Энергообмен и его регуляция Макроэрги

Энергообмен и его регуляция

Макроэрги – соединения, при гидролизе которых ∆Gº<-5 ккал/моль

Цикл Кребса Гликолиз + цикл Кребса + окислительное фосфорилирование до 38 моль АТФ

НАД и НАДФ (место фосфорилирования указано стрелкой) Преобладающими субстратами для образования АТФ в митохондриях служат – НАДН и отчасти - НАДФН Разность в величинах свободной энергии исходных и конечных продуктов служит движущей силой реакций Многоэтапность – каскад небольших изменений энергии вместо лавинообразного энергетического обвала - принцип квантования энергии

Цепь переноса электронов, фосфорилирование межмембранное H+ H+ пространство Cyt c внутренняя Q мембрана митохондрии НАДH НАД 2 H++1/2 O 2 H 2 O АДФ АТФ матрикс H+ цепь переноса электронов АТФ-синтаза Внутренняя часть митохондрии

Общая схема работы АТФ-синтазы (А) и перемещения протонов (вид изнутри митохондрии) (Б) А Б a c цитоплазма 1 оборот ротора – перемещение 10 -15 протонов с образованием до 3 молекул АТФ. Скорость вращения - до 150 об/мин

Для диффузного обмена нуклеотидами между АТАазми и АТФ-синтазой требуются значительные концентрационные градиенты, что могло бы снижать кинетическую и термодинамическую эффективность транспорта энергии в клетке -∆H [АТФ] Синтез АТФ АТФазы [АДФ] [Pi] [H+] -∆G 1 (АТФ) -∆G 2 (АТФ) -∆G 1 (АТФ)>>> -∆G 2 (АТФ) Скорость доставки АТФ от места образования до места потребления и возвращения продуктов гидролиза (АДФ, Ф и Н+) к месту биосинтеза должна быть сопоставима со скоростью гидролиза

Принцип векторного лигандного проведения – создание цепи быстро уравновешивающихся реакций. Распространение «волны потока» АТФ. CK – креатинкиназа ( М-СК, В-СК, S-Mt. CK, U-Mt. CK); AK – аденилаткиназа (AK 1, AK 2, AK 3, AK 4, AK 5) митохондрия креатин + АТФ АМФ + АТФ CK AK АДФ + креатин-Ф АДФ + АДФ CK AK креатин + АТФ АМФ + АТФ потребители Скелетная мышца, мозг, сперматозоиды Градиенты концентраций лигандов - минимальны, т. е. в различных частях клетки уровень АТФ приблизительно одинаков.

Нуклеозиддифосфаткиназа (NDPK) в обеспечении необходимого уровня ГТФ в клеточном ядре и цитоплазме. AK – аденилаткиназа; CK - креатинкиназа

Интегральные показатели энергообмена

Потребление и расходование пищевых продуктов Потребление пищи Окисление Запасание Тепло Работа Физиологическая Физическая

Методами прямой и непрямой (по газообмену) калориметрии, а также путем измерения теплотворной способности продуктов питания и экскрементов установлены соотношения между количеством и типом потребляемых продуктов, расходом О 2 и образованием СО 2 при различных формах активности целого организма Регистрация теплообмена Регистрация газообмена и выделения H 2 O

Энергетическая ценность питательных веществ

Энергообмен человека Факториальный индикатор обмена равен соотношению энергозатрат при максимальной активности и в состоянии покоя

Индуцированный пищей термогенез Доля энергетической ценности Измерения в респираторной камере продуктов, затрачиваемая на постпрандиальный термогенез Жир – 0 -3% Углеводы – 5 -10% Белки – 20 -30% Алкоголь -10 -30% к. Дж· Термогенез – сигнал насыщения мин-1 Прием пищи глюкоза инсулин гипоталамус мышца (захват вазодилятация глюкозы, Время суток, час в мышце гликогенез) Q дейодиназа Прием пищи желчные TGR 5 D 2 мышцы Делеция Рц Снижение кислоты (липолиз) инсулина в мышце постпрандиального Q термогенеза

Интенсивность энергообмена определяется : температурными условиями окружающей среды, доступностью пищи

Терморегуляция

Относительность изотермии: температура разных частей тела – от 24, 5 до 38, 5 суточные колебания – от 36, 4 до 37, 1 физическая активность фазы полового цикла – на 0, 5 Постоянство температуры тела – относительная независимость от температуры окружающей среды

Термодинамическая эффективность скелетных мышц у холоднокровных и теплокровных животных, (работа/ΔH)x 100% 40 30 мышечная эффективность, 20 % 10 лягушка крыса черепаха мышь

Теплопродукция в расчете на массу и поверхность тела

Теплопродукция Работа клетки: биосинтез, мышечное сокращение, Q 1 Q 2 работа ионных насосов, транспортеров и т. д. пища АДФ экзотермические работа внешняя реакции шлаки АТФ клетки работа до 15% от Q 1 + Q 2 = QТП = QТО гипоталамический термостат Установочная точка поддерживаемой температуры может меняться (пирогены, прогестины, тиреоидные гормоны)

Терморегуляция теплопродукция теплоотдача Q обмена факультативный термогенез ΔF испарения 1 мл воды = 0, 58 ккал облигатный термогенез Критические точки to Термонейтральная область Теплоотдача (%) Теплопродукция тяжелая 20 o. C >35 o. C работа конвекция, 32 13 недрожательный, теплопроводность дрожательный 40 12 термогенез радиация кожа (400 -500 мл) 25 75 испарение дыхательные 100 ( 12 л) пути (300 -350 мл) нагревание 3 пищи, воздуха

Цепь переноса электронов, фосфорилирование и «утечка» протонов. UCP - рассопрягающий белок “утечки” 20 -25% термогенеза в состоянии покоя межмембранное H+ H+ пространство Cyt c внутренняя Q мембрана UCP НАДH НАД 2 H++1/2 O 2 H 2 O АДФ АТФ матрикс H+ H+ цепь переноса электронов АТФ-синтаза UCP – uncoupling proteins

Функции рассопрягающих белков UCP 1 - 5 UCP 1 - холодовая адаптация нокаут гена снижает (экспрессия - в белом и буром жире) возможность холодовой адаптации UCP 2 и UCP 3 – связаны с энергообменом UCP 2 вызывает ↓АТФ/АДФ → ↓свободных радикалов (защитная функция от образования свободных радикалов) UCP 2 - ↓ секреции инсулина → ↓запасания UCP 2 - м. б. связан с центральными механизмами регуляции энергообмена (гипоталамус, ствол, гиппокамп, мозжечок) UCP 3 – м. б. связан с обменом жирных кислот, выведением их избытка из митохондрий

Гормональная регуляция термогенеза

Регуляция экспрессии рассопрягающего белка UCP 1 в буром жире (β 1, 2, 3 AR) Активация симпатической Синергизм катехоламинов и тиреоидных гормонов: нервной системы только норадреналин – 2 -3 кратная индукция; только тиреоидный гормон – нет эффекта; норадреналин + тиреоидный гормон – 18 -20 -кратная индукция NF-E 2 - nuclear factor, erythroid 2

Синергизм тиреоидных гормонов и симпатической стимуляции в индукции термогенеза в буром жире Клинические данные: Гипотиреоз – сниженный энергообмен, склонность к активность Термогенез, ожирению UCP 1 Гипертиреоз – повышенный энергообмен, склонность к похуданию Симпатическая нервная система D 2 Действие Т 3, Т 4 на термогенез – 0 эутиреоз эволюционное приобретение тиреоидные гормоны млекопитающих

Тиреоидные гормоны снимают ингибирующее действие нитроксидсинтазы на дыхательную активность митохондрий T 3 Транспортеры электронов [нитрирование белков] NO [ацетилирование n. NOS’ фосфорилирование] T 3 n. NOS’ n. NOS митохондрия

Действие тиреоидных гормонов на многие митохондриальные белки является опосредованным PGC = коактиватор PPARγ; NRF = ядерный респираторный фактор 1 -я волна 2 -я волна TR PGC-1α TRE тканеспецифичная T 3 экспрессия PGC NRF 1 TR цитохром c NRF 1 NRF-RE mt. TFA TRE 6 – 8 часов через 48 часов

Холодовая адаптация зависит от тиреоидных гормонов и их рецепторов. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды. Температура тела Интактные 37ºС 22ºС 4ºС Температура окружающей среды 30ºС 0 24 TRα/β(-/-) Время, час [сходно действуют гипотиреоз и нокаут дейодиназы D 2]

Тиреоидные гормоны через свои рецепторы повышают установочную точку температуры тела, увеличивают энергозатраты для поддержания температуры тела и расширяют термонейтральную область. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды Потребление O 2 мл/мин/кг 50 Интактные Термонейтральная область TRα/β(-/-) Нижние критические Поддерживаемая температуры температура тела 0 37 Температура окружающей среды, ºС

Тиреоидные гормоны через свои рецепторы сенсибилизируют клетки бурого жира к действию норадреналина. TRα/β(-/-) – мыши с рецепторами α и β тиреоидных гормонов, неспособными связывать лиганды Прирост потребления O 2 Интактные TRα/β(-/-) 10000 Норадреналин, н. М В буром жире экспрессируются оба рецептора тиреоидных гормонов.

Избирательный агонист рецептора β тиреоидных гормонов (GC-1) не воспроизводит действие природного гормона T 3 на восстановление чувствительности клеток бурого жира к адренергической стимуляции, но воспроизводит - на экспрессию UPC 1 Продукция ц. АМФ +T 3 Без гормона +GC-1 0 1 10000 Норадреналин, н. М Ведущую роль в сенситизации бурого жира к норадреналину играет Т-Рц α

Дейодиназа D 2 в клетках бурого жира повышает уровень T 3, необходимого для активации TRα, сенсибилизирующего клетки к адренергической стимуляции. UCP 1 – рассопрягающий белок 1; ГЧЛ – гормончувствительная липаза; AR – адренорецепторы (преимущественно подтипа β 3); G – Gs-белок; AC – аденилатциклаза. Сродство T 3 к рецепторам: Т-Рцβ > Т-Рцα

Каталитическая реакция дейодирования T 4 стимулирует убиквитинилирование и инактивацию дейодиназы D 2. Норадреналин повышает активность дейодиназы D 2, индуцируя ее синтез de novo и препятствуя ее деградации в протеасоме путем индукции дезубиквитинилирующего фермента 1. Ub - убиквитин Холод T 4 T 3 Синтез Жировые de novo D 2 Лептин Норадреналин запасы Ub Дезубиквитинилирующий Убиквитинилирующий фермент комплекс D 2 инактивация Протеасома D 2 деградация

Мыши дикого Мыши с типа нокаутом T 3 Rα Холод Умеренное охлаждение Энергозатраты, D 2, ЛПЛ, Термогенез в Гипотермия, Термогенез в окисление буром жире гибель скелетной мышце липидов увеличены Термогенез в скелетной мышце может обеспечивать адаптацию к холоду, частичную у грызунов, ведущую у человека Механизмы адаптации термогенеза в скелетной мышце к холоду T 4 D 2 – в мышцах человека, Адренергическая стимуляция (α 1, D 2 но не грызунов. β 3), ц. АМФ, ПК-A T 3 Свободные жирные SERCA, кислоты UCP 3 RYR Q

Влияние тиреоидных гормонов на термогенез в покоящейся и работающей быстрой (extensor digitorum longus) и медленной (soleus) скелетной мышце мыши Тепло (м. Вт/г) быстрая мышца Тепло (м. Вт/г) медленная мышца 200 40 эутиреоз гипотиреоз 0 3000 Усилие (м. Н/мм 2) Q Тиреоидные гормоны активируют «бесполезный» цикл энергозависимой закачки кальция в АТФ депо и его выхода в цитоплазму Ca 2+ Ry. R SERCA 1 SERCA – зависимая от Са АТФ-аза СЭР Ry. R – рианодиновые T 3 рецепторы

Мишени тиреоидных гормонов в буром жире: UCP 1 белки дыхательной цепи переноса электронов широкий спектр белков митохондрий ( NRF-1, PGC-1, Cyt c, mt. TFA) сенсибилизация к действию норадреналина липолиз Мишени тиреоидных гормонов в скелетной мышце: SERCA 1 Ry. R UCP 3 белки дыхательной цепи переноса электронов широкий спектр белков митохондрий ( NRF-1, PGC-1, глицерол-3 -фосфатдегидрогеназа) повышение продукции АТФ , расходуемой на дрожательный термогенез и работу сенсибилизация к действию норадреналина Мишени катехоламинов в буром жире: UCP 1 дейодиназа D 2 дезубиквитинилирующий фермент , активирующий D 2 гормончувствительная липаза липолиз Мишени катехоламинов в скелетной мышце: UCP 3 и утилизация липидов дейодиназа D 2 (у человека)

Регуляция пищевого поведения

Nutrition. 2009 Nov-Dec; 25(11 -12): 1186 -92. 30 -Дневные крысы массой 100 г получали диету с нормальным содержанием белка (17%) и со сниженным содержанием белка (6%) Потребление белка Потребление Масса энергии пищи тела Энергозатраты Энергетические запасы (жир) 30 дни 45 30 дни 45 Постпрандиальный Постпрандиальная Глюкоза при термогенез инсулин глюкоза голодании Лептин Повышенная чувствительность к инсулину ? Постпрандиальный Nutr Metab (Lond). 2008 Oct 17; 5: 25. термогенез Молодые женщины разово получали пищу с нормальным содержанием белка (11, 4%) и со сниженным содержанием Жировые запасы белка (3, 9%) одинаковой калорийности (3100 к. Дж) возрастают на 33 г

Взаимосвязи центров терморегуляции и пищевого поведения

Обестатин Грелин Области мозга, связанные с потреблением пищи: Аркуатное ядро (не защищено гематоэнцефалическим барьером; возможна регуляция периферическими гормонами) Вентромедиальное ядро (разрушение сопровождается гиперфагией и «гипоталамическим» ожирением) – «центр насыщения» Латеральный гипоталамус (разрушение сопровождается афагией; сенсор орексигенных соединений) – «центр питания» Дорсомедиальное ядро; Паравентрикулярное ядро, Околосводный гипоталамус; Супрахиазматическое ядро (регулярность приема пищи)

PVN, ARC Нейропептид Y – NPY организатор пищевого поведения Рецепторы - Y 1 и Y 5 (антагонисты рецепторов снимают ночной и голодный прием пищи) голодание инсулин глюкокортикоиды (у адреналэктомированных грелин животных) тестостерон ИЛ-1, CNTF NPY цилиарный нейротрофический фактор лептин эстрогены (мыши ob/ob, db/db, серотонин (длительное воздействие) крысы Zucker)

«Голодная» секреция грелина желудком

Голодание, Стимуляция нейронов Высвобождение грелин аркуатного ядра NPY/ Ag. RP NPY и Ag. RP Y 1 MC 4 Прием пищи, Стимуляция NPY и Ag. RP лептин нейронов POMC/CART с. OB-Rb αМSH и CART

Frontiers in Systems Neuroscience, 2015, v 9, Article 150

Figure. Leptin and insulin signaling pathways in the hypothalamus Leptin binding to its receptor (OB-Rb) induces receptor dimerization and JAK 2 activation. Phosphorylation of the intracellular domain of OB-Rb by JAK 2 leads to the recruitment and phosphorylation of STAT 3. Phosphorylated STAT 3 dimerizes and translocates to the nucleus where it activates target genes under the control of pomc promoter and suppresses argp promoter. Leptin can also control hypothalamic neuron functions by activating the PI 3 K/Akt pathway in a manner similar to insulin. EPAC 1 may desensitizes leptin signaling by suppressing STAT 3 activation as it has been shown that EPAC 1 induces the expression of SOCS 3, a STAT 3 negative regulator, by recruiting CCAAT/enhancer-binding protein (C/ EBP) transcription factors to the SOCS-3 promoter in endothelial cells. Trends Endocrinol Metab. 2014 February ; 25(2): 60– 71

амилин орексины КРГ, урокортин лептин OB-Rb КРГ-Рц1, КРГ-РЦ 2 NPY μ-опиатные Рц Y 1 – R, Y 5 - R ПОМК опиоиды δ-опиатные Рц Агонист κ-опиатные Рц GABAA GLP-1 Агонист MC 3 – R Антагонист GLP-1 αМСГ MC 4 - R белок агути, GAL Agr. P подавление стимуляция CART потребления пищи IL-1β and IL-6 mimecan обестатин грелин МКГ предшественник грелина

Ожирение

Потребление и расходование пищевых продуктов Потребление пищи Окисление Запасание Тепло Работа Физиологическая Физическая Снижение потребления пищи Снижение секреции лептина (особенно жирных кислот) (снижение анорексигенного, энергозатратного действия) Увеличение секреции инсулина (увеличение жировых запасов)

Детское ожирение Увеличение количества адипоцитов в результате усиленной дифференцировки преадипоцитов в адипоциты под действием PPARγ, активированных ЖК Взрослое ожирение Гипертрофия адипоцитов.

Ожирение – полифакторное явление Разрушение вентромедиального гипоталамуса – «центра насыщения» Инактивирующие мутации системы возникновения/проведения анорексигенных сигналов – мутации генов лептина, его рецептора Активирующие мутации системы орексигенной стимуляции Гипотиреоз или инактивирующие мутации Т-Рц