ENFERMEDAD CELÍACA ENFERMEDAD CELÍACA ORIGENES DE

ENFERMEDAD CELÍACA

ENFERMEDAD CELÍACA • ORIGENES DE LA ENFERMEDAD CELÍACA • El cultivo del trigo y su inclusión en la alimentación humana se sitúa alrededor de 10. 000 años a. C. • Su difusión por toda Europa data de 4. 000 años a. C. • Históricamente se habla en Europa de cultura del trigo • En Asia de cultura del arroz • En América de cultura del maíz

ENFERMEDAD CELÍACA • El término celíaca proviene de la palabra latina coeliacus, que significa vientre. • Aretaeus de Capadocia, que vivió en el siglo II d. C. , fue el primer médico que describió la E. C. como problemas digestivos acompañados de adelgazamiento y debilidad. Advirtiendo que el pan no es un alimento adecuado para los niños • La primera descripción de E. C, en la medicina moderna se atribuye a Samuel Gee en l. 888 y siguió insistiendo en la importancia de la dieta para su curación.

ENFERMEDAD CELÍACA • En 1921 el pediatra Frederick Still insistió en los efectos dañinos del pan. • En 1. 924 Haas propuso una dieta que tuvo gran seguimiento basada en la reducción de los hidratos de carbono con la excepción de bananas muy maduras. • En la época del hambre sufrida en Holanda durante la II Guerra Mundial, se observó la ausencia de E. C. coincidiendo con la carencia de harina. • Esta experiencia orientó a Dicke para su Tesis Doctoral presentada en 1. 950. En ella descubrió el efecto nocivo del gluten y poco después junto a Weikjers y Van der Kamer ( ídolo indiscutible del Dr. Marcos antes del HE 4) relacionaron la ingesta de gluten con la aparición de esteatorrea.

ENFERMEDAD CELÍACA • En 1970 se demostró que la alfa-gliadina era el principal componente nocivo del gluten y que el efecto desaparecía con su eliminación. • Las anomalías intestinales en la E. C. se negaron durante años, hasta que 1954 durante una laparotomía a un adulto celíaco se comprobaron macroscópicamente y poco después se comunicó el mismo hallazgo en un niño. • Se comprobó mayor intensidad en el duodeno y yeyuno proximal, pero en 1960 Rubin aplicando gluten vio que también era sensible el íleon. La diferencia se explicó porque el gluten llegaba a las porciones distales en menor cantidad y parcialmente hidrolizado.

ENFERMEDAD CELÍACA • La microscopia electrónica aportaría mas tarde anomalías de los microvilli. • La atrofia vellositaria ha sido ampliamente investigada – Primero se explicó por un fallo en la producción de los enterocitos – Pronto se sospecho una hiperproducción celular – Se insistió en la llamativa profundidad que tenían las criptas de los celíacos.

ENFERMEDAD CELÍACA • Por comparación biológica con las anemias hemolíticas hiperregenerativas se introdujo los términos de enteroblastos y enterocitos. • La siguiente cuestión era aclarar como se pierden los enterocitos • Según Croft (1973) ocurría una caída exagerada a la luz intestinal. Este concepto de exfoliación fue dominante durante años pero sin explicación patogénica. • Los avances posteriores sobre la biología de los linfocitos epiteliales y su capacidad citotóxica abrieron una nueva hipótesis, la destrucción del enterocito, “citolisis” como paso previo a su eliminación.

ENFERMEDAD CELÍACA • Los hallazgos observados en cultivos in vitro no se confirmaron in vivo. • A partir de 1990 se prestó atención a las lesiones intestinales ocurridas en el rechazo de trasplantes, viéndose semejanzas con la E. C. • La hipótesis es especialmente atractiva teniendo en cuenta la estrecha relación de la E. C. con moléculas de sistema HLA. • En 1966, Moss comprobó un incremento de apoptosis o muerte programada, pero seguimos sin saber como ni por quien está regulada.

ENFERMEDAD CELÍACA • Desde mediados de los años 1990 se fue imponiendo la idea de que la destrucción de los enterocitos ni era una lesión fundamental ni primaria de la E. C. y que el origen de la misma debía ser buscado en la lámina propia.

ENFERMEDAD CELÍACA • GENÉTICA • Es obvio que el ambiente influye sobre la EC, ya que no ocurre sin ingerir gluten, pero también participan factores genéticos como se vio pronto. • Las diferencias raciales fueron el primer factor genético observado. • La EC es común en europeos y rara en afroamericanos aunque vivan en América, o en indios, aunque vivan en Gran Bretaña. También es muy rara en asiáticos.

ENFERMEDAD CELÍACA • Es llamativamente alta en saharahuis con casi un 6 % de positividad serológica • Este hallazgo plantea dudas de interpretación muy interesantes. Esta diferencia podría ser consecuencia de una dieta rica en harinas, pan y cuscus, y de características genéticas perpetuadas en una pequeña población aislada o bien como Catassi apunta, que la EC, fuera un factor selectivo protector frente a giardiasis o cólera. • La herencia de una susceptibilidad a padecer la EC en base a un carácter poligénico tuvo un fuerte respaldo a partir de 1972, cuando se relacionó la EC con genes del sistema HLA, siendo la asociación mas fuerte con HLADQ 2 y en segundo lugar con DQ 8.

ENFERMEDAD CELÍACA • INFLUENCIA DE FACTORES AMBIENTALES • DIETA • Durante los primeros años, al ambiente, como a la harina de trigo se le atribuyó el papel de simple desencadenante de la EC en personas genéticamente predispuestas. • Cantidades mínimas de gluten son suficientes para provocar una EC ya diagnosticada.

ENFERMEDAD CELÍACA • OTROS FACTORES • Kagnoff en 1984, causó gran impacto científico, descubrió la homología exacta entre 12 aminoácidos del gluten y otros 12 del ADN del adenovirus tipo 12. • Se abrió la posibilidad no probada ni descartada de que infecciones por adenovirus o cualquier otro virus no identificado, modificasen la respuesta inmune al gluten facilitando la EC.

ENFERMEDAD CELÍACA • PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD CELÍACA • Teoría enzimática • La primera hipótesis para explicar la EC fue una deficiencia enzimática en el borde en cepillo intestinal que sería causa de una degradación incompleta del gluten, lo que facilitaría su efecto tóxico. • Actualmente se reconoce que la digestión del gluten es incompleta en cualquier persona y que la EC no se debe a la presencia del péptido tóxico, sino a una anómala respuesta frente a él.

ENFERMEDAD CELÍACA • Acción lecitina • Otra hipótesis que fue mantenida durante poco tiempo decía que el efecto tóxico del gluten se producía por la unión de la gliadina a receptores en los enterocitos anormalmente expresados, ocasionando una activación y posterior destrucción de estas células, a semejanza de la producida por la acción de otras lecitinas, como fitohemaglutinina, concanavalina, etc.

ENFERMEDAD CELÍACA • Alteración de la respuesta inmunitaria • La teoría predominante durante toda la historia de la EC fue la de una respuesta inmunitaria anormal frente al gluten. • Se basó en los hallazgos obtenidos en cultivos celulares. • In vitro el gluten no es directamente lesivo sobre biopsias de celíacos en remisión, precisándose una intervención sistémica del organismo, que se supone que es inmunitaria.

ENFERMEDAD CELÍACA • La cantidad de alteraciones inmunitarias presentes en la EC y la asociación frecuente con otras enfermedades de base inmune obligó a buscar una patogenia inmunológica, que hasta ahora no se ha podido comprobar. • A lo largo de los últimos 50 años se comprobaron múltiples anomalías inmunitarias, si bien la mayoría de las mismas se corrigen al instaurar una dieta sin gluten.

ENFERMEDAD CELÍACA • Inmunidad humoral • En 1968 Hobbs y Hepner fueron los primeros en comunicar una disminución de Ig. M con aumento de la Ig. A sérica en el suero de los celíacos, siendo el hallazgo mas constante en los niños. • Fue un descubrimiento llamativo que casi coincidió en el tiempo con la demostración , en el sentido opuesto, del alto riesgo de EC en personas con deficiencia de Ig. A. • Está admitido que las modificaciones de las inmunoglobulinas séricas y secretoras depende de la actividad de la EC y que se normalizan tras una correcta eliminación del gluten. La normalización es mas rápida en niños que en adultos afectos de EC.

ENFERMEDAD CELÍACA • Infiltración linfoide • Las células linfoides T y B, incluidas las células plasmáticas formadoras de inmunoglobulinas, infiltran la mucosa intestinal de los enfermos celíacos, en la lámina propia y en el propio epitelio. • El grado de infiltración está en relación con la actividad de la enfermedad. • En 1975, 1980 y 1982, Ferguson, Marsh y Aurichio respectivamente encontraron una hipersensibilidad linfocitaria al gluten y defendieron la importancia de la inmunidad celular en la patogenia de la EC.

ENFERMEDAD CELÍACA • La inmunidad intestinal es independiente de la inmunidad sistémica lo que complica extraordinariamente su estudio. • Linfocitos intraepiteliales • En 1971 Anna Ferguson, profesora de la Universidad de Edimburgo, fue una de las que llamo la atención del aumento de linfocitos incluidos entre las células epiteliales. • Se propuso sin ningún tipo de comprobación que los linfocitos intraepiteliales (LIE) participaban en la tolerancia alimentaria o en la defensa contra patógenos.

ENFERMEDAD CELÍACA • Por su cercanía con las células epiteliales se dio por segura una íntima transferencia de información, tampoco aclarada. • Un gran interés produjo la peculiar naturaleza de estos linfocitos, son T CD 3+ y muchos de ellos CD 8+, supuestamente citotóxicos, pero la gran sorpresa fue que un porcentaje significativo era CD 3+ CD 8 - CD 4 -. • Además estas células tenían un TRC con dos cadenas que no eran las habituales α/β (TRC 1) sino δ/γ (TRC 2) y se le adjudico una expansión independiente del timo.

ENFERMEDAD CELÍACA • Este fue un hallazgo característico de la EC, no presente en otras inflamaciones gastro-intestinales. • Además aparecían en familiares de enfermos y en formas latentes. • La población γ/δ, pero no la α/β, persistía aumentada tras la remisión de la EC, atribuyéndosele un papel causal y no una mera consecuencia de la inflamación. • Desde los primeros trabajos se supuso que los LIE destruían los enterocitos, probablemente por citotoxicidad, pero sin lograrse la prueba definitiva. • Ahora ya ni es seguro el causante de la destrucción de los enterocitos, ni tampoco el mecanismo.

ENFERMEDAD CELÍACA • Linfocitos en la lámina propia • En la lámina propia llegan linfocitos B que se convertirán mayoritariamente en células plasmáticas formadoras de Ig. A. • También llegan linfocitos T. • Selby en l 983 observó que las poblaciones variaban según la localización,

ENFERMEDAD CELÍACA • Así los linfocitos T CD 4+ predominan en la lámina propia y los CD 8+ en el epitelio. • La activación de los linfocitos T en la EC y su evolución han podido ser estudiadas, incluso en el suero, reflejándose en la elevación de marcadores como la beta-2 -microglobulina, el receptor de IL 2 (CD 25) o la molécula soluble de CD 4.

ENFERMEDAD CELÍACA • Células intestinales formadoras de inmunoglobulinas • La accesibilidad al estudio histológico que aportó la biopsia peroral, facilitó a partir de 1970, diferentes trabajos que cuantificaban el número de células plasmáticas de la lamina propia con una técnica de planimetría. • En ellos se vio un aumento de células formadoras de Ig. M e Ig. G, con menor modificación (aumento o disminución), de las células formadoras de Ig. A. • A partir de 1972 se recogió información muy similar en niños con EC.

ENFERMEDAD CELÍACA • Años mas tarde, se afirmo que, en los celíacos como en los alérgicos alimentarios estaban aumentadas las células formadoras de Ig. E, pero fue un hallazgo muy inconstante y mal justificado. • Con la eliminación del gluten, las células formadoras de Ig. M se normalizaban en algunos enfermos, pero no en todos. • En 1974 se comprobó que la normalización era lenta e inconstante en los adultos y podría tardar años, lo que sugería que las anomalías encontradas eran consecuencia , pero no causa de la EC.

ENFERMEDAD CELÍACA • DIAGNÓSTICO • Biopsia intestinal • La accesibilidad que proporcionó la capsula de Crosby (1957) y los avances histológicos, permitieron a la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica establecer unos criterios muy concretos para diagnosticar la EC. 1. Biopsia con atrofia vellositaria al diagnóstico 2. Normalización histológica tras meses con dieta exenta de gluten. 3. Recaida histológica tras la reintroducción del gluten.

ENFERMEDAD CELÍACA • Al completarse estos criterios el diagnóstico quedaba establecido de forma cierta y permanente. • El proceso necesitaba realizar como mínimo tres biopsias y quedaba implícito de enfermedad permanente e invariable. • Pronto se buscaron métodos serológicos que al menos evitaran alguna de las biopsias. • En este momento se volvió a plantear la existencia de casos sin respuesta al criterio 2º (refractarios) o al 3º (transitorios).

ENFERMEDAD CELÍACA • Inmunofluorescencia en tejidos animales. • Anticuerpos antireticulina se encontraron en tejidos animales, principalmente hígado, para el diagnóstico de dermatitis herpetiforme, aplicándolo a su vez a la EC. • La técnica era sensible pero poco específica aunque se propusieron patrones histológicos y clases de anticuerpos para aumentarla. • Buscando autoanticuerpos contra el intestino se encontraron en 1984 unos anticuerpos séricos en enfermos con dermatitis herpetiforme o con EC que reaccionaban con músculo liso del aparato digestivo especialmente en la porción distal del esófago.

ENFERMEDAD CELÍACA • Ante la limitación para usar tejidos humanos, el mono verde ofreció una similitud suficiente. • Otras alternativas como el cordón umbilical humano resultaron menos eficaces. • Eran anticuerpos antiendomisio, aunque la naturaleza exacta del antígeno tardo mas de 10 años en ser identificada. • Su determinación fue un gran avance para el diagnóstico de la EC • A partir de este momento se empezó a dudar de la necesidad de mantener las tres biopsias. • Los puntos débiles de los anticuerpos anti endomisio eran los propios de la técnica de inmunofluorescencia, además de tener que sacrificar monos verdes.

ENFERMEDAD CELÍACA • Serología mediante ELISA • Las biopsias perorales son inocuas y carentes de complicaciones, pero son molestas y mal aceptadas por personas que están asintomáticas. • En 1985 Volta propuso determinar los anticuerpos antigliadina por ELISA, sustituyendo las antiguas precipitaciones en gel, se logró una buena sensibilidad, pero la especificidad seguía siendo baja incluso para la clase Ig. A. • Años mas tarde , en 1997 el grupo de Dieterich aisló el autoantígeno frente al que reaccionaban los anticuerpos antiendomisio y que hasta ese momento eran con diferencia el marcador diagnóstico mas específico.

ENFERMEDAD CELÍACA • Resulto ser una enzima la Transglutaminasa tisular, presente en diferentes tejidos, lo que explica su detección en el músculo liso de distintos animales, y no solo en el mono, incluso en el cordón umbilical humano. • El sistema aportó las ventajas del ELISA superándose el 95 % de sensibilidad y especificidad, llegando al 99 % cuando se usa Transglutaminasa humana.

ENFERMEDAD CELÍACA • CRIBADO DIAGNÓSTICO POBLACIONAL • En 1994 se hace la primera propuesta para buscar enfermos asintomáticos y consiste en la determinación de anticuerpos antigliadina Ig. G e Ig. A mas biopsia intestinal en los casos positivos. • Se observó una incidencia del 3 por mil, muy superior a la esperada • En 1999 se introducen los anticuerpos anti endomisio en el cribado pero se vio que eran poco sensibles para casos con lesiones mínimas, por lo que se recomendó asociar AAG (mejor sensibilidad) y anticuerpos anti endomisio.

ENFERMEDAD CELÍACA • Poco después se introducen los anticuerpos anti transglutaminasa que mejoran los resultados. • En la actualidad AGA + AATranglutaminasa A • Si hay déficit de Ig. A Anti gliadina Ig. G + AA Transglutaminasa G

ENFERMEDAD CELÍACA • El cribado poblacional sistemático fue rápidamente rechazado y se recomendó para poblaciones de riesgo: – Familiares de enfermos – Portadores de enfermedades asociadas a la enfermedad celíaca. • La biopsia intestinal debe ser minuciosamente evaluada siguiendo los criterios de Marsh 1. 992 • La actitud ante alteraciones importantes grado IIIa / IIIb, es clara y deben tratarse con dieta exenta de gluten. • Mas dudas presentan los casos con biopsias normal o lesiones mínimas. En ellos tiene importancia la condición genética y precisan de la determinación de HLA-DQ 2 o DQ 8.

ENFERMEDAD CELÍACA • NUEVOS MARCADORES • ANTICUERPOS ANTI PEPTIDOS DEAMINADOS DE LA GLIADINA • Se basan en la hipótesis de que los anticuerpos antigliadina en la enfermedad celíaca se producen frente al complejo gliadina – transglutaminasa y , por tanto, los anticuerpos producidos contra péptidos deaminados serian mas específicos de la enfermedad. • Efectivamente la utilización de epítopos específicos, sintéticos y conformacionalmente intactos supera el principal inconveniente de los AGA, su falta de especificidad.

ENFERMEDAD CELÍACA • Parece ser que los anticuerpos anti péptidos deaminados de la gliadina Ig. G se comportan incluso mejor que los Ig. A. • Por tanto sería innecesario el cribado de déficit de Ig. A.

ENFERMEDAD CELIACA CLÍNICA SUGESTIVA Déficit de Ig. A A confirmar en el laboratorio NO Anticuerpos Ig. A anti-GLIADINA AMBOS NEGATIVOS CELIAQUÍA POCO PROBABLE Anticuerpos Ig. A anti-TRANGLUTAMINASA AL MENOS UNO POSITIVO SI Anticuerpos Ig. G anti-GLIADINA AL MENOS UNO POSITIVO A DIGESTIVO: BIOPSIA INTESTINAL PARA CONFIRMAR CELIAQUÍA Anticuerpos Ig. G anti-TRANGLUTAMINASA AMBOS NEGATIVOS CELIAQUÍA POCO PROBABLE

ENFERMEDAD CELIACA CLÍNICA SUGESTIVA Déficit de Ig. A A confirmar en el laboratorio NO Anticuerpos Ig. A anti-GLIADINA DEAMINADA AMBOS NEGATIVOS CELIAQUÍA POCO PROBABLE Anticuerpos Ig. A anti-TRANGLUTAMINASA AL MENOS UNO POSITIVO SI Anticuerpos Ig. G anti-GLIADINA DEAMINADA AL MENOS UNO POSITIVO A DIGESTIVO: BIOPSIA INTESTINAL PARA CONFIRMAR CELIAQUÍA Anticuerpos Ig. G anti-TRANGLUTAMINASA AMBOS NEGATIVOS CELIAQUÍA POCO PROBABLE

ENFERMEDAD CELIACA CLÍNICA SUGESTIVA AC. Anti Gliadina deaminada IGG Anticuerpos Ig. A anti-TRANGLUTAMINASA AL MENOS UNO POSITIVO A DIGESTIVO: BIOPSIA INTESTINAL PARA CONFIRMAR CELIAQUÍA AMBOS NEGATIVOS CELIAQUÍA POCO PROBABLE