Эпигенетическая регуляция процессов развития Основная догма молекулярной

Эпигенетическая регуляция процессов развития

Основная догма молекулярной биологии: ДНК ------ РНК ------- БЕЛОК Генотип--------фенотип ДНК ответственна за хранение, передачу и реализацию наследственной информации

Доимплантационное развитие человека День 1. Стадия зиготы День 2. Эмбрион в стадии дробления 4 бластомера День 3. Эмбрион на стадии дробления 8 клеток. День 4. Морула. 3 День 5. Бластоциста

Классификация стволовых клеток человека в соответствии с потенциалом к дифференцировке (Filip et al. , 2004) Типы стволовых клеток человека Тотипотентные клетки Плюрипотентные клетки Пролиферирующие клетки дифференцированны х тканей взрослого организма Способность к дифференцировке Все эмбриональные и экстраэмбриональные ткани Все типы клеток эмбриона Стволовые клетки в организме человека • Оплодотворённый ооцит • Бластомеры 2 – 8 клеточной стадии. • Эмбриональные стволовые клетки • Первичные половые клетки • Клетки эмбриональных карцином • • • Способны • Мульти дифференцировать • потентные ся в нескольких • направлениях. • • Способны Гемопоэтические Мышечные Нервной ткани Кожи Эндотелия Кишечника Миокарда Мезенхимные стволовые клетки • Волосяного фолликула

Разные судьбы, функции, морфология, «способности» клеток при одинаковом генотипе

Эпигенетическое наследование В более общем смысле, предметом эпигенетики являются явления, связанные с развитием различных фенотипов клеток или организмов на основе одного генотипа. В более узком смысле эпигенетика - раздел генетики, который изучает наследуемые изменения активности генов во время развития организма или деления клеток. Эпигенетическое наследование - наследование паттерна экспрессии генов.

ДВА ВИДА ИНФОРМАЦИИ В ГЕНОМЕ Генетическая – закодированная в ДНК программа создания живого организма Эпигенетическая (Динамическая) – как, где и когда должна быть реализована генетическая информация. Каждый вид информации обеспечен своими системами: Кодирования Хранения Передачи

Изменения генетические • Необратимы (мутации) • Изменения первичной структуры ДНК • Стабильно наследуемые эпигенетические • Обратимы • Не затрагивают изменений первичной структуры ДНК • Бывают долговременные и кратковременные

Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих структурных изменений в его нуклеотидной последовательности. Эпигеном - это совокупность всех эпигенетических маркеров, обусловливающих экспрессию генов в данной клетке. Явления импринтинга, эффекта положения, особенности структурно-функциональной организации хроматина определенных хромосомных локусов, влияющих на экспрессию генов, и РНК-интерференция классифицируются как эпигенетические.

Уровни эпигенетической регуляции 1. ДНК (геном) метилирование, повторяющиеся последовательности, мутации отдаленных регуляторных элементов, транспозиции генетического материала 2. РНК (транскриптом) регуляторные мотивы пре-м. РНК, антисмысловые РНК, нетранслирующиеся РНК, микро РНК, духцепочечные РНК 3. Белки (протеом) метилирование/деметилирование лизина 4, 9 и 27 гистона Н 3, ацетилирование/деацетилирование гистонов

Метилирование ДНК Модификации гистонов

Метилирование ДНК и связанные с ним процессы

Схема метилирования и деметилирования цитозина

Репрессия транскрипции посредством метилирования ДНК

Взаимосвязь между метилированием цитозина в молекуле ДНК и ацетилированием гистонов

Механизмы инактивации гена в результате метилирования промоторной области 1. Метильные группы нарушают ДНК-белковые взаимодействия, выступая в большую бороздку ДНК и препятствуя связыванию специфических транскрипционных факторов. 2. Метилированные районы ДНК специфически связывают транскрипционные репрессоры. 3. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина.

Аналитические методы анализа метилирования 1. Метилчувствительная ПЦР (Not. I, Eag. I, Sac. II, Hpa. II, Hha. I) аналитическая чувствительность - 1: 2000 2. Метилспецифическая ПЦР Трансформация цитозина в урацил бисульфитом Na аналитическая чувствительность - 1: 1000 3. Methyl. Light – метилспецифическая ПЦР в реальном времени аналитическая чувствительность - 1: 10000 4. Метилспецифическое секвенирование 5. Биологические микрочипы

Метилирование ДНК в клетке контролирует все (!) генетические процессы, в том числе такие как : Транскрипция (клеточная дифференцировка) Репликация Рекомбинация Репарация Транспозиция генов Инактивация Х-хромосомы (половая дифференцировка)

Биологическая специфичность метилирования ДНК: • • • Видовая (штаммовая) Тканевая (клеточная) Органоидная (ядро, митохондрии, пластиды) Внутримолекулярная (островки метилирования, повторы) Возрастная Метилирование ДНК у растений и животных регулируется (контролируется) гормонами: у растений - фитогормоны (ауксины и др. ), у животных - кортикостероидные гормоны (гидрокортизон) и др. Резкое искажение метилирования ДНК: • отсутствие метильных доноров (рак, гепатома) • суперметилирование ДНК РАК • полное выключение (knockout) ДНК-метилазного гена остановка развития, апоптоз, смерть (без метилирования ДНК жизни нет!)

Метилирование ДНК изменяется: - при грибковых инфекциях у растений (вилт хлопчатника); - при прорастании семян и в связи с градиентом цветения - в нейронах при формировании памяти (метилирование ДНК мозга как показатель участия генома в механизмах индивидуально приобретенной памяти) - под воздействием гормонов и антиоксидантов (контролируется гормонально, блокирует связывание ДНК с гидрокортизон-рецепторными комплексами) Активирование генов путем уменьшения статуса их метилирования Природное: - репликация ДНК - выстригание остатков m 5 C c репарацией цепей - прямое деметилирование остатков m 5 C. Искусственное: - условия недостаточности метильных групп - ингибиторы ДНК-метилаз (SAH, 5 -азацитидин)

Ферменты, осуществляющие метилирование ДНК – метилтрансферазы (Dnmt) Allis C. D. , Jenuwein T. , 2007 PCNA – домен взаимодействия с PCNA NLS – сигнал ядерной локализации RTF – домен, мишенью которого является центр репликации CXXC – цистеин-богатый домен BAH – домен, гомологичный бромодомену PWWP – домен, содержащий высококонсервативный мотив «пролин-триптофан-пролин» ATRX – подобный цистеинбогатый участок, содержащий C 2 -C 2 цинковый палец и атипичный PHD-домен

De novo метилирование и сохранение характера метилирования ДНК Высокометилированые последовательности: • Сателлитная ДНК • Повторяющиеся элементы (в т. ч. транспозоны и их инертные формы) • Уникальная межгенная ДНК • Экзоны генов

Cp. G – островки -неметилированные участки длиной 1 kb - в 5`-концах 60% промоторов активных генов Что защищает их от метилирования? - они защищены белками - постоянная работа деметилаз - нетипичный состав оснований - транскрипция в раннем эмбриогенезе требует отсутствия метилирования ДНК в этих местах

Синдром Ретта ( RTT, OMIM 312750) • описано в 1966 году • встречается преимущественно у девочек • регрессия развития • аутизм • стереотипные движения рук Основная причина – мутации Ме. СР 2 (главный компонент метилцитозин связывающего комплекса) синдром ICF (иммунодефицит, хромосомная нестабильность, аномалии лицевого черепа) (ICF, OMIM 242860) Причина - мутации в гене DMNT 3 B (метилтрансфераза de novo). Гетерохроматиновые районы хромосом 1, 9 и 16 неметелированны, вследствие чего растянуты и имеют ветвистую структуру

Заболевания, связанные с нарушением процесса ремоделирования хроматина Ген Функция ДНК-метилтрансфераза Поддержание статуса 1 мыши (Dnmt 1) метилирования ДНК Фенотипические проявления Гибель эмбриона мыши, потеря импринтинга, инактивация Х-хромосомы Заболевания человека - ДНК-метилтрансфераза Ооцит-специфическое Гибель эмбриона, потеря 1 О мыши (Dnmt 1 о) сохранение меток импринтинга на стадии 8 -кл. зародыша - ДНК-метилтрансфераза Метилирование ДНК 3 А мыши (Dnmt 3 а) de novo Гибель на 4 недели жизни, нарушение сперматогенеза - ДНК-метилтрансфераза Метилирование ДНК 3 В мыши (Dnmt 3 В) de novo Эмбриолеталь, иммунодефицит, лицевые аномалии, деметилироапние и нестабильность прицентромерного гетерохроматина 1, 9 и 16 хромосом Синдром ICF

Ген Функция Фенотипические проявления Заболевания человека Метил. Cp. G-связывающий белок (MECP 2) Распознавание сайта Гибель зародышей мужского метилирования ДНК пола, умственная отсталость, аутизм, стереотипное движение рук Синдром Ретта Х-сцепленная хеликаза SNF 2 семейства (ATRX) Часть белкового комплекса, участвующего в репрессии хроматина Тяжелая умственная отсталость у ммальчиков, микроцефалия, альфаталассемия, лицевые, скелетныеи др. аномалии развития Синдром άталассемии/Хсцепленной умственной отсталости Белок 1, подсемейство Аподобных, SWI/SNFсвязанный актинзависимый регулятор хроматина Часть белкового комплекса, участвующего в ремоделированиихр оматина Спондилоэпифизарная дисплазия, Т-клеточный иммунодефицит, дисфункция почек Костноиммунная дисплазия, тип Шимке Рибосомная S 6 киназа (RSK 2) Фосфорилирование гистоновых белков Умственная отсталость, макроцефалия, отставание в росте, лицевые и скелетные аномалии Синдром Коффина. Лаури

Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы или генома. Эпигенотип (импринт) - совокупность модификаций, которые по-разному маркируют родительские аллели и обеспечивают моноаллельный характер экспрессии импринтированных генов на хромосомах отцовского или материнского происхождения. Импринтированный ген - ген, который дифференциально экспрессируется в зависимости от материнского или отцовского происхождения. Импринтированные гены в диплоидной клетке млекопитающих обычно экспрессируются только с одного аллеля.

Геномный импринтинг (ГИ) – дифференциальная модификация отцовского и материнского генетического материала в процессе созревания гамет, следствием чего являются различия в экспрессии родительских аллелей как в процессе раннего эмбриогенеза, так и взрослых особей

Частичный пузырный занос Андрогенез (мужской партеногенез) - диплоидный, хромосомы только отцовского происхождения 10 н. б. Гиногенез (женский партеногенез) диплоидный, хромосомы женского происхождения

Характерные черты импринтированных генов 1. Кластеризация. Общие черты кластеров: 1) гены распределены на достаточно большом расстоянии; 2) наличие в кластере генов, экспрессирующихся только с отцовской или материнской хромосомы; 3) наличие генов, которые продуцируют не кодирующую РНК. 2. Консервативность импринтинга. Характер импринтинга генов H 19, IGF 2, p 57 KIP и SNRPN идентичен у человека и мыши. 3. Асинхронность репликации ДНК импринтированных генов. Импринтированные гены имеют асинхронную репликацию, показанную в кластерах импринтированных генов с использованием гибридизации in situ. Но временной характер репликации может варьировать в различных клетках, подобно мозаичному эффекту положения.

4. Онтогенетическая и тканевая регуляция импринтинга. Kv. LQT 1 экспрессируется с материнского аллеля во всех тканях кроме сердца; E 6 -AP - экспрессируется биаллельно во всех тканях, а в мозге - только с материнского аллеля; IGF 2 имеет отцовскую экспрессию в большинстве тканей, но оба аллеля экспрессируются в определенных структурах в течение развития мозга и в зрелом состоянии. Кроме того, IGF 2 в процессе развития экспрессируется с трех различных промоторов. 5. Импринтированные гены кодируют как белки, так и только РНК. H 19 кодирует РНК, аккумулирующуюся в больших количествах в течение развития фетальных тканей мезодермального и эндодермального происхождения. XIST. Транскрипция гена с инактивированной отцовской Х-хромосомы в экстраэмбриональных тканях заставляет предполагать регуляторную роль импринтированной РНК. IPW, PAR-SN, PAR 1 и PAR 5 экспрессируются с отцовской хромосомы и дают только РНК.

Целый ряд заболеваний по характеру наследования и проявлениям может возникать вследствие импринтинга. Синдром Вильямса с тяжелыми проявлениями - делеция 7 q 11. 23 материнской хромосомы; Болезнь Гиршпрунга - мутация гена RET (10 q 11. 2) материнского происхождения; НФ 2 с тяжелым течением - мутация гене SCH (22 q 12) материнского происхождения; Шизофрения в более тяжелых формах наследуется по отцовской линии; Синдром де Ланге (3 q 26) может быть связан с материнским импринтингом; Семейная гипертрофическая кардиомиопатия в основном передается по материнской линии; Spina bifida в два раза чаще передается матерями, чем отцами; Псориаз проявляется в более тяжелой форме, если наследуется от отца; Синдром Туретта и поликистоз почек проявляются раньше и в более тяжелых формах, если наследуются от матери; Эпилепсия в более тяжелой форме наследуется от матери.

однородительская дисомия (ОРД=UPD) – наличие у потомков в кариотипе фрагментов или целых хромосом одного (материнского или отцовского) происхождения 47 типов ОРД -44 типа ОРД по 22 аутосомам материнская (mat) и отцовская (pat) -3 типа по половым хромосомам UPDХmat, UPDXpat, UPDXYpat Гетеродисомия – наследование потомком двух разных гомологов от одного родителя Изодисомия – наследование двух репликационных копий одной из хромосом

Нерасхождение хромосом в мейозе

Механизмы формирования ОРД

ОРД по целым хромосомам или их фрагментам выявлены при анализе наследственной патологии и у человека. материнская ОРД по хромосоме 2 => признаки дисэмбриогенеза и отставание в развитии; отцовская ОРД по длинному плечу хромосомы 6(q 23 - q 24) => неонатальный диабет; материнская ОРД по короткому плечу хромосомы 7 (GRB 10) => синдром Сильвера – Рассела; материнская ОРД по хромосоме 14 => гипотония, черепно-лицевые аномалии, акромикрия, сколиоз, задержка физического, моторного и умственного развития; отцовская ОРД по хромосоме 14 => сильная умственная отсталость и скелетномышечные аномалии; материнская ОРД по хромосоме 16 => малый вес при рождении и врожденные аномалии; отцовская ОРД по длинному плечу хромосомы 20 (GNAS 1) => псевдогипопаратироидизм Залетаев Д. В.

ВОЗМОЖНЫЕ ВАРИАНТЫ ОДНОРОДИТЕЛЬСКОЙ ДИСОМИИ У ЧЕЛОВЕКА

Общие свойства импринтированных генов • Располагаются кластерами (11 р15; 15 q 11 -13) • • • Асинхронность репликации Временная и пространственная регуляция экспрессии Консерватизм ортологичных импритированных генов Кодируют белки и РНК, которые не транслируются

Схема локуса 15 q 11 -q 13

Синдром Прадера-Вилли (PWS, OMIM 176270) • описан в 1956 г. • неонатальная гипотония • ожирение • умственная отсталость • лицевые дисморфии • гипогонадизм 46 XX или ХУ, 15 р1 : 12000 -15000

Синдром Ангельмана (AS, OMIM 105830) • описан в 1965 г. • умственная отсталость • отсутствие речи • нарушения сна • необычный смех • «кукольные» стереотипные движения 46 XX или XY, 15 р− 1 : 10 000— 20 000

Биопсия хориона или плаценты Аутосомная трисомия (полная или мозаичная форма) Кордоцентез Получение образцов крови от родителей для цитогенетического и ДНК-анализа УЗИ 2 уровня Нормальный кариотип и фенотип у плода Анеуплоидия Тестирование на ОРД исключена. Плацентарный мозаицизм ОРД по хромосомам, для которых исключены “болезни импринтинга” Пролонгирование беременности УЗИ с допплерометрией Профилактика ФПН и акушерских осложнений ОРД у плода ОРД по хромосомам, для которых установлены “болезни импринтинга” Прерывание беременности

2005 бластоциста Одноклеточный эмбрион мышь человек Мужской и женский пронуклеусы не отличаются по размеру. Исследовали 59 зигот. Только в половине (30) наблюдалось деметилировние одного пронуклеуса и интенсивное метилирование другого. В остальных зиготах – одинаковая интенсивность сигнала

Алгоритм исследования 2 1 Получение видеоизображения, идентификация хромосом Приготовление препаратов и их QFH окрашивание Получение видеоизображения тех же метафазных пластинок 4 Иммунофлуоресцентное окрашивание препаратов с помощью АТ-5 -Ме. С 3

5 -Me. C 1 -клеточная стадия развития эмбриона человека QFH сперматозоиды 6 часов репликация 5 -Me. C метилированная хроматида недометилированная хроматида QFH Метафазная пластинка яйцеклетки гипометилированная хроматида

QFH 1 -клеточная стадия развития эмбриона человека 5 -Me. C Метафазные пластинки из трех пронуклеусов перед первым митотическим делением

QFH 5 -Me. C Совмещенная кариограмма метафазных хромосом из лимфоцита взрослого индивида (столбец слева) и триплоидного одноклеточного эмбриона человека (столбец справа), цифрами обозначены номера хромосом Метафазные хромосомы из лимфоцита и 1 -клеточного эмбриона

2 -клеточная стадия развития эмбриона человека Совмещенные кариограммы метафазных хромосом из бластомеров двух 2 -клеточных эмбрионов человека 5 -Me. C QFH

Механизмы деметилирования Пассивное деметилирование- зависимое от репликации метилированная хроматида недометилированная хроматида расхождение хроматид гипометилированная хроматида репликация в отсутствие метилазной активности Два бластомера зигота активное деметилирование пассивное деметилирование репликация в отсутствие метилазной активности Пассивное деметилирование расхождение хроматид репликация в отсутствие метилазной активности

5 -6 клеточная стадия развития эмбриона человека Совмещенные кариограммы метафазных хромосом из двух бластомеров 5 -клеточного эмбриона человека, цифрами обозначены номера хромосом QFH 5 -Me. C

Схема митотической сегрегации хромосом с различным статусом метилирования хроматид Возможные варианты расхождения хроматид репликация 1) и 2) Бластомер 2 клеточного эмбриона и и и 3) и и 4) и и метилированная хроматида недометилированная хроматида гипометилированная хроматида

6 клеток 7 клеток 8 клеток Совмещенные кариограммы метафазных хромосом из бластомеров 6, 7 и 8 клеточных эмбрионов человека

Совмещенная кариограмма метафазных хромосом из бластомера 8 -клеточного эмбриона человека QFH 5 -Me. C 8 кл. М-сегментация Сопоставление сегментной локализации 5 -метилцитозинобогащенной ДНК (хромосома слева) и G -исчерченности (хромосома справа). Различные оттенки зеленого, белый и красный отражают интенсивность флуоресценции, оцененную в баллах.

Статус метилирования приценторомерного гетерохроматина хромосом 1, 9, 16 из бластомеров эмбрионов человека

QFH-сегментация и распределение 5 -Mе. C на метафазных хромосомах из ФГАстимулированных лимфоцитов Гомологичные хромосомы (QFH) Совмещенная кариограмма Гомологичные хромосомы (AТ-5 Ме. С)

Посттрансляционные модификации гистонов

Структура нуклеосомы 2 х Н 3 2 х Н 4 2 х Н 2 А 2 х Н 2 В

Механизм эффекта модификаций гистонов описан тремя моделями:

Ацетилирование и деацетилирование гистонов • ацетилирование связано с транскрипцией • белки, осуществляющие ацетилирование - гистоновые ацетилтрансферазы (НАТ) • белки, осуществляющие деацетилирование – гистоновые деацетилазы (HDAC) Модель модификации гистонов: ДНК-связывающиеся активаторы привлекают НАТ для ацетилирования нуклеосомных гистонов, а репрессоры привлекают HDAC для деацетилирования гистонов. Эти события приводят к изменению структуры нуклеосом и активации или репрессии транскрипции соответственно.

НАТ – белки, которые могут ацетилировать лизиновые остатки всех четырех коровых гистонов, но различные ферменты обладают отличающейся специфичностью к выбору субстрата, хотя каждый белок редко имеет специфичность только к одному сайту. Первое основное семейство НАТ – GNAT (Gcn 5 related acetyltransferase) – основным субстратом которых является гистон Н 3. Второе основное семейство НАТ – MYST – в качестве основного субстрата. Н 4. Третье семейство – CBP/p 300 – ацетилируют Н 3 и Н 4 и являются самыми неспецифическими. HDAC, удаляющих ацетильные группы, большое количество. Они входят в три каталитических группы: Type I, Type II и Type III (или Sir 2 родственные белки – требуют наличие кофактора NAD)

Фосфорилирование гистонов Увеличение экспрессии генов коррелирует с фосфорилированием остатка серина в 10 м положении гистона Н 3 (Н 3 S 10). Обнаружены много киназ, для которых этот сайт является мишенью, включая Msk 1/2 дрозофилы и его гомолог Rsk 2 у млекопитающих, и SNF 1 у S. cerevisiae. фосфорилирование определенных остатков связано с конденсацией хромосом в течение как митоза, так и мейоза

Метилирование гистонов Метилируются -Лизин (моно-, ди- и триметилирование) -Агринин (моно- и диметилирование) Эффекты метилирования: -Репрессия транскрипции -Активация транскрипции

Метилирование лизинов Осуществляют лизиновые метилтрансферазы - НКМТ SET-домен Кофактор - S-аденозил-L-метионин 6 наиболее хорошо описанных сайтов метилирования: на гистоне Н 3 (К 4, К 9, К 27, К 36, К 79) на гистоне Н 4 (К 20) Деметлирование лизинов LSD 1 удаляет метильные группы с Н 3 К 4 JHDM 1 – H 3 K 36 me 1 и me 2, JHDM 2 A – H 3 K 9 m 1 и me 2, JHDM 3 A – H 3 K 36 me 3, JMJD 2 A – H 3 K 9 me 3.

Метилирование Н 3 К 4. Связано с эухроматином и активными или потенциально активными генами. Осуществляет метилтрансфераза Set 1. РНК полимераза II, PAF-комлекс необходимы для установления Н 3 К 4. Метилирование Н 3 К 36. Необходимо для элонгации транскрипции Белок Set 2 – метилтрансфераза, способная метилировать Н 3 К 36. Подавляет внутреннюю инициацию. Репрессор индуцибельных генов Метилирование Н 3 К 79. Связано с кодирующими регионами активных генов Фермент, который метилирует Н 3 К 79 – h. DOTIL

Метилирование Н 3 К 9 Метилирует Н 3 К 9 – метилтрансфераза SUV 39 H 1 (гомолог Su(var)3 -9) Участвует в формировании прицентромерного гетерохроматина (SUV 39 H и НР 1) Метилирование Н 3 К 27 Это репрессирующая модификация, обнаруженная в 3 х различных местах: • Генах эухроматина, где есть PREs (Polycomb response elements) у дрозофилы • В прицентроменом гетерохроматине • В неактивной Х хромосоме млекопитающих метилирование производит EZH 2 (гомолог E(Z)) Метилирование Н 4 К 20 H 4 K 20 me 2 и H 4 K 20 me 3 есть в прицентромерном гетерохроматине Метилтрансферазы – SUV-20 H 1 и SUV-20 H 2. H 4 K 20 me осуществляется PR-Set 7 и вовлечено в процессы репарации и митоз

Метилирование аргининов Метилирование аргинина вовлечено как в активацию - PRMT 1 – H 4 R 3, PRMT 4/CARM 1 – H 3 R 2, H 3 R 17, H 3 R 26, - так и в репрессию транскрипции - PRMT 5 - H 3 R 8 и H 4 R 3 Деиминирование аргининов PAD 14 превращает аргинин в цитруллин

Убиквитинирование/деубиквитинирование и Сумоилирование Н 2 ВК 123 ub 1 осуществляется Rad 6/Bre 1 (RNF 20/RNF 40+Ubc 46 – у человека) и активирует транскрипцию. H 2 AK 119 ub 1 – репрессия транскрипции у млекопитающих и осуществляется группой Polycomb – Bmi 1/Ring 1 A. Сумоилирование описано как репрессивная модификация. Действует двумя механизмами: • Сумоилированный гистон напрямую блокирует лизиновые субстраты • Сумоилирование гистонов привлекает гистоновые деацетилазы • Привлечение репрессоров, связывающихся с ДНК.

Роль в транскрипции Группа 1 ацетилирование фосфорилирование метилирование Группа 2 убиквитинирование сумоилирование активация репрессия Сайты модифицирования Н 3 (К 9, К 14, К 18, К 56) Н 4 (К 5, К 8, К 12, К 16) Н 2 А (? ) Н 2 В (К 6, К 7, К 16, К 17) Н 3 (S 10) Н 3 (К 4, К 36, К 79) Н 3 (К 9, К 27) Н 4 (К 20) Н 2 В (К 123) Н 2 А (К 119) Н 3 (? ) Н 4 (К 5, К 8, К 12, К 16) Н 2 А (К 126) Н 2 В (К 6, К 7, К 16, К 17) Группа 1 – небольшие химические модификации, группа 2 – большие химические модификации.

Компенсация дозы генов

Основные особенности: • Процесс инактивации Х хромосомы контролируется развитием.

2. Инактивация Х хромосомы включает в себя различные уровни эпигенетической регуляции. Высокий уровень Н 3 К 27 me 3 требуется Хi в раннем развитии, но не в соматических клетках; Cp. G-метилирование необходимо только на поздних стадиях 3. Некоторые гены избегают инактивации Х хромосомы. 4. Х-инактивация контролируется центром инактивации Xic. центр инактивации – Xic некодирующая РНК Xist (X inactive specific transcript) некодирующая РНК Tsix

Ключевой регион, регулирующий инактивацию Х хромосомы обозначен зеленым. Фланкирующие гены – серым. Xite и DXPas 34 –регуляторы экспрессии Tsix.