened preterm labor. 2011

Tokolitik tedavi sonrasında Progesteron kullanımı

§Erken doğum tehdidi nedeniyle tedavi edilen ve kontraksiyonları durdurulduktan sonra 70 kadın; § 400 mg progesteron sup & tedavi verilmeyen kontrol grubu olarak randomize edilmiştir §Tedavi verilen grupta §Doğuma kadar geçen süre anlamlı daha uzun §Daha az RDS (%10. 8 vs %36. 4) P = 0. 021 §Düşük doğum ağırlığında azalma §Daha fazla doğum ağırlığı (3101. 54 +/- 587. 9 g vs r 2609. 39 +/- 662. 9 g, P = 0. 002) izlenmiştir §Ancak preterm eylem tekrarında, neonatal sepsis, YBU yatış arasında fark saptanmamıştır. Borna S et al. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial. 2008

§ 28 - 36 hafta arasında erken doğum nedeniyle hospitalize edilen 173 kadın; §Başarılı tokoliz sonrası 36. haftaya kadar ek tedavi olarak § 200 mg vajinal progesteron & plasebo olarak randomize edilmiştir. §Progesteron grubunda doğuma kadar geçen süre daha uzun (p=0. 004) § Fakat progestreon hem <34 hafta hem de < 37 hafta doğumlar ile ilişkisiz bulunmuştur. §Neonatal ve maternal komplikasyonlarda fark yok Sharami SH et al. Maintenance therapy by vaginal progesterone after threatened idiopathic preterm labor: a randomized placebo-controlled double-blind trial 2010

• Erken doğum eyleminde olan 24 -34 hafta hastalarda • 6 gr Mgsülfat ile yükleme sonrası 2 gr/h idame tedavi kontraksiyonlar durana kadar tedavi • Uterin kontraksiyonlar durduktan 24 saat sonra tedavi kesilmiş • Hastaların yarısına 400 mg Cyclogest/gece, 37. haftaya kadar • Progesteron grubunda, ortalama doğum haftası daha yüksek, daha fazla ortala doğum süresini geciktirme ve daha iyi nenonatal sonuçlar bildirilmiştir. Servikal uzunluk ve dilatasyonda fark saptanmamıştır. • Gargari S. Outcome of vaginal progesterone as a tocolytic agent: randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2012

n 184 hasta, 24 -31 hafta arası, serviks <25 mm Tokoliz tedavisi sonrasında , 500 mg IM 17 -OHPC /haftada iki kez 36. hafta veya erken doğuma kadar kullanılmış. n Doğum zamanı ve doğum gecikme YAPMAMAKTADIR n n Am J Obstet Gynecol , 2012

n 45 tekil gebelik başarılı tokolitik tedavi sonrası, 17 OH progesteron ve plasebo olarak randomize edilmiştir. n 17 OH progesteron doğuma kadar geçen sürede anlamlı gecikme sağklayamasa da 34 hafta öncesi doğumlarda sepsis ve IVH azaltmıştır. – Briery et al. Meternal fetal &Neonatal Med. 2014

n Başarılı tokoliz sonrası 110 gebe nifedipine 20 mg 3 X 1 ve 400 mg progesterone idame olarak randomize edilmiş n Termde doğum Nifedepine %10 & progesterone %61 n Doğum zamanında uzama Nifedepine 16. 63 gün & progesterone 40 gün n Progesterone grubunda doğum ağırlığı, Apgar skor daha iyi, daha ventilasyon ihtiyacı, daha az morbitide Progesterone grubunda yan etki daha az n Kamat S. J Obstet Gynecol 2014

Kısa serviks dışında erken doğum için riski olan hastalarda Progesteron kullanımı

1 -Serklaj ile Birlikte Progesteron kullanımı

Serklaj + progesteron Erken doğum öyküsü olan 1014 gebe 16 -22 haftada 300 gebe de servikal uzunluk <25 mm Serklaj (n: 148) Serklaj yapılmamış (n: 152) . 47 gebeye ek olarak 17 OHP 52 gebeye 17 OHP Vincenzo BERGHELLA, Dana FIGUEROA, Jeff M. SZYCHOWSKI. 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2010 April ; 202(4): 351

Erken doğum öyküsü+ kısa serviksli hastalara yapılan serklaj sonrası 17 OHPC tedavisinin additif bir etkisi görülmemiştir

Serklaj yapılmayan ve progesteron tedavisi almayanlarda 24 hafta öncesi erken doğum ve perinatal ölüm anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur.

2 -Pozitif f. FN testi hastalarda Progesteron kullanım

• 176 daha önce erken doğum yapan hasta • Haftalık 17 OHPC tedavi edilen hastalarda servikal uzunluk ile fetal fibronektinin etkisini karşılaştırmışlar. • 22 -32 hafta arasındaki servikal uzunluğun erken doğumu öngörmede etkili olduğu • Fetal fibronektinin ise ETKİSİZ olduğu belirtilmiş. • • 25 mm az serviks erken doğum ile sıkı ilişkili Romero ve ark. Am J obstet Gynecol 2012

PPROM ve progesteron

n 20 -30 hafta gebelik , PPROM, haftalık 17 OHP ve plasebo olarak randomize edilmiş. n Doğum zamanı, doğum şekli, neonatal morbitide ve mortalite benzer n 17 OHP plaseboya göre süresinin uzatmamaktadır. gebelik Briery JM, AJOG, 2011

Çoğul gebelikte progesteron kullanımı

İkiz gebelikte progesteron § 17 OHPC, ikiz gebelikte erken doğumda faydalı bulunmamıştır Rouse DJ et al. A trial of 17 alpha hydroxy progesterone caproate to prevent prematurity in twins. 2007 Norman et al. STOPPIT studty, Lancet 2009 §Vaginal progesteron profilaksisi, ikiz gebelikte erken doğumda faydalı bulunmamıştır. Norman JE, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. 2009. §Vaginal progesteron profilaksisi, yüksek riskli ikiz gebelikte (kısa serviks/erken doğum öyküsü olan) faydalı bulunmamıştır. Klein K et. al. Vaginal micronized progesterone and risk of preterm delivery in high-risk twin pregnancies: secondary analysis of a placebo-controlled randomized trial and meta-analysis. 2011

İkiz gebelikte progesteron n Kısa serviks saptanan ikiz gebeliklerde progesteron kullanımı erken doğumu ÖNLEYEBİLİR. Rode L, Clin Obstet Gynecol, 2014

Prg endikasyonu Kullanım şekli FDA onayı Erken doğum öyküsü VAR 17 OHPC 250 mg IM Haftalık, 16 -20 haftadan itibaren VAR Kısa serviks(<15 mm, <24 hafta) VAR Tanıdan itibaren 90 - YOK 200 mg vajinal/gece Çoğul gebelik YOK PPROM YOK f. FN+ YOK Serklaj YOK Tokoliz sonrası idame Tartışmalı YOK Norwitz E. R, Progesterone supplementtion and the prevention of preterm labor. Reviews ın Obstetrics and Gynecology, 2011

PROGESTERON BİRÇOK YÜKSEK RİSKLİ KADINDA ERKEN DOĞUMU ÖNLEMEDE ETKİLİ GİBİ GÖRÜNMEKLE BİRLİKTE; HER DERDE DEVA GİBİ GÖRÜLMEMELİDİR (Progesteron not be seen as a panacea) Norwitz E. R, Progesterone supplementtion and the prevention of preterm labor. Reviews ın Obstetrics and Gynecology, 2011

SONUÇ Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik progesteron verelim mi? Tekil gebeliklere verelim İkiz gebelikte profilaktik progesteron kullanımının faydası var mıdır? Yok gibi Kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik progesteron verelim mi? Vaginal progesteron verelim Erken doğum öyküsü olan ve/veya kısa serviksli olgularda progesteron ve serklaj uygulamasının, additif etkisi var mıdır? Tartışmalı

SONUÇ Kimlere proflaktif progesteron başlayalım? Erken doğum öyküsü olanlar ve / veya ultrason ile servikal uzunlukta kısalma saptananlar (<25 mm, 24 haftadan önce) Proflaktik tedavi ne zaman başlamalıdır? 16 -19. Gebelik haftasından sonra Tedavi ne zaman kadar sürdürülmeldir? Prematürite riski azalıncaya kadar

SONUÇ Hangi klinik durumda, hangi progesteronu, ne kadar dozda kullanalım? Erken doğum öyküsü olanlarda 17 alfa OHP 250 mg haftalık IM veya 200 mg günlük progesterone vajinal 16 -24 gebelik haftasında <25 mm servikal uzunluk saptananlarda 200 mg günlük vajinal progesteron

SONUÇ Erken doğumda tokolitik tedavi olarak tek başına progesteron kullanalım mı? Hayır Erken doğumda tokolitik tedavi ile beraber progesteron kullanalım mı? Olabilir. Kesin kanıt yok Erken doğumda tokolitik tedavi sonrasında progesteron kullanalım mı? Olabilir. Kesin kanıt yok ama destekleyen güçlü çalışmalar mevcut.

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER