Эндотелий сосудов и его участие в регуляции сосудистого

Эндотелий сосудов и его участие в регуляции сосудистого тонуса Медведева Н. А. Кафедра физиологии человека и животных Биологического ф-та МГУ Москва 2013

Эндотелий сосудистой стенки

Основные функции эндотелия сосудов Регуляция величины сосудистого тонуса и сосудистого сопротивле ния Регуляция Регуля Реализация процесса текучести ция крови ангиоге воспаления неза

Основные функции эндотелиального слоя сосудистой стенки определяются его синтетическим фенотипом – набором вазоактивных факторов, синтезируемых эндотелием, которые вызывают -расширение сосудов -антитромботическое действие -противовоспалительное действие -антиоксидантное действие - ингибирование ростовых факторов

При “дисфункции” эндотелия сосудов происходит изменение синтетического фенотипа. -расширение сосудов -антитромботическое действие -противовоспалительное действие -антиоксидантное действие -сужение сосудов - ингибирование ростовых факторов -продукция ростовых факторов -протромботическое действие -провоспалительное действие -прооксидантное действие

Типы действий вазоактивных факторов, синтезируемых эндотелием сосудистой стенки Паракринное действие Аутокринное действие Гуморальное действие Паракринное действие

Регуляция текучести крови при участии эндотелия в норме Michiels C. J Cell Physiol, 196: 430, 2003

Сдвиг синтетической активности эндотелиальной клетки в сторону прокоагулянтного фенотипа при нарушении целостности эндотелия или возникновении воспалительного процесса Michiels C. , J Cell Physiol, 196: 430, 2003

ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ СИНТЕЗИРУЕТ И ВЫДЕЛЯЯЕТ СУЖИВАЮЩИЕ И РАСШИРИТЕЛЬНЫЕ ВАЗОАКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ Ú простагландины Ú тромбоксаны Ú лейкотриены Ú эпоксиэйкозаноиды Ú гидроксиэйкозаноиды Ú эндоканнабиноиды l эндотелин l выделяемый эндотелием гиперполяризующий фактор l эндотелий-зависимый расширительный фактор (оксид азота)

Основные пути метаболизма арахидоновой кислоты 1. Циклооксигеназный путь 2. Липоксигеназный путь 3. Эпоксигеназный путь 4. Трансацилазный (мембранный) путь

Активация фосфолипазы А 2 (брадикинином) стимулирует выход арахидоновой кислоты в растворимую часть клетки и ее метаболизм

Кооперативный способ активации арахидоновой кислоты PIP 2 PLC DAG phosholipids arachidonic PLA 2 PLD phosphatiphospha dyl-tidic choline acid PKC TF acid Metabolism PL = phospholipase, PKC = protein kinase C, TF: transcription factor

Метаболизм арахидоновой кислоты (АА) при участии липоксигеназы и циклооксигеназы Воспаление

Типы циклооксигеназ. Их стимуляция и ингибирование. Аспирин Диклофенак _ _

Механизм действия нестероидных противоспалительных препаратов с анальгетическим действием Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза А Диклофенак Парацетамол ибупрофен Арахидоновая кислота - цикооксигеназа липоксигеназа (COX) Простагландины и тромбоксаны Лейкотриены

Метаболиты арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути

Механизм реализации действия простациклина (PG 2) на гладкой мышце сосуда

Эндогенные каннабиноиды(NAEs) – (анандамид) метаболизируются с образованием арахидоновой кислоты и ее последующей деградации

Схема синтеза эндогенных каннабиноидов 2 -arachidonoylglycerol phospholipid precursor TRENDS in Pharmacological Sciences Vol. 27 No. 3 March 2006

Эндогенные каннабиноиды Антивоспалительные эффекты 2 -арахидонил глицерол Базальные ганглии, лимбическая система, мозжечок Эйфорические, антиконвульсив ные эффекты

Механизм действия эндогенного каннабиноида – анандамида на сосудистую стенку VR 1 – vanilloid receptor Быстрая деградация в эндотелии уменьшает расширительный потенциал эндоканнабиноидов WSV HO and MD Randall, British J Pharm 150: 641, 2007 СB 1/2 синтез CB Taddei S. , British Journal of Pharmacology (2005) 146, 165– 166

Схема возможного пути метаболизма анандамида, ингибирующего прямое вазодилятаторное действие на гладкую мышцу сосудов

Эндотелий-зависимые гиперполяризующие факторы (EDHF) Натрийуретиче ский пептид Cytochrome P 450 эпоксиэйконазоиды Сегмент a. in. carotid морской свинки Sandow SL et al, Trend Pharm. Sci. 28: 61 -67, 2007

Открытие эндотелий-зависимого расширения

Синтез оксида азота L-аргинин O 2 L-цитрулин + оксид азота NO-синтаза N=O конститутивная индуцибильная NOS Нейрональная NOS II Эндотелиальная NOS III

Изоформы NO-синтаз: нейрональная, индуцибильная, эндотелиальная и митохондриальная

Структура изоформ синтаз оксида азота mt. NOS –альфа форма n. NOS, отличающаяся фосфорилированным С-концом и двумя измененными аминокислотными остатками. IUBMB Life : 55(10 -11) 599, 2003 Govers R. , at. al Am J Physiol Renal Physiol 280: F 193, 2001

Роль NO-синтаз в регуляции различных функций организма

Физиологические и гуморальные факторы, активирующие эндотелиальную форму NO-синтазы

Механизм активации эстрогенами синтеза эндотелийзависимых расширительных агентов Graciliano R. A. do Nascimento, et. all Curr. Hypert. Rev, 2009; 5(4): 283

Факторы, определяющие биодоступность оксида азота O 2

Участие оксида азота в реакции окислительного стресса

Juno Ohashi Circ J 2012; 76: 1768– 1779

Роль TRPC 3 каналов в регуляции функции эндотелия сосудов в норме некоторых видах патологий

Влияние пироксинитрита на белки и ферменты клетки

Синтез оксида азота эндотелиальной клеткой и механизм расширения гладкой мышцы сосудов

Production of the 2 nd Messenger – c. GMP The membrane-bound form of guanylate cyclase is activated directly by hormone binding to its receptor, e. g. atrial natriuretic peptides. The cytosolic form is a different protein and is activated by nitric oxide (NO). Protein kinase G (PKG) is activated by c. GMP.

Структура гуанилатциклазы – фермента, катализирующего образование ц. ГМФ из ГТФ

Регуляция концентрации ц. ГМФ при участии фосфодиэстеразы V типа

Mеханизм расширения гладкой мышцы сосуда при участии ц. ГМФ Hofmann F et all. , J Cell Science 113: 1671, 2000

Ингибирование ц. ГМФ Rho-киназного пути сокращения гладких мышц сосудов

Вазоактивные факторы, синтезируемые эндотелием и пути реализации их воздействия на гладкую мышцу сосуда

Открытие эндотелина – эндогенного пептида, обладающего вазоактивными свойствами Эндотелин – эндогенный пептид, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудистой системы Masashi Yanagisawa, Hiroki Kurihara, Sadao Kimura, Yoko Tomobe, Mieko Kobayashi, Youji Mitsui, Yoshio Yazaki, Katsutoshi Goto, and Tomoh Masaki Эндотелин – 21 –членный пептид, обладающий вазоконстрикторными свойствами Adapted from Yanagisawa M, et al. Nature. 1988; 332: 411.

Структура эндотелина-1 Leu Met Ser Cys NH 2 Asp Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile Trp CO 2 A 21 -amino acid peptide released primarily from the endothelium

Семейство эндотелинов: ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3

эндотелин Экспрессия разных форм пептида в тканях: Эндотелин-1 (эндотелий и гладкая мышца сосудов, сердечные миоциты, почка и т. д. ) Эндотелин -2 (почка, мозг, ж-кишечный тракт и т. д. ) Эндотелин-3 (кишечник, надпочечники) Механизм синтеза в тканях: три разных гена Препроэндотелин биг эндотелины фурин-подобная эндопепт. эндотелинпревр. ферм. (клеточная поверхн. , внутрикл. визикулы) Типы рецепторов и эффектов Ета (гладкая мышца - сокращение) Етв (эндотелий-выделение эндотелий-зав. расш. фак. гладкая мышца- сокращение) Содержание в тканях и крови: фм/мл увеличение в 2 -10 раз при сердечной недостаточности, легочной гипертензии, почечной недостаточности, субарахноидальной геморрагии и т. д.

Синтез эндотелина эндотелиальной клеткой и механизм сокращения гладкой мышцы сосуда

Механизм реализации действия эндотелина на гладкую мышцу сосуда в норме и патологии

Патологическая роль эндотелина – вазоконстрикция – Гипертрофия – фиброз – воспаление

Дисфункция эндотелин

Основные факторы гуморальной регуляции сосудистого тонуса, опосредующие свое действие через изменение секреторной функции эндотелия Катехоламины (адреналин и норадреналин) Ангиотезин-рениновая система Семейство эндотелинов АТФ, АДФ Гистамин Брадикинин Тромбин Вазопрессин Вазоактивный интенстинальный пептид Кольцитонин генсвязывающий пептид Натрийуретический пептид Оксид азота