Скачать презентацию Эректильная дисфункция почему она возникает и как с Скачать презентацию Эректильная дисфункция почему она возникает и как с

FBM_ANS_Lection9.ppt

  • Количество слайдов: 24

Эректильная дисфункция: почему она возникает и как с ней бороться? Число работ в год Эректильная дисфункция: почему она возникает и как с ней бороться? Число работ в год Pub. Med search for “erectile dysfunction” Лекция 9

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Механизмы нормальной эрекции: центральные и периферические 2. Некоторые механизмы эректильной дисфункции ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Механизмы нормальной эрекции: центральные и периферические 2. Некоторые механизмы эректильной дисфункции и пути их коррекции

Нервная регуляция эректильной функции Стимулы: • зрительные • слуховые • обонятельные • тактильные • Нервная регуляция эректильной функции Стимулы: • зрительные • слуховые • обонятельные • тактильные • воображение Высшие центры головного мозга ГИПОТАЛАМУС Подчревный нерв Тазовые нервы Продолговатый мозг Паравертебральные симпатические ганглии Спинной мозг Тазовое сплетение Нервы пещеристых тел (симпатические, парасимпатические и чувствительные волокна) Argiolas A, Melis MR. Neuropeptides and central control of sexual behaviour from the past to the present: a review. Prog Neurobiol. 2013 Sep; 108: 80 -107. Артерии пениса Пещеристые тела Вены пениса Срамной нерв (соматические и чувствительные волокна,

Паравентрикулярное ядро гипоталамуса – дирижер нервных механизмов эрекции • • • РЕГУЛЯЦИЯ: стрессорных реакций Паравентрикулярное ядро гипоталамуса – дирижер нервных механизмов эрекции • • • РЕГУЛЯЦИЯ: стрессорных реакций пищевого поведения питьевого поведения энергетического обмена артериального давления и ЧСС ПОЛОВОГО ПОВЕДЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ ЗАПУСК ЭРЕКЦИИ Кроме секреции окситоцина в кровь нейросекреторные клетки паравентрикулярного ядра образуют окситоцинергические синапсы на нейронах различных областей ЦНС: гиппокампа, моста, продолговатого и спинного мозга. Возбуждение этих нейронов вызывает реакцию эрекции

Состояние окситоцинергических нейронов паравентрикулярного ядра регулируется NO Дофамин Глутамат Окситоцин Опиоидные пептиды ГАМК эндоканнабиноиды Состояние окситоцинергических нейронов паравентрикулярного ядра регулируется NO Дофамин Глутамат Окситоцин Опиоидные пептиды ГАМК эндоканнабиноиды Ингибиторы NO-синтазы: подавление эрекции Гиппокапм Миндалина Мост Продолговатый мозг Спинной мозг Доноры NO: стимуляция эрекции Argiolas A, Melis MR. Neuropeptides and central control of sexual behaviour from the past to the present: a review. Prog Neurobiol. 2013 Sep; 108: 80 -107.

Соматический ( «мышечный» ) механизм эрекции Сокращение поперечно-полосатых мышц: седалищно-пещеристых (m. ischiocavernosus) и луковично-губчатых Соматический ( «мышечный» ) механизм эрекции Сокращение поперечно-полосатых мышц: седалищно-пещеристых (m. ischiocavernosus) и луковично-губчатых (m. bulbospongiosus) мышц, которые сдавливают ножки пещеристых тел и препятствуют оттоку крови Одновременная регистрация давления крови в пещеристом теле и электрической активности мышц у самцов крыс во время эрекции Давление крови в пещеристом теле ЭМГ m. ischiocavernosus – разряды синхронные с повышениями давления ЭМГ m. bulbospongiosus – разряды синхронные с выпрямлением пениса Nout YS et al. Novel technique for monitoring micturition and sexual function in male rats using telemetry. Am J Physiol 2007, 292(3): R 1359 -67.

Сосудистые механизмы эрекции Вены Пещеристые тела Спиральные артерии 1. Увеличение кровотока в приносящей артерии Сосудистые механизмы эрекции Вены Пещеристые тела Спиральные артерии 1. Увеличение кровотока в приносящей артерии 2. Повышение давления в пещеристом теле 3. Уменьшение венозного оттока Simonsen et al. Penile arteries and erection. J Vasc Res. 2002 Jul-Aug; 39(4): 283 -303.

Механизмы поддержания сокращения гладкомышечных тканей пениса В ОТСУТСТВИЕ ЭРЕКЦИИ Ø Тоническая секреция норадреналина (и Механизмы поддержания сокращения гладкомышечных тканей пениса В ОТСУТСТВИЕ ЭРЕКЦИИ Ø Тоническая секреция норадреналина (и других медиаторов? ) из симпатических нервов Ø Тормозное влияние НА на секрецию медиаторов из парасимпатических нервов (α 2 -адренорецепторы) Ø Ангиотензин II Ø Эндотелин - ? Ø Тромбоксан А 2 Ø Тоническое сокращение связано с активацией Rho-киназы в гладкомышечных клетках Simonsen et al. Penile arteries and erection. J Vasc Res. 2002 Jul-Aug; 39(4): 283 -303.

Механизмы расслабления гладкомышечных тканей пениса ВО ВРЕМЯ ЭРЕКЦИИ Торможение секреции ОКСИД АЗОТА: Расслабление гладкой Механизмы расслабления гладкомышечных тканей пениса ВО ВРЕМЯ ЭРЕКЦИИ Торможение секреции ОКСИД АЗОТА: Расслабление гладкой мышцы артерий и пещеристых тел АЦЕТИЛХОЛИН: - Подавление секреции норадреналина из симпатических волокон (М 2 -холинорецепторы) - Активация М 3 рецепторов на эндотелии – расслабление гладкой мышцы Действие на эндотелий Напряжение сдвига на эндотелии ЭНДОТЕЛИЙ: Активация напряжением сдвига – секреция факторов релаксации – расслабление гладкой мышцы

Эректильная дисфункция встречается у 50% мужчин старше 40 лет ФАКТОРЫ РИСКА: Ø Возраст Ø Эректильная дисфункция встречается у 50% мужчин старше 40 лет ФАКТОРЫ РИСКА: Ø Возраст Ø Тучность Ø Сахарный диабет Ø Атеросклероз Ø Артериальная гипертензия Ø Другие сердечно-сосудистые заболевания МЕХАНИЗМЫ (деление весьма условное) Ø Изменение гормонального фона (снижение продукции андрогенов, тиреоидных гормонов и др. ) Ø Снижение продукции, биодоступности NO или NO-реактивности гладкомышечных клеток Ø Дисфункция эндотелия Ø Окислительный стресс

Снижение продукции или биодоступности NO Стимулы: • зрительные • слуховые • обонятельные • тактильные Снижение продукции или биодоступности NO Стимулы: • зрительные • слуховые • обонятельные • тактильные • воображение Подчревный нерв Тазовые нервы Высшие центры головного мозга NO Ø Снижение экспрессии NO-синтаз Продолговатый мозг Ø Инактивация NO ГИПОТАЛАМУС Паравертебральные симпатические ганглии Ø Недостаток аргинина Спинной мозг Тазовое сплетение Нервы пещеристых тел (симпатические, парасимпатические и чувствительные волокна) Ø Недостаток кофакторов Ø Влияние эндогенных ингибиторов Артерии пениса Пещеристые тела Вены пениса NO Срамной нерв (соматические и чувствительные волокна,

Снижение продукции или биодоступности NO Ø Снижение экспрессии NO-синтаз (снижение продукции половых гормонов, гормонов Снижение продукции или биодоступности NO Ø Снижение экспрессии NO-синтаз (снижение продукции половых гормонов, гормонов щитовидной железы, соматотропного гормона, факторов роста и др. ) Ø Инактивация NO (взаимодействие с активными формами кислорода при окислительном стрессе) Ø Недостаток кофакторов (тетрагидробиоптерина) Ø Недостаток аргинина (высокая активность аргиназы) Ø Влияние эндогенных ингибиторов NO-синтаз (асимметричый диметиларгинин)

Механизмы расслабления гладкомышечных тканей пениса ВО ВРЕМЯ ЭРЕКЦИИ Торможение секреции ОКСИД АЗОТА: Расслабление гладкой Механизмы расслабления гладкомышечных тканей пениса ВО ВРЕМЯ ЭРЕКЦИИ Торможение секреции ОКСИД АЗОТА: Расслабление гладкой мышцы артерий и пещеристых тел Связано с активацией ц. ГМФ-зависимой протеинкиназы Ферменты разрушающие циклические нуклеотиды (ц. АМФ и ЦГМФ) – фосфодиэстеразы Действие на эндотелий Напряжение сдвига на эндотелии

Фосфодиэстеразы в сердечно-сосудистой системе Изоформы фосфодиэстераз (PDE) Активность в отношении Экспрессия Регуляция В сердце Фосфодиэстеразы в сердечно-сосудистой системе Изоформы фосфодиэстераз (PDE) Активность в отношении Экспрессия Регуляция В сердце В гладкой мышце сосудов Активируется Са 2+/Са. М + + + Активируется ц. ГМФ + + + Ингибируется ц. ГМФ + + PDE 4 + - + + PDE 5 - + + + PDE 8 + - + PDE 9 - + + ц. АМФ ц. ГМФ PDE 1 + + PDE 2 + PDE 3

Фосфодиэстеразы в сердечно-сосудистой системе Изоформы фосфодиэстераз (PDE) Активность в отношении Экспрессия Регуляция В сердце Фосфодиэстеразы в сердечно-сосудистой системе Изоформы фосфодиэстераз (PDE) Активность в отношении Экспрессия Регуляция В сердце В гладкой мышце сосудов Активируется Са 2+/Са. М + + + Активируется ц. ГМФ + + + Ингибируется ц. ГМФ + + PDE 4 + - + + PDE 5 - + + + PDE 8 + - + PDE 9 - + + ц. АМФ ц. ГМФ PDE 1 + + PDE 2 + PDE 3 Ингибитор PDE 5 – силденафил Изначально его предполагали использовать для коррекции нарушений коронарного кровотока, однако во время клинических испытаний выяснилось, что этот препарат значительно лучше влияет на кровоток в органах малого таза

С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Гладкая мышца С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Гладкая мышца

С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Гладкая мышца Тестостерон повышает образование КЛЕТОК-АНГИОБЛАСТОВ: репарация С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Гладкая мышца Тестостерон повышает образование КЛЕТОК-АНГИОБЛАСТОВ: репарация поврежденного эндотелия Активация эндотелиальной NO-синтазы и матриксных металлопротеиназ Тестостерон Гемопоэтические стволовые клетки Ангиобласт Гемангиобласт (в костном мозге) Traish AM, Galoosian A. Androgens modulate endothelial function and endothelial progenitor cells in erectile physiology. Korean J Urol. 2013 54(11): 721 -31.

С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Тестостерон подавляет экспрессию и активность Rho-киназы при С возрастом: снижение продукции тестостерона ЦНС Эндотелий Тестостерон подавляет экспрессию и активность Rho-киназы при сахарном диабете Гладкая мышца Диабет+ Тестостерон Vignozzi et al. Testosterone regulates Rho. A/Rho-kinase signaling in two distinct animal models of chemical diabetes. J Sex Med. 2007 May; 4(3): 620 -30

Роль ренин-ангиотензиновой системы в эректильной дисфункции Сахарный диабет Ангиотензин II – мощный стимулятор Rho-киназы Роль ренин-ангиотензиновой системы в эректильной дисфункции Сахарный диабет Ангиотензин II – мощный стимулятор Rho-киназы Fraga-Silva RA, Montecucco F, Mach F, Santos RA, Stergiopulos N. Pathophysiological role of the renin-angiotensin system on erectile dysfunction. Eur J Clin Invest. 2013 Sep; 43(9): 978 -85. Артериальная гипертензия Патологии почек

Ангиотензин 1 -7 – функциональный антагонист ангиотензина II Сокращение гладкой мышцы, окислительный стресс Расслабление Ангиотензин 1 -7 – функциональный антагонист ангиотензина II Сокращение гладкой мышцы, окислительный стресс Расслабление гладкой мышцы, уменьшение окислительного стресса Ø ACE – ангиотензин-превращающий фермент «классического» типа -(в капиллярах легких) Ø ACE 2 – тканевой фермент, экспрессируется в сердце, гладкой мышце и эндотелии артериальных сосудов, а также во многих других органах

Роль ренин-ангиотензиновой системы в эректильной дисфункции Коррекция эректильной дисфункции путем применения ангиотензина(1 -7)? Fraga-Silva Роль ренин-ангиотензиновой системы в эректильной дисфункции Коррекция эректильной дисфункции путем применения ангиотензина(1 -7)? Fraga-Silva RA, Montecucco F, Mach F, Santos RA, Stergiopulos N. Pathophysiological role of the renin-angiotensin system on erectile dysfunction. Eur J Clin Invest. 2013 Sep; 43(9): 978 -85.

Эндотелиальные Са 2+-зависимые калиевые каналы средней и малой проводимости (IKCa и SKCa) – важные Эндотелиальные Са 2+-зависимые калиевые каналы средней и малой проводимости (IKCa и SKCa) – важные компоненты эндотелий-зависимой гиперполяризации гладкой мышцы Секреция К+ активация в ГМК Na/K-АТФазы и Kir Гиперполяризация эндотелия - передача гиперполяризации к ГМК через миоэндотелиальные контакты (Сх37 и Сх40) - усиление поступления Са 2+, Са 2+-зависимой секреции (CNP) и синтеза (e. NOS, фосфолипаза А 2) Веществаактиваторы этих каналов предлагаются для улучшения функции эндотелия и, возможно, лечения эректильной дисфункции Sandow & Tare Trend Pharm. Sci. 28: 61 -67, 2007

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: для коррекции эректильной дисфункции можно воздействовать на физиологические механизмы 1. Усиление NO-пути (ингибирование ЗАКЛЮЧЕНИЕ: для коррекции эректильной дисфункции можно воздействовать на физиологические механизмы 1. Усиление NO-пути (ингибирование разрушения ц. ГМФ) 2. Гормональная терапия (андрогены, тиреоидные гормоны) 3. Ингибиторы Rho-киназы (фасудил) 4. Ангиотензин-(1 -7)? 5. Антиоксиданты 6. Активаторы эндотелиальных Ca-зависимых калиевых каналов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: для коррекции эректильной дисфункции можно воздействовать на физиологические механизмы 1. Усиление NO-пути (ингибирование ЗАКЛЮЧЕНИЕ: для коррекции эректильной дисфункции можно воздействовать на физиологические механизмы 1. Усиление NO-пути (ингибирование разрушения ц. ГМФ) 2. Гормональная терапия (андрогены, тиреоидные гормоны) 3. Ингибиторы Rho-киназы (фасудил) 4. Ангиотензин-(1 -7)? 5. Антиоксиданты 6. Активаторы эндотелиальных Caзависимых калиевых каналов And exercise!